Telomeerit ja vanheneminen

Katsaus Frej Fyhrquist ja Outi Saijonmaa Telomeerit ja vanheneminen Telomeerit ovat nousseet vanhenemisen ja siihen liittyvien tautien tärkeäksi tutkimuskohteeksi. Ne ovat kromosomien päitä suojaavia rakenteita, jotka koostuvat toistuvista, lyhyistä DNA sekvensseistä ja niihin liittyvistä proteiineista. Ne lyhenevät solun jakautuessa. Kun pituus pienenee kriittiseksi, solu menettää jakautumiskykynsä. Telomeerien lyhenemisnopeus korreloi käänteisesti maksimaaliseen elinikään. Kantasolujen ja useimpien syöpäsolujen telomeerit eivät juuri lyhene. Eräissä monogeenisissä taudeissa ja ikääntymiseen liittyvissä polygeenisissä taudeissa telomeerit lyhenevät normaalia nopeammin. Telomeerien lyhenemiseen liittyviä tekijöitä ovat solujen jakautumisen lisäksi»oksidatiivinen stressi», miessukupuoli, tupakointi ja ylipaino. Antioksidantit ja estrogeeni hidastavat telomeerien lyhenemistä. Telomeerien lyheneminen liittyy vanhenemiseen, mutta vielä ei tiedetä, onko kyseessä syy vai seuraus. T elomeerit ovat syöpäbiologiassa tunnettuja rakenteita, ja viime vuosina ne ovat alkaneet kiinnostaa yhä enemmän myös ikääntymisen ja degeneratiivisten tautien parissa työskenteleviä tutkijoita. Kromosomien päissä sijaitsevien telomeerien lyheneminen liittyy normaaliin ikääntymiseen ja nopeutunut lyheneminen ennenaikaiseen ikääntymiseen, joten näitä muutoksia voitaneenkin pitää ikääntymisen biologisina markkereina. Klassisessa julkaisussaan Hayflick ja Moorhead (1961) osoittivat, että ihmisen fibroblastit pystyvät jakautumaan soluviljelmässä 50 60 kertaa, minkä jälkeen ne menettävät jakautumiskykynsä. Tämä oli uutta, sillä aikaisemmin otaksuttiin, että somaattiset solut voivat elää soluviljelmässä ikuisesti. Samat tutkijat esittivät lisäksi, että syöpäsolut ovat periaatteessa kuolemattomia. Tästä heräsi kysymys, mikä ohjaa solun vanhenemista. Alustava vastaus kysymykseen saatiin, kun huomattiin, että telomeerit lyhenevät solun jakautuessa (Watson 1972). Myöhemmät tutkimukset vahvistivat, että solujen jakaantumiskykenemättömyys vanhetessaan liittyy Duodecim 2007;123:1963 71 telomeerien lyhenemiseen ja niiden toiminnan häiriöön. Aiheesta on ilmestynyt erinomainen katsaus tässä lehdessä (Saksela 2003). Telomeerien rakenne ja toiminta Telomeerit ovat eukaryoottisten kromosomien päitä suojaavia rakenteita, jotka koostuvat toistuvista, lyhyistä DNA sekvensseistä (nisäkkäillä TTAGGG) (Blackburn 2001, Blasco 2005, Campisi 2005, Geserick ja Blasco 2006) (kuva 1). Ne ovat tärkeitä genomisen tasapainon ylläpidossa (Blasco 2005, Rodier ym. 2005). Koska DNA polymeraasi ei kykene monistamaan DNA juosteen 3 päätä, syntyy jokaisessa solunjakautumisessa RNA alukkeen mittainen nukleotidien vajaus eli kromosomi»kuluu» telomeeripäästään. Telomeerit suojaavat toiminnallista DNA:ta ja mahdollistavat sen täydellisen replikaation. Telomeerien lyheneminen toimii solun»biologisena kellona». Kun telomeerit solunjakautumisten myötä lyhenevät tiettyyn rajaan, solut menettävät kykynsä jakautua, mikä johtaa solukuolemaan. 1963

Kuva 1. Ihmisen telomeerien sijainti kromosomien päissä, toistuva DNA-sekvenssi (TTAGGG)n, telomeerin rakenne ja siihen liittyvät tärkeimmät proteiinit. Telomeerissa on kaksijuosteinen toistojakso TTAGGG (musta), joka ihmisellä on noin 10 15 emäsparia pitkä. Tyypillistä telomeerille on noin 150 200 emäsparista koostuva yksijuosteinen päätesilmukka (näkyy kuvassa sinisenä lyhyenä suorana), jonka 3 OH pään telomeraasi (TERT) tunnistaa liittäen siihen RNA-templaatin (TERC) mukaisesti vastaavat emäkset (kuvassa G.G.G, katkoviivoilla). Tällöin päätesilmukka pitenee. TRF1 ja TRF2 proteiinikompleksit ovat sitoutuneet telomeeriin. Edellä mainittujen proteiinien lisäksi tunnetaan joukko telomeeriin liittyviä proteiineja, jotka ovat yhteydessä syöpään tai muihin sairauksiin, esim. ERCC1, POT, TANK, TIN2, RAD50, TERF2IP, MRE11, Ku68, RAP1, ATM, BLM ja WRN. Muokattu Blascon (2005) sekä Fusterin ja Andrésin (2006) artikkeleista. Telomeereihin