KATSAUS. Vineta Fellman

Transkriptio

1 KATSAUS Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tänään Vineta Fellman Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä johtuu pinta-aktiivisen aineen puutteesta ja keuhkojen kehittymättömästä rakenteesta. Viimeisten kymmenen vuoden aikana taudin ehkäisy ja hoito ovat kehittyneet huomattavasti. Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä äidille annettu glukokortikoidihoito vähentää taudin esiintyvyyden puoleen. Surfaktanttihoidon ansiosta keskosten kuolleisuus ja vastasyntyneisyyskauden sairastuvuus ovat huomattavasti vähentyneet. Hengityskonehoito on monipuolistunut, hellävarainen painesäätöinen ventilaatio toteutetaan lapsen oman hengityksen tahdissa, ja vaikeimmissa tapauksissa käytetään suurtaajuusventilaatiota. Tulevaisuuden haaste on vähentää hengitysvaikeusoireyhtymän jälkiseurauksen eli kroonisen keuhkosairauden esiintyvyyttä. Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä (respiratory distress syndrome, RDS) kantaa edelleen vanhaa epäspesifistä nimeään, vaikka taudin patogeneesin keskeisiä tekijöitä on selvitetty ja siihen on kehitetty täsmähoito. Ensimmäiset kliiniset havainnot RDS-tautiin liittyvästä pinta-aktiivisen aineen puutteesta esitettiin jo neljä vuosikymmentä sitten, kun Avery ja Mead (1959) totesivat, että hyaliinimembraanitautia sairastavien vastasyntyneiden keuhkouute ei ollut pinta-aktiivista luvulta lähtien keuhkojen pinta-aktiivinen aine surfaktantti on ollut laajan tutkimuksen kohteena. Kun oli osoitettu, että ainetta erittyy sikiön keuhkoista lapsiveteen, kehitettiin diagnostinen menetelmä lapsiveden lesitiini-sfingomyeliinisuhteen (L/S) määrittämiseksi (Gluck ym. 1971). Suomalainen tutkija Mikko Hallman on selvittänyt keskeisiä kysymyksiä RDS-taudin diagnostiikan ja hoidon kannalta. Hän osoitti, että fosfatidyyliglyseroli on aktiivisen surfaktantin välttämätön komponentti, ja kehitti diagnostisen menetelmän sen osoittamiseksi lapsivedestä (Hallman ym. 1976). Surfaktanttivajeen korvaushoidon alkuvaiheen virstanpylväitä on hänen kehittämänsä ihmisen surfaktanttivalmiste, joka kliinisessä hoitokokeessa vähensi keskosten kuolleisuutta