Käypä hoito -suositus Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa Suomen Perinatologisen seuran asettama hoitosuositustyöryhmä Tavoitteet ja kohderyhmät Tarkoituksena on kuvata antenataalisen eli ennenaikaisen synnytyksen uhatessa annetun kortikosteroidihoidon vaikutukset vastasyntyneeseen ja äitiin, antaa tätä hoitoa koskeva suositus sekä lisätä hoidon tutkimustietoon perustuvaa käyttöä. Suositus on tarkoitettu erikoissairaanhoitoa varten. Tausta Antenataalisen kortikosteroidihoidon vaikutuksia on tutkittu 1960-luvun lopulta lähtien. Vuonna 1972 Liggins ja Howie julkaisivat tuloksensa ensimmäisestä satunnaistetusta hoitokokeesta [1]. He havaitsivat antenataalisen beetametasonilääkityksen vähentävän neonataalikuolleisuutta ja vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän eli RDS-taudin ilmaantuvuutta [1]. Tämän jälkeen havainnot varmistettiin useissa hoitokokeissa [2]. Hoitokokeissa on käytetty kortikosteroidivalmisteena beetametasonia (24 mg 2 4 annoksena) tai deksametasonia (20 24 mg 4 6 annoksena) [3]. Selvästi osoitetuista suotuisista vaikutuksista huolimatta antenataalisen kortikosteroidihoidon käyttö on ollut vähäistä obstetrisissa yksiköissä Yhdysvalloissa ja Euroopassa [4,5]. 1980-luvun lopussa Yhdysvalloissa surfaktanttihoitokokeisiin osallistuneista keskosista vain alle 10 % oli saanut sikiöaikana kortikosteroidihoidon [4]. Vähäisen käytön on arveltu johtuneen vaikeudesta tulkita satunnaistettujen hoitokokeiden tuloksia, vastahakoisuudesta ottaa käyttöön uusia hoitomuotoja ja pitkäaikaishaittojen pelosta [2]. Tämän lisäksi antenataalisen kortikosteroidihoidon merkitys on saattanut unohtua pienten keskosten (syntymäpaino < 1 500 g) hoidon tulosten parannuttua 1980-luvulla [6] ja surfaktanttihoidon tultua 1990-luvun alussa yleiseen käyttöön RDS-taudissa. Satunnaistetuissa hoitokokeissa on tutkittu yhden kortikosteroidihoitojakson tehoa verrattuna lumehoitoon. Tutkimuksissa kortikosteroidihoitoa ei ole uusittu [3,7] lukuun ottamatta kahta pienehköä satunnaistettua hoitokoetta, joissa kortikosteroidilääkitys tai lumehoito uusittiin viikoittain [8,9]. Viikoittainen uusintahoito on yleistynyt 1990-luvun lopulla. Uusintahoito on käytäntönä 98 %:ssa obstetrisista yksiköistä Britanniassa [10]. Yhdysvalloissa tyrotropiinin vapauttajahormonin eli TRH:n sikiöaikaisesta käytöstä tehdyn tutkimuksen potilaista 45 % oli saanut useamman kuin yhden ja 25 % kolme tai useampia antenataalisia kortikosteroidihoitoja [11]. Epidemiologia Suomessa syntyy vuosittain noin 3 400 lasta (alle 6 %) ennenaikaisina eli ennen 37. raskausviikkoa ja noin 500 lasta (alle 1 %) ennen 32. raskausviikkoa [12]. Vaikka pienten keskosten hoidossa on 1980- ja 1990-luvuilla edistytty paljon, epäkypsyyteen liittyy edelleen suuri neonataalikuolleisuuden, sairastuvuuden ja pysyvän vammautumisen riski [6,13-16]. Vuonna 1995 1334 Duodecim 2000; 116: 1334 8 Suomen Perinatologinen seura