liittyy läheisesti proteiineja, jotka toimivat telomeerien päässä sijaitsevan päätesilmukan (ns. T loopin) suojana ja välittävät telomeerien ja eri geenien välisiä signaaleja. Keskeisimmät telomeeriin sitoutuvista proteiineista ovat TRF1 ja TRF2 kompleksi (kuva 1). Näihin komplekseihin kuuluu suurehko joukko proteiineja, jotka osallistuvat telomeerin toiminnan säätelyyn ja DNA vaurioiden korjaamiseen (esim. TANK, POT1, RAP1, TIN2, ERCC1, PARP2, BLM, ATM). Niiden mutaatioihin tai ekspression muutoksiin liittyy monenlaisia häiriöitä, esimerkkeinä tuumorit ja ennenaikainen ikääntyminen (Blasco 2005, Campisi 2005). Telomeerien kulumista vastaan suojaa mekanismi, joka rakentaa telomeeripäätä lisää. Tämä tapahtuu telomeraasientsyymin (Blackburn ym. 2006) avulla. Entsyymi estää telomeerien lyhenemistä rakentamalla DNA juostetta RNA mallin mukaan telomeeripäähän. Telomeraasi on käänteistranskriptaasi (TERT), joka tunnistaa 3 OH ryhmän DNA juosteen 3 päässä. Se pidentää telomeeria RNA templaatin (TERC) (Lingner ym. 1997) mukaan. Telomeraasientsyymi toimii aktiivisesti alkionkehityksen aikana, ja sen on todettu olevan vahvasti yhteydessä myös syöpäsolujen jakautumiseen (Blackburn 2001, Blasco 2005, Campisi 2005). Kantasolujen telomeraasi on myös aktiivinen, joten näiden solujen telomeerit eivät lyhene ja solut pysyvät»kuolemattomina». Sen sijaan somaattisissa soluissa telomeraasiaktiivisuus on vähäistä. Uusien tutkimustulosten mukaan telomeraasiaktiivisuus saattaa kuitenkin liittyä myös normaalien somaattisten solujen proliferaation säätelyyn. Endoteelisolujen elinikää voidaan huomattavasti pidentää yliekspressoimalla telomeraasia soluissa (Yang ym. 1999, Minamino ym. 2001). Näitä tutkimustuloksia pidetään tärkeinä todisteina hypoteesille, että telomeerit todella ohjaavat solujen ikääntymistä. Telomeerien rakenne (TTAGGG)n on periaatteessa säilynyt evoluutiossa (Blackburn 2001, Blasco 2005, Blackburn ym. 2006). Telomeerien pituus samoin kuin niiden lyhenemisnopeus vaihtelevat eri eliölajeilla lajityypillisen eliniän mukaan (taulukko 1). Esimerkiksi lyhytikäisen seeprakalan punasolujen telomeerit lyhenevät 1964 F. Fyhrquist ja O. Saijonmaa

Taulukko 1. Elinikä ja telomeerien pituus eräillä lajeilla. Muokattu Nakagawan ym. (2004) artikkelista. Laji Korkein mahdollinen n telomeeripituus Telemeerien Kudos elinikä (v) (emäsparia) lyhenemisnopeus (emäparia/v) Seeprakala 5 9 300 515 punasolu Pingviini 20 17 300 235 punasolu Tiira 26 9 800 57 punasolu Hiiri 3,5 9 500 600 perna Nauta 30 22 000 230 leukosyytit Apina 37 16 500 63 leukosyytit Ihminen 1 120 10 500 33 leukosyytit 15 fibroblastit 1 Maailman todistettavasti vanhin ihminen ranskatar Jean Calment eli yli 122 vuotta. keskimäärin 515 emäsparia vuodessa, ihmisen leukosyyttien telomeerit vain keskimäärin 33 emäsparia (Nakagawa ym. 2004). Telomeerimittaukset on varsinkin ihmistutkimuksissa tehty pääasiassa veren leukosyyteistä, joten telomeerien lyhenemisnopeudesta eri kudoksissa on toistaiseksi niukasti tietoa. Veren leukosyyttien telomeeripituus näyttää korreloivan melko hyvin saman yksilön ihon ja kondrosyyttien telomeeripituuksiin (Friedrich ym. 2000). Kasvien telomeerit Lähes kaikilla kasveilla on telomeerirakenne (TTTAGGG)n, joka muistuttaa suuresti eläinten telomeerien rakennetta. Kalifornian vuorien karuilla rinteillä kasvaa maailman vanhin tunnettu elävä olento vihnemänty (Pinus longaeva) (kuva 2). Vanhimman yksilön iäksi on arvioitu 4 770 vuotta. Tämän männyn telomeerit ovat pidemmät kuin lyhytikäisempien mäntylajien Kuva 2. Maailman vanhin tunnettu elävä laji on vihnemänty (Bristlecone pine, Pinus longaeva). Telomeerit ja vanheneminen 1965

(Flanary ja Kletetschka 2005). Näistä puista löytyy kantasolujen kaltaisia soluja, joille ovat tyypillisiä pitkät telomeerit. On esitetty, että puiden korkean iän salaisuus piilee nimenomaan telomeereissa. Telomeerien pituuden säätely Ikä ja sukupuoli. Telomeerit lyhenevät solujen jakautuessa koko elämän ajan (Benetos ym. 2001, Geserick ja Blasco 2006) (kuva 3) Cawthon ym. (2003) totesivat, että pidempiin telomeereihin liittyy pidempi odotettavissa oleva elinikä. Tutkimuksessa oli mukana 143 terveeksi katsottua 60 97 vuotiasta verenluovuttajaa. Seuranta aika oli 15 vuotta. Niillä, joilla leukosyyttien telomeerien keskipituus tutkimuksen alkaessa oli alle keskiarvon, oli lähes kaksinkertainen kokonaiskuolleisuus, yli kolme kertaa suurempi kuolleisuus sydäntauteihin ja yli kahdeksankertainen kuolleisuus infektiotauteihin verrattuna niihin, joilla oli keskimääräistä pidemmät telomeerit. Miehillä telomeerit ovat lyhyemmät kuin samanikäisillä naisilla. Ei tiedetä, miten tämä liittyy siihen, että naiset ainakin»länsimaissa» elävät kauemmin kuin miehet. Koska vastasyntyneillä pojilla ja tytöillä telomeerit ovat samanpituiset, voidaan otaksua, että sukupuolten välinen ero syntyy myöhemmin, mahdollisesti estrogeenin vaikutuksesta. Reaktiiviset happiradikaalit, kuten hydroksyyliradikaali, superoksidianioni (O 2 -), typpioksidi (NO) ja perioksinitriitti (ONOO-), voivat vaurioittaa telomeereja ja siten nopeuttaa niiden lyhenemistä ja häiritä niiden toimintaa. n osa happiradikaaleista on peräisin solun aineenvaihdunnasta, etenkin mitokondrioista mutta myös lysosomeista ja peroksisomeista. Reaktiivisten radikaalien haitallisia vaikutuksia makromolekyyleihin kutsutaan oksidatiiviseksi stressiksi (Kregel ja Zhang 2007). Reaktiivisten happiradikaalien määrä ja siten oksidatiivinen stressi soluissa kasvavat iän myötä. Oksidatiivinen stressi on jo kauan ollut eräs ikääntymisen biologian mantra (Finkel ja Holbrook 2000, Kregel ja Zhang 2007). Soluviljelmässä krooninen oksidatiivinen stressi on aiheuttanut solujen ennenaikaisen ikääntymisen ja telomeerien kiihtyneen lyhenemisnopeuden (Kurz ym. 2004). Toisaalta antioksidantit ovat vähentäneet soluviljelmässä reaktiivisten happiradikaalien määrää ja pidentäneet solujen elinikää samalla kun telomeerien lyhenemisnopeus on hidastunut (Haendeler ym. 2004). Ympäristö ja elintavat. Ultraviolettivalo lyhentää telomeereja soluviljelmässä (Kurz ym. 2004). Tämän katsotaan johtuvan happiradikaalien määrän eli oksidatiivisen stressin kasvusta. Tupakoitsijoilla on lyhyemmät telomeerit kuin tupakoimattomilla, ja telomeerien lyheneminen näyttää korreloivan poltettujen savukkeiden määrään (Valdes ym. 2005). Ylipainoon (Valdes ym. 2005) ja insuliiniresistenssiin (Gardner ym. 2005) liittyy myös telomeerien nopeutunut lyheneminen. Tupakointi ja ylipaino ovat tunnetusti yhteydessä lyhentyneeseen odotettavissa olevaan elinikään. Psyykkiseen stressiin näyttää myös liittyvän telomeerien kiihtynyt lyheneminen (Epel ym. 2004). Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa osoitettiin psyykkisen häiriön vahingoittavan DNA:ta. Vielä ei tiedetä, liittyykö telomeerien nopeutunut lyheneminen esimerkiksi suolan, tyydyttyneiden rasvojen tai alkoholin käyttöön ja voidaanko telomeerien lyhenemistä hidastaa noudattamalla terveellisiä elintapoja. Hormonit ja lääkkeet. Hormonien vaikutuksista telomeereihin on lukuisia tutkimuksia. Useimmat niistä on tehty soluviljelmissä tai koe eläimillä, mikä rajoittaa tulosten soveltamista ihmiseen. Estrogeenin on todettu lisäävän telomeraasin aktiivisuutta ja hidastavan näin telomeerien lyhenemistä soluviljelmässä (Kyo ym. 1999, Sato ym. 2004). Estrogeenin mahdollisesta vaikutuksesta telomeereihin in vivo ei kuitenkaan ole tietoa. On esitetty, että estrogeeni mahdollisesti selittäisi naisten pidemmät telomeerit, hitaamman»kardiovaskulaarisen ikääntymisen» ja pidemmän eliniän. Angiotensiini II näyttää nopeuttavan endoteelisolujen vanhenemista aiheuttamalla oksidatiivista stressiä (Imanishi ym. 2005). Mielenkiintoinen kysymys onkin, voisivatko ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat hidastaa endoteelin ja verisuonten ikääntymistä vaikuttamalla telomeereihin. Eräillä statiineilla on todettu olevan telomeereja suojaava vaiku 1966 F. Fyhrquist ja O. Saijonmaa