varhainen neonataalikuolleisuus eli elävänä syntyneiden kuolleisuus ensimmäisellä elinviikolla oli 22. 28. raskausviikoilla syntyneillä 29 %, 29. 31. viikoilla syntyneillä 2.8 % ja 32. 36. viikoilla syntyneillä 0.8 % [12]. Hoitosuositus Kortikosteroidihoito on suositeltavaa ennenaikaisen synnytyksen uhatessa raskauden kestettyä 24 34 viikkoa [2,19](A). Mikäli hoitolinja sikiön seurannan ja vastasyntyneen tehohoidon suhteen on aktiivinen 23. raskausviikosta lähtien, on kortikosteroidihoito syytä aloittaa jo 23. raskausviikolla (D). Meta-analyysin perusteella havaitaan suotuisin kortikosteroidin vaikutus RDS-taudin ilmaantuvuuteen niillä vastasyntyneillä, jotka ovat syntyneet 24 h 7 vrk:n kuluessa äidille annetun lääkityksen jälkeen [2](A). Tämän vuoksi kortikosteroidin paras antoajankohta on 1 7 vrk ennen ennenaikaista synnytystä. Koska 24:ää tuntia lyhyemmän kortikosteroidivaikutuksen on havaittu vähentävän vastasyntyneen aivoverenvuotoja [7,20](A), on antenataalinen kortikosteroidihoito suositeltavaa, vaikka synnytystä ei pystyttäisi siirtämään vuorokaudella. Kortikosteroidin käyttöä ei suositella raskauden kestettyä yli 34 viikkoa, ellei keuhkojen epäkypsyyttä ole todettu esimerkiksi määrittämällä lapsiveden surfaktanttiprofiili [2,19](A). Ennenaikaisen lapsivedenmenon yhteydessä suositellaan kortikosteroidin antoa, mikäli raskaus on kestänyt alle 32 viikkoa [2,19](A). Monisikiöraskauksissa hoitosuositus on sama kuin yksisikiöisissä raskauksissa [19](D). Se koskee myös raskauksia, joissa pre-eklampsian vuoksi joudutaan ennenaikaiseen synnytykseen [2,19](B). Myös eräissä erityistilanteissa (esim. äidin diabetes, sikiön hydrops) suositellaan kortikosteroidin käyttöä ennenaikaisen synntyksen uhatessa [19](D). Hoidon toteutus Suositeltava valmiste on beetametasoni [2, 18,19,22](A) (taulukko 1). Sitä annetaan 12 mg kahdesti 24 tunnin välein lihakseen [2,18, 19](A). Deksametasonia ei suositella [18, 22](C) (taulukko 1). Kortikosteroidihoidon uusimista ei suositella [11,23](C). Toistaiseksi ei ole käytettävissä tuloksia satunnaistetuista hoitokokeista, joissa olisi selvitetty kahden tai useamman hoitokerran tehoa, turvallisuutta ja pitkäaikaisvaikutuksia verrattuna yhteen hoitokertaan. Retrospektiivisten tutkimusten perusteella uusintahoito voi hidastaa sikiön kasvua [11,23](C). Uusintahoidon ei ole havaittu vähentäneen keskosten kuolleisuutta tai sairastuvuutta [11,23](C). Liitännäishoidot Supistuksia ehkäisevä hoito. Antenataalisen kortikosteroidilääkityksen yhteydessä voidaan tarvittaessa antaa tokolyyttihoitoa ennenaikaisen synnytyksen siirtämiseksi [19,25](D). Kortikosteroidin ja tokolyyttihoidon on epäilty lisäävän äidin keuhkopöhön riskiä [2](D). Tyrotropiinin vapauttajahormonin (TRH) antamista kortikosteroidin lisänä ei suositella [24,28](A). Surfaktanttihoito. Antenataalisella kortikosteroidilääkityksellä ja surfaktanttihoidolla on Taulukko 1. Antenataalisen beetametasoni- ja deksametasonihoidon vaikutukset kuolleisuuteen ja hengitysvaikeusoireyhtymän (RDS) ilmaantuvuuteen: meta-analyysi, jossa tiedot 14 hoitokokeesta ja 3 311 vastasyntyneestä [18]. Satunnaistettuja hoitokokeita/lapsia RDS-tauti 1 Kuolleisuus 1 Beetametasoni 10/2 130 0.49 (0.38 0.63) 0.52 (0.39 0.70) Deksametasoni 4/1 181 0.55 (0.41 0.74) 0.89 (0.60 1.32) 1 Tulokset on ilmoitettu odds ratioina (OR) ja sen 95 %:n luottamusväleinä. Mikäli luku on alle 1.0, se viittaa pienentyneeseen riskiin, ja jos se on yli 1.0, se viittaa lisääntyneeseen riskiin. Mikäli 95 %:n luottamusväli ei sisällä arvoa 1.0, on ero hoitoryhmän ja verrokkien välillä merkitsevä. Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa 1335