Telomeraasiaktiivisuus Proliferaatiokyky Telomeerin pituus Itusolut Kantasolut Syöpäsolut Immortalisoitu solulinja Somaattiset solut Vähäinen tai 0 Rajallinen Ennenaikaisesti ikääntyneet solut (progeria) Vähäinen tai 0 Rajallinen Ikä Kuva 3. Kaavio eri solutyyppien ja progeriapotilaiden solujen telomeraasiaktiivisuudesta ja proliferaatiokyvystä. Solujen suureen telomeraasiaktiivisuuteen liittyvät hyvin säilynyt jakautumiskyky ja genomin stabiilius. Somaattisissa soluissa telomeraasiaktiivisuus on yleensä vähäinen tai olematon ja tiettyjen jakautumiskertojen jälkeen telomeeri saavuttaa kriittisen pituutensa, jolloin genomin stabiilius järkkyy ja solu siirtyy senesenssiin ja lopulta apoptoosiin. tus endoteelisoluviljelmässä (Spyridopoulos ym. 2004), mutta tämän ilmiön mahdollinen kliininen merkitys on vielä tuntematon. Sairauksia, joissa telomeerit ovat normaalia lyhyemmät Monogeeniset sairaudet ja Downin oireyhtymä. Eräissä monogeenisissa taudeissa ja kromosomipoikkeamissa (taulukko 3) todetaan ennenaikainen ikääntyminen ja samalla lisääntynyt taipumus sairastua syöpään. Näihin tauteihin liittyy myös telomeerien nopea lyheneminen ja toimintahäiriö. Muuntogeenisilla koe eläimillä on ollut mahdollista selvittää eräitä monogeenisten progeriatautien mekanismeja ja löytää tukea ajatukselle, että ennenaikaisen ikääntymisen syy saattaa olla telomeerien toimintahäiriössä ja kiihtyneessä lyhenemisessä (Du ym. 2004, Liu ym. 2005). Syysuhdetta ei kuitenkaan ole lopullisesti osoitettu edes koe eläimillä. Wernerin oireyhtymään eli»aikuisiän progeriaan», joka johtuu WRN geenin mutaatiosta, liittyy telomeerien toimintahäiriö ja nopeutunut lyheneminen (Du ym. 2004). Mutaatio koskee Telomeerit ja vanheneminen yhtä DNA helikaasia, joka osallistuu vioittuneen DNA:n korjaamiseen ja myös suojaa telomeeria. Syndroomaan kuuluvat ennenaikainen ikääntyminen ja suurentunut syöpäriski. Potilaiden telomeerit ovat aluksi normaalin pituiset mutta lyhenevät kiihtyvällä nopeudella, mikä liittyy solujen ja kudosten ennenaikaiseen ikääntymiseen ja apoptoosiin. Kliiniset oireet ilmenevät teini iässä. Tyypillisiä ovat hiusten ennenaikainen harmaantuminen, ateroskleroosi, hypertensio, aivohalvaus, ihon elastisuuden heikkeneminen ja tiettyjen syöpälajien normaalia yleisempi esiintyminen. Kuolema, yleensä kardiovaskulaarinen, seuraa ennen 50 ikävuotta. Bloomin oireyhtymä johtuu BLM helikaasigeenin mutaatiosta, josta seuraa mm. telomeerien toimintahäiriöitä ja kiihtynyt lyheneminen (Du ym. 2004). Mekanismiltaan Bloomin oireyhtymä muistuttaa Wernerin oireyhtymää, jossa mutaatio paikantuu toiseen DNA helikaasiin. Ennenaikainen ikääntyminen, joskin vähemmän näkyvä kuin Wernerin oireyhtymässä, koskee ennen kaikkea ihoa, verisuonia ja luustoa. Myös syövän riski on näillä potilailla suurentunut, ja valtaosa heistä kuoleekin syöpään 35 vuoden ikään mennessä. 1967

Taulukko 2. Telomeerien pituuteen yhteydessä olevia tekijöitä. Fysiologiset tekijät Lyhenemistä nopeuttavat Ikä Sukupuoli (miehillä lyhyemmät telomeerit) Oksidatiivinen stressi Lyhenemistä hidastavat Geenit Telomeraasi Antioksidantit (endogeeniset) Ympäristö ja elintavat Lyhenemistä nopeuttavat Ultravioletti ja kosminen säteily Tupakointi Ylipaino ja insuliiniresistenssi Psyykkinen stressi Telomeraasin estäjät (eräät kokeelliset syöpälääkkeet) Lyhenemistä hidastavat Ravinnon antioksidantit (esim. C ja E vitamiini) Eräät lääkkeet (soluviljelmässä estrogeeni ja statiinit) Erittäin harvinainen Hutchinson Gilfordin oireyhtymä eli»lapsuusiän progeria» johtuu lamiini A geenin pistemutaatiosta, josta seuraa lamiini A proteiinin rakennemuutos (Liu ym. 2005). Lamiini A proteiini vaikuttaa DNA replikaatioon, tuman organisaatioon ja välillisesti telomeerin stabiliteettiin. Lamiini A näyttää osallistuvan monella tavalla vaurioituneen DNA:n korjaamiseen, ja sen puutteellinen prosessointi saattaa osittain selittää Hutchinson Gilfordin oireyhtymään liittyvän ennenaikaisen ikääntymisen (Liu ym. 2005). Potilaan syntyessä telomeerit ovat lyhyet, ja ne lyhenevät edelleen kiihtyvällä nopeudella. Ulkonäkö on tyypillinen. Ennenaikaiseen ikääntymiseen liittyvät varhainen ateroskleroosi, sydäninfarkti ja aivohalvaus ilman hypertensiota tai hyperkolesterolemiaa. Keskimääräinen elinikä on 13 vuotta. y d i n a s i a t Synnynnäinen dyskeratoosi on joko X kromosomiin kytkeytyvä tai autosomissa vallitsevasti tai peittyvästi periytyvä tauti (Dokal 2000). X kromosomiin liittyvän resessiivisen muodon aiheuttaa telomeraasiin liittyvän DKC1 geenin mutaatio ja autosomaalisen dominantin muodon telomeraasin RNA templaatin mutaatio (Yingling ja Shapiro 2007). Seurauksena on molemmissa muodoissa telomeerin toimintahäiriö ja kiihtynyt lyheneminen. Tautiin liittyy ihon pigmenttihäiriöitä, luuytimen vajaatoiminta, ennenaikainen vanheneminen, lisääntynyt syövän riski ja telomeerien nopeutunut lyheneminen. Downin oireyhtymässä, joka johtuu kromosomin 21 trisomiasta, lymfosyyttien telomeerit lyhenevät kiihtyneellä nopeudella (Jenkins ym. 2006). Oireyhtymään liittyy myös ennenaikainen ikääntyminen, ja valtaosalla todetaan Alzheimerin tauti 50 vuoden ikään mennessä. Myös veren polymorfonukleaaristen leukosyyttien telomeerit ovat normaalia lyhyemmät Downin oireyhtymässä (Jenkins ym. 2006). Edellä mainittuja monogeenisia tauteja tai kromosomipoikkeamia voidaan pitää ennenaikaisen ikääntymisen»molekyylibiologisina» malleina. Niihin kohdistuneet tutkimukset ovat vahvistaneet käsitystä siitä, että telomeerien toiminta ja tila ovat läheisessä yhteydessä ikääntymiseen. Telomeereja pidetään solun»biologisena kellona». Telomeerit pysyvät telomeraasin vaikutuksesta pitkinä itusoluissa, kantasoluissa ja useimmissa syöpäsoluissa. Telomeerien lyhenemisnopeus korreloi käänteisesti maksimaaliseen elinikään. Telomeerien lyheneminen on yhteydessä vanhenemiseen ja siihen liittyviin sairauksiin, mutta ei tiedetä onko kyseessä syy vai seuraus. Oksidatiivisen stressin katsotaan nopeuttavan telomeerien lyhenemistä. Normaalia lyhyemmät telomeerit liittyvät ylipainoon, tupakointiin ja psyykkiseen stressiin. 1968 F. Fyhrquist ja O. Saijonmaa

Polygeeniset sairaudet. Essentiaaliseen hypertensioon liittyy telomeerien nopeutunut lyheneminen (Aviv 2002). Systolinen verenpaine nousee iän myötä samoin kuin pulssipaine. Erityisesti korkeaan pulssipaineeseen, jota pidetään valtimoiden kovettumisen ja ikääntymisen markkerina, liittyy telomeerien kiihtynyt lyheneminen (Jeanclos ym. 2000, Benetos ym. 2001). Telomeerit ovat selvästi lyhentyneet valtimon seinämän ateroskleeroottisissa plakeissa (Benetos ym. 2004, Matthews ym. 2006). Sepelvaltimotaudissa endoteelisolujen telomeerit on todettu lyhyemmiksi kuin terveillä verrokeilla (Kurz 2004, Minamino ym. 2005). Tuoreessa skotlantilaisessa primaaripreventiotutkimuksessa, jossa tutkittavat satunnaistettiin simvastatiini tai lumelääkehoitoon, leukosyyttien telomeerien pituus lähtötilanteessa ennakoi sepelvaltimotaudin riskiä. Lisäksi tulokset tukevat hypoteesia, että telomeerien pituus saattaa ennakoida statiinihoidosta saatavaa hyötyä (Brouilette ym. 2007). Kardiovaskulaaritaudeissa endoteelin toiminta on yleensä heikentynyt ja telomeerien lyheneminen nopeutunut. Viime vuosina on kiinnostuttu»verisuonten ikääntymisestä» siinä toivossa, että ikääntymistä voitaisiin hidastaa (Kurz 2004, Erusalimsky ja Kurz 2005, Fuster ja Andrés 2006). Monia verisuonten rappeutumismuutoksia voidaan hidastaa ehkäisevällä hoidolla, kuten parantamalla elintapoja ja hoitamalla kohonnutta verenpainetta ja dyslipidemiaa. Telomeerien mahdollinen osuus tässä on kuitenkin vielä epäselvä. Diabeteksessa verisuonet ja kudokset vanhenevat ennenaikaisesti. Tulehduksella, oksidatiivisella stressillä ja glykosyloituneilla proteiineilla ja makromolekyyleillä katsotaan olevan tässä taudissa tärkeä patogeneettinen rooli. Diabeetikkojen telomeereihin on vasta äskettäin ruvettu kiinnittämään huomiota. Tyypin 1 diabeteksessa leukosyyttien telomeerit on todettu lyhyemmiksi kuin terveillä verrokeilla (Jeanclos ym. 1998). Äskettäin