Taulukko 2. Antenataalisen kortikosteroidihoidon vaikutukset neonataalikuolleisuuteen ja sairastuvuuteen: meta-analyysi, jossa tiedot 15 hoitokokeesta ja 3 560 vastasyntyneestä [2]. OR 1 95 %:n luottamusväli Neonataalikuolleisuus 0.60 0.48 0.76 RSD-tauti (kaikki) 0.51 0.42 0.61 alaryhmäanalyysit: aikaväli < 24 h 0.80 0.56 1.15 24 h 7 vrk 0.35 0.26 0.46 > 7 vrk 0.63 0.38 1.07 pojat 0.43 0.29 0.64 tytöt 0.36 0.23 0.57 kypsyysikä < 31 viikkoa 0.41 0.27 0.62 kypsyysikä > 34 viikkoa 0.62 0.29 1.30 lapsivedenmeno > 24 h 0.44 0.32 0.60 Aivoverenvuoto 0.38 0.23 0.92 Nekrotisoiva enterokoliitti 0.32 0.16 0.64 Infektio 0.84 0.57 1.23 lapsivedenmeno > 24 h 0.82 0.42 1.60 1 OR = Odds ratio. Lukujen tulkinta kuten taulukkossa 1. suotuisa yhteisvaikutus neonataalikuolleisuuteen sekä RDS-taudin ja aivoverenvuotojen vaikeusasteeseen [4,7,19,20,29](A). Koska kortikosteroidihoidolla on muitakin kuin keuhkoihin kohdistuvia suotuisia vaikutuksia, se on aiheellinen, vaikka surfaktanttia on nykyisin yleisesti saatavilla RDS-taudin estoon tai hoitoon [4,7, 19,20](A). Antenataalisen kortikosteroidihoidon vaikutukset sikiöön ja vastasyntyneeseen Välittömät vaikutukset. Antenataalinen kortikosteroidihoito ei lisää sikiökuoleman riskiä [2](A). Ligginsin ja Howien [1] aineistossa beetametasonilääkitys lisäsi sikiökuoleman riskiä pre-eklampsiaa sairastavilla äideillä. Myöhemmissä hoitokokeissa tätä havaintoa ei ole varmistettu [2,30,31]. Antenataalisen kortikosteroidihoidon erityisesti beetametasonilääkityksen on todettu vähentävän ohimenevästi sikiön liikkeitä ja aiheuttavan korjaantuvia muutoksia sikiön sykekäyrään [39-43](B). Sikiön kortikosteroidihoito vähentää noin 40 %:lla neonataalikuolleisuutta [2](A) ja noin 50 %:lla RDS-taudin ilmaantuvuutta [2](A) (taulukko 2). Vaikutus RDS-taudin ilmaantuvuuteen on selvin niillä lapsilla, jotka syntyvät 24 h 7 vrk:n kuluessa lääkkeen annosta [2](A) (taulukko 2). Antenataalisen kortikosteroidihoidon suotuisat vaikutukset RDS-taudin ilmaantuvuuteen ovat havaittavissa sukupuolesta ja rodusta riippumatta [2](A) (taulukko 2). Myös ennenaikaisen lapsivedenmenon (> 24 tuntia ennen synnytystä) yhteydessä kortikosteroidi vähentää RDS-taudin ilmaantuvuutta [2](A) (taulukko 2). Antenataalinen kortikosteroidihoito vähentää aivoverenvuotoja [2,5,7,9,20,21] (taulukko 2). Tämä vaikutus on havaittavissa, vaikka lääkkeen annon ja syntymän väli on alle 24 tuntia. Tämä on havaittu niissä tutkimuksissa, joissa surfaktanttihoito on ollut saatavilla RDS-taudin hoitoon [7,20](A). Kortikosteroidi vähentää keskosen suolen seinämän nekroosin eli nekrotisoivan enterokoliitin ilmaantuvuutta [2,5](B) (taulukko 2). Hoito vähentää RDS-tautiin annettavan surfaktantin tarvetta [7](B). Kortikosteroidilääkitys ei vähennä keskosten kroonista keuhkosairautta, jolla tarkoitetaan lisähapen tarvetta 28 vuorokauden iässä [2,5](B). Kortikosteroidihoitoon liittyy avoimen valtimotiehyen taipumus sulkeutua itsestään [34-36](B). Kortikosteroidihoito vähentää hypotensiota ja surfaktantin antoon liittyvää verenpaineen laskua [7,20](B). Se ei lisää neonataalivaiheen infektioita [2,5](B) (taulukko 2). Sikiöaikainen kortikosteroidihoito pienentää ohimenevästi vastasyntyneen kortisolipitoisuut- 1336 Suomen Perinatologinen seura
ta [37,38](B). Tämä on todettavissa erityisesti niillä vastasyntyneillä, joilla äidin lääkityksen ja syntymän väli on ollut alle 48 tuntia [37](B). Antenataalisella kortikosteroidihoidolla ei ole ollut vaikutusta pienen keskosen lisämunuaiskuoren toimintaan 1 ja 2 viikon iässä arviotuna [38](B). Myöhäisvaikutukset. Jälkiseurantatutkimuksissa on arvioitu satunnaistettuihin hoitokokeisiin osallistuneiden 2 12-vuotiaiden lasten kasvua, kehitystä, kuulo- ja näköaistia, infektioherkkyyttä sekä koulumenestystä. Jälkiseurantatietoja on käytettävissä 860 lapsesta. Määrä on 24 % elävänä syntyneistä satunnaistettuihin hoitokokeisiin osallistuneista lapsista [2,17]. Näiden tulosten perusteella kortikosteroidihoidon ei ole havaittu aiheuttavan kasvuun, kehi- tykseen tai koulumenestykseen kohdistuvia pitkäaikaishaittoja [2,17,44-47](B). Kortikosteroidihoito näyttäisi suojaavan CP-vammalta [2,17](B). Vaikka hoito vähentää neonataalikauden kuolleisuutta, se ei lisää eloonjääneiden lasten vammaisuutta [2,17, 44-47](B). Seurantatukimuksiin osallistuneet kortikosteroidiryhmän lapset olivat saaneet sikiökaudella yhden kortikosteroidihoidon. Uusintahoidon pitkäaikaisvaikutuksista ei ole tietoa (D). Kortikosteroidihoidon vaikutukset äitiin Kortikosteroidihoidon ei ole todettu lisäävän äidin infektioita, ei myöskään ennenaikaisen lapsivedenmenon yhteydessä [2](B). Kirjallisuutta 1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515 34. 2. Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:322 35. 3. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:11 25. 4. Jobe AH, Mitchell BR, Gunkel JH. Beneficial effects of the combined use of prenatal corticosteroids and postnatal surfactant on preterm infants. Am J Obstet Gynecol 1993;168:508 13. 5. Wright LL, Horbar JD, Gunkel H, ym. Evidence from multicenter networks on the current use and effectiveness of antenatal corticosteroids in low birth weight infants. Am J Obstet Gynecol 1995:173:263 9. 6. Parker RA, Lindstrom DP, Cotton RB. Improved survival accounts for most, but not all, of the increase in bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1992;90:663 8. 7. Kari MA, Hallman M, Eronen M, ym. Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant a randomized placebo-controlled multicenter study. Pediatrics 1994;93:730 6. 8. Papageorgiou AN, Desgranges MF, Masson M, Colle E, Shatz R, Gelfand MM. The antenatal use of betamethasone in the prevention of respiratory distress syndrome: a controlled doubleblind study. Pediatrics 1979;63:73 9. 9. Garite TJ, Rumney PJ, Briggs GG, ym. A randomized, placebocontrolled trial of betamethasone for the prevention of respiratory distress syndrome at 24 to 28 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol 1992;166:646 51. 10. Smith GN, Kingdom JC, Penning DH, Matthews SG. Antenatal corticosteroids: is more better? Lancet 2000;355:251 2. 11. Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, ym. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. Am J Obstet Gynecol 1999;181:709 17. 12. Perinataalitilastot 1995. STAKES 16/1996, Helsinki, 1996. 13. Hakulinen A. Survival, early childhood morbidity, and long-term pulmonary outcome in babies born prematurely. Väitöskirja. Kuopion yliopisto, 1992. 