on raportoitu, että tyypin 2 diabeteksessa veren monosyyttien mutta ei lymfosyyttien telomeerit olivat lyhyemmät kuin terveillä verrokeilla. Telomeerien lyheneminen korreloi monosyyttien oksidatiiviseen Telomeerit ja vanheneminen Taulukko 3. Sairauksia, joihin liittyy telomeerien nopeutunut lyheneminen. Monogeeniset Wernerin oireyhtymä (»aikuisiän progeria») Hutchinson Gilfordin oireyhtymä (»lapsuusiän progeria») Bloomin oireyhtymä Synnynnäinen dyskeratoosi Ataksia teleangiektasia Polygeeniset Hypertensio, kohonnut pulssipaine Ateroskleroosi Sepelvaltimotauti Sydämen vajaatoiminta Diabetes Nivelreuma ja krooniset tulehdustaudit Keliakia Osteoartroosi Osteoporoosi Alzheimerin tauti DNA vaurioon (Sampson ym. 2006). Nivelreumassa veren T lymfosyyttien ja granulosyyttien telomeerit lyhenevät normaalia nopeammin (Schönland ym. 2003). Erittäin mielenkiintoista on, että nivelreuman tärkein riskialleeli HLA-DR4 liittyy T lymfosyyttien telomeerien kiihtyneeseen lyhenemiseen. HLA DR4 alleelin yhteys telomeerien ennenaikaiseen lyhenemiseen saattaa tuoda arvokasta lisäselvitystä nivelreuman patogeneesiin. Immuunijärjestelmälle on keskeistä lymfosyyttien jatkuva uudistuminen, joten myös telomeerien ylläpito on tärkeää. Vaikka T ja B solujen telomeraasi aktivoituu immunostimulaation yhteydessä, aiheuttaa lymfosyyttien kiihtynyt proliferaatio telomeerien nopean lyhenemisen. Veren leukosyyttien telomeerit ovat siten normaalia lyhyemmät esimerkiksi nivelreumassa (Schönland ym. 2003), LED:ssä, Wegenerin granulomatoosissa ja psoriaasissa. Telomeerien kiihtyneen lyhenemisen katsotaan näissä taudeissa liittyvän ennenaikaiseen»immunologiseen ikääntymiseen» (Goronzy ym. 2006). Osteoartriitti eli nivelrikko on yksi yleisimmistä ikääntymiseen liittyvistä invaliditeettia aiheuttavista sairauksista. Siihen liittyy mekaanisia vaurioita, tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Osteoartriitin patogeneesiä ei täysin tunne 1969

ta, mutta kondrosyyttien aktiivisuuden tiedetään vähenevän iän myötä samalla kun niiden telomeerit lyhenevät (Martin ja Buckwalter 2001). Alzheimeirin tautiin on äskettäin raportoitu liittyvän normaalia lyhyemmät leukosyyttien telomeerit (Panossian ym. 2003). Myös aivohalvauksen seurauksena kehittyvässä dementiassa telomeerit ovat normaalia lyhyemmät ja niiden pituus korreloi dementian vaikeusasteeseen (Martin-Ruiz ym. 2006). Lopuksi Tutkimukset osoittavat samansuuntaisesti, että telomeerien lyhentymistä esiintyy monissa ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa. Vaikeampi kysymys on, ovatko lyhentyneet telomeerit ikääntymisen syy vai seuraus. Edellä käsitellyissä monogeenisissä sairauksissa ja kromosomipoikkeamissa telomeerien toimintahäiriöllä ja lyhenemisellä näyttäisi olevan ikääntymistä kiihdyttävä rooli. Tätä käsitystä tukee se, että näitä sairauksia aiheuttavat mutaatiot sijaitsevat telomeerikompleksin alueella tai telomeereihin vaikuttavassa geenissä. Muuntogeenisillä eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on saatu tukea tälle ajatukselle (Du ym. 2004, Liu ym. 2005). Polygeenisissä taudeissa on vaikeampaa nähdä syysuhdetta. Ehkä kyseessä on noidankehä: lukuisat tekijät myötävaikuttavat telomeerien lyhenemiseen ja toimintahäiriöön, jotka puolestaan kiihdyttävät ikääntymistä. Telomeerien pituus näyttää kuitenkin hyvältä biologisen iän markkerilta (Aviv 2002 ja 2006). Toinen vaikea kysymys on, pitäisikö telomeereja lyhentää vai pidentää. Vastaus riippuu siitä, keneltä kysyy. Gerontologian tutkijoita kiinnostaa ikääntymisen hidastaminen esimerkiksi suojaamalla telomeereja lyhenemiseltä, ja syövän tutkijat etsivät keinoja nopeuttaa telomeerien lyhenemistä ja syöpäsolujen apoptoosia kehittämällä telomeraasin estäjiä syöpälääkkeiksi. Teoriassa telomeerien lyheneminen toisaalta edistää solujen ikääntymistä ja apoptoosia mutta toisaalta suojaa syöviltä. Telomeraasin estäjiä kehitellään syöpälääkkeiksi (Fleisig ja Wong 2007, Zimmermann ja Martens 2007). Lupauksia herättää kliiniseen vaiheeseen jo ehtinyt kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon kehitetty telomeraasin RNA templaatin antagonisti GRN163L (Zimmermann ja Martens 2007). Kun otetaan huomioon telomeraasin keskeinen rooli telomeerien ja solusyklin säätelyssä, näiltä lääkkeiltä voidaan kuitenkin odottaa ikäviä haittavaikutuksia. Toisaalta näyttää todennäköiseltä, että telomeerien lyhenemistä on mahdollista hidastaa parantamalla elintapoja sekä kohonneen verenpaineen ja dyslipidemian hyvällä hoidolla. Näin sairastuvuus sydän ja verisuonitauteihin tunnetusti vähenee ja ikääntyminen hidastuu, olkoonkin, että emme vielä tiedä, millä tavalla telomeerien pituus ja toiminta liittyvät tähän. Kirjallisuutta Aviv A. Telomeres and human somatic fitness. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:871 3. Aviv A. Chronology versus biology. Telomeres, essential hypertension, and vascular aging. Hypertension 2002;40:229 32. Blackburn EH. Switching and signaling at the telomere. Cell 2001;106:661 73. Blackburn EH, Greider CW, Szostak JW. Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nat Med 2006;12:1133 8. Blasco MA. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat Rev Genet 2005;6:611 22. Benetos A, Gardner JP, Zureik M, ym. Short telomeres are associated with increased carotid atherosclerosis in hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:182 5. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, ym. Telomere length as an indicator of biological aging. The gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity. Hypertension 2001;37(2 part 2):381 5. Brouilette SW, Moore JS, McMahon AD, ym. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study, Lancet 2007;369:107 14. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell 2005;120:513 22. Cawthon RM, Smith KR, O Brien, ym. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet 2003;361:393 5. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol 2000; 110:768 79. Du X, Shen J, Kugan N, ym. Telomere shortening exposes functions for the mouse Werner and Bloom syndrome genes. Mol Cell Biol 2004;24:8437 46. Epel ES, Blackburn EH, Lin J, ym. Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS 2004;101:17312 5. Erusalimsky JD, Kurz DJ. Cellular senescence in vivo: its relevance in ageing and cardiovascular disease. Exp Gerontol 2005;40:634 42. 1970 F. Fyhrquist ja O. Saijonmaa

Flanary BE, Kletetschka G. Analysis of telomere length and telomerase activity in tree species of various life-spans, and with age in the bristlecone pine Pinus longaeva. Biogerontology 2005;6:101 11. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging. Nature 2000;408:239 47. Fleisig HB, Wong JMY. Telomerase as clinical target: current strategies and potential applications. Exp Gerontol 2007;42:102 12. Friedrich U, Griese E, Schwab M, ym. Telomere length in different tissues of elderly patients. Mech Ageing Dev 2000;119:89 99. Fuster JJ, Andrés V. Telomere biology and cardiovascular disease. Circ Res 2006;99:1167 80. Gardner JP, Li S, Srinivasan Sr, ym. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. Circulation 2005;111:2171 7. Geserick C, Blasco MA. Novel roles for telomerase in aging. Mechan Age Dev 2006;127:579 83. Goronzy JJ, Fujii H, Weyand CM. Telomeres, immune aging and autoimmunity. Exp Gerontol 2006;41:246 51. Haendeler J, Hoffmann J, Diehl JF, ym. Antioxidants inhibit nuclear transport of telomerase reverse transcriptase and delay replicative senescence of endothelial cells. Circ Res 2004;94:768 75. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid strains. Exp Cell Res 1961;25:585 621. Imanishi T, Takuzo H, Ichiro N. Angiotensin II accelerates endothelial progenitor cell senescence through induction of oxidative stress. J Hypertens 2005;23:97 104. Jeanclos E, Krolewski A, Skurnick J, ym. Shortened telomere length in white blood cells of patients with IDDM. Diabetes 1998;47:482 6. Jeanclos E, Schork NJ, Kyvik KO, Kimura M, Skurnick J, Aviv A. Telomere length inversely correlates with pulse pressure and is highly familial. Hypertension 2000;36:195 200. Jenkins EC, Velinov MT, Ye L, ym. Telomere shortening in T lymphocytes of older individuals with Down syndrome and dementia. Neurobiol Aging 2006;27:941 5. Kregel KC, Zhang HJ. An integrated view of oxidative stress in aging: basic mechanisms, functional effects, and pathological considerations. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R18 R36. Kurz DJ. Telomere biology in cardiovascular disease. Kardiovask Medizin 2004;7433 42. Kurz DJ, Decary S, Hong Y, ym. Chronic oxidative stress compromises telomere integrity and accelerates the onset of senescence in human endothelial cells. J Cell Sci 2004;117:2417 26. Kyo S, Takakura M, Kanaya T, ym. Estrogen activates telomerase. Cancer Res 1999;59:5917 21. Lingner M, Hughe TR, Shevchenko A, Mann M, Lundblad V, Cech TR. Reverse transcriptase motifs in the catalytic subunit of telomerase. Science 1997;276:561 7. Liu B, Wang J, Chan KM, ym. Genomic instability in laminopathy-based premature aging. Nat Med 2005;11:780 5. Martin JA, Buckwalter JA. Telomere erosion and senescence in human articular cartilage chondrocytes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:B172 9. Martin-Ruiz C, Dickinson HO, Keys B, ym. Telomere length predicts poststroke mortality, dementia, and cognitive decline. Ann Neurol 2006;60:174 80. Matthews C, Gorenne I, Scott S, ym. Vascular smooth muscle cells unergo telomere-based senescence in human atherosclerosis. Effects of telomerase and oxidative stress. Circ Res 2006;99:156 64. Minamino T, Mitsialis SA, Kourembanas S. Hypoxia extends the life span of vascular smooth muscle cells through telomerase activation. Mol Cell Biol 2001;21:3336 42. Minamino T, Miyauchi H, Yoshida T, ym. Vascular senescence and vascular aging. J Mol Cell Cardiol 2005;36:175 83. Nakagawa S, Gemmell NJ, Burke T. Measuring vertebrate telomeres: applications and limitations. Mol Ecol 2004;13:2523 33. Panossian LA, Porter VR, Valenzuela HF, ym. Telomere shortening in T cells correlates with Alzheimer s disease status. Neurobiol Aging 2003;24:77 84. Rodier F, Kim S-H, Nijjar T, ym. Cancer and aging: the importance of telomeres in genome maintenance. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:977 90. Saksela E. Onko kuolema biologisesti väistämätön? Duodecim 2003;119: 1245 53. Sampson MJ, Winterbone MS, Hughes JC, ym. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:283 9. Sato S, Maesawa C, Fujisawa K, ym. Prevention of critical telomere shortening by oestradiol in human normal hepatic cultured cells and carbon tetrachloride induced rat liver fibrosis. Gut 2004; 53:1001 9. Schönland SO, Lopez C, Widman T, ym. Prematuric telomeric loss in rheumatoid arthritis is genetically determined and involves both myeloid and lymphoid cell lineages. PNAS 2003;100:13471 6. Spyridopoulos I, Haendeler J, Urbich C, ym. Statins enhance migratory capacity by upregulation of the telomere repeat-binding factor TRF2 in endothelial progenitor cells. Circulation 2004;110:3136 42. Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, ym. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet 2005;366:662 4. Watson JD. Origin of concatemeric T7 DNA. Nat New Biol 1972;239:197 201. Yang J, Chang E, Cherry AM, ym. Human endothelial cell life extension by telomerase expression. J Biol Chem 1999;274:26141 8. Yingling YG, Shapiro BA. The impact of dyskeratosis congenita mutations on the structure and dynamics of the human telomerase RNA pseudoknot domain. J Biol Sruct Dynam 2007;24:303 20. Zimmermann S, Martens UM. Telomeres and telomerease as targets for cancer therapy. Cell Mol Life Sci 2007;64:906 21. Frej Fyhrquist, LKT, emeritusprofessori frej.fyhrquist@helsinki.fi PL 340, 00029 HUS Outi Saijonmaa, FT, dosentti, tutkija Biomedicum Helsinki, Lääketieteellinen Tutkimuslaitos Minerva Haartmaninkatu 8 00290 Helsinki ja HYKS, sisätautien toimiala PL 340, 00029 HUS 1971