14. Hack M, Taylor HG, Klein N, Eiben R, Schatschneider C, Mercuri- Minich N. School-age outcomes in children with birth weight under 750 g. N Engl J Med 1994;331:753 9. 15. Poets CF, Sens B. Changes in intubation rates and outcome of very low birth weight infants: a population based study. Pediatrics 1996;98:24 7. 16. Heinonen K, Fellman V. Pienen keskosen tulevaisuus. Duodecim 1997;113:655 62. 17. Salokorpi T, Sajaniemi N, Hällback H, Kari A, Rita H, von Wendt L. Randomized study of the effect of antenatal dexamethasone on growth and development of premature children at the corrected age of 2 years. Acta Paediatr 1997;86:294 8. 18. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:254 62. 19. NIH Consensus Conference. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 1995;273:413 8. 20. Garland JS, Buck R, Leviton A. Effect of maternal glucocorticod exposure on risk of severe intraventricular hemorrhage in surfactant-treated infants. J Pediatr 1995;126:272 9. 21. Leviton A, Kuban KC, Pagano M, Allred EN, Van Marter L. Antenatal corticosteroids appear to reduce the risk of postnatal germinal matrix hemorrhage in intubated low birth weight newborns. Pediatrics 1993;91:1083 8. 22. Baud O, Foix-L Helias L, Kaminski M, ym. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999;341:1190 6. 23. French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999;180:114 21. 24. Ballard RA, Ballard PL, Cnaan A, ym. Antenatal thyrotropinreleasing hormone to prevent lung disease in preterm infants. N Engl J Med 1998;338:493 8. 25. Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N Engl J Med 1992;327:308 12. 26. Ballard RA, Ballard PL, Creasy RK, ym (The TRH Study Group). Respiratory disease in very-low-birthwight infants after prenatal thyrotropin-releasing hormone and glucocorticoid. Lancet 1992; 339:510 5. 27. Knight DB, Liggins GC, Wealthall SR. A randomized, controlled trial of antepartum thyrotropin-releasing hormone and betamethasone in the prevention of respiratory disease in preterm infants. Am J Obstet Gynecol 1994;171:11 6. 28. ACTOBAT Study Group. Australian collaborative trial of antenatal thyrotropin-releasing hormone (ACTOBAT) for prevention of neonatal respiratory disease. Lancet 1995;345:877 82. 29. Jobe AH. Pulmonary surfactant therapy. N Engl J Med 1993;328: 861 8. 30. Collaborative Group on Antenatal Steroid Therapy. Effect of antenatal dexamethasone administration on the prevention of respiratory distress syndrome. Am J Obstet Gynecol 1981;141:276 86. 31. Gamsu HR, Mullinger BM, Donnai P, Dash CH. Antenatal administration of betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants: report of a UK multicenter trial. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:401 10. Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa 1337
32. Doyle LW, Kitchen WH, Ford GW, Rickards AL, Lissenden JV, Ryan MM. Effects of antenatal steroid therapy on mortality and morbidity in very low birth weight infants. J Pediatr 1986;108:287 92. 33. Van Marter LJ, Leviton A, Kuban KCK, Pagano M, Allred EN. Maternal glucocorticoid therapy and reduced risk of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1990;86:331 6. 34. Gunkel JH, Mitchell BR. Observational evidence for the efficacy of antenatal steroids from randomized studies of surfactant replacement. Am J Obstet Gynecol 1995;173:281 5. 35. Wright LL, Verter J, Younes N, ym. Antenatal corticosteroid administration and neonatal outcome in very low birth weight infants: The NICHD Neonatal Research Network. Am J Obstet Gynecol 1995,173:269 74. 36. Horbar JD. Antenatal corticosteroid treatment and neonatal outcomes for infants 501 to 1500 gm in the Vermont-Oxford Trials Network. Am J Obstet Gynecol 1995;173:275 81. 37. Teramo K, Hallman M, Raivio KO. Maternal glucocorticoid in unplanned premature labor: controlled study on the effects of betamethasone phosphate on the phospholipds of the gastric aspirate and on the adrenal cortical function of the newborn infant. Pediatr Res 1980;14:326 9. 38. Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, ym. Pituitary-adrenal response in preterm very low birth weight infants after treatment with antenatal corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3548 52. 39. Dawes GS, Serra-Serra V, Moulden M, Redman CWG. Dexamethasone and fetal heart rate variation. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:675 679. 40. Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA. The effects of maternal betamethasone administration on the fetus. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:40 46. 41. Magee LA, Dawes GS, Moulden M, Redman CWG. A randomised controlled comparison of betamethasone with dexamethasone: effects on the antenatal fetal heart rate. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1233 1238. 42. Mulder EJH, Derks JB, Visser GHA. Antenatal corticosteroid therapy and fetal behaviour: a randomised study of the effects of betamethasone and dexamethasone. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:1239 1247. 43. Senat MV, Minoul S, Multon O, Fernandez H, Frydman R, Ville Y. Effect of dexamethasone and betamethasone on heart rate variability in preterm labour: a randomised study. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:749 755. 44. MacArthur BA, Howie RN, Dezoete JA, Elkins J. School progress and cognitive development of 6-year-olf children whose mothers were treated antenatally with betamethasone. Pediatrics 1982; 70:99 105. 45. Collaborative Group on Antenatal Steroid Therapy. Effects of antenatal dexamethasone administration in the infant: long-term follow-up. J Pediatr 1984;104:259 67. 46. Schmand B, Neuvel J, Smolders-de Haas H, Hoeks J, Treffers PE, Koppe JG. Psychological development of children who were treated antenatally with corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. Pediatrics 1990;86:58 64. 47. Smolders-de Haas H, Neuvel J, Schmand B, Treffers PE, Koppe JG, Hoeks J. Physical development and medical history of children who were treated antenatally with corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome: a 10- to 12-year follow-up. Pediatrics 1990;85:65 70. SUOMEN PERINATOLOGINEN SEURA RY:N ASETTAMA HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ Vetäjä ANNELI KARI, LT, vs. erikoislääkäri anneli.kari@hus.fi HUS:n lasten ja nuorten sairaala/lastenklinikka PL 281 00029 HUS Jäsenet MIKKO HALLMAN, professori OYS:n lastenklinikka 90220 OULU KARI TERAMO, professori HUS:n naistensairaala/naistenklinikka PL 140 00029 HUS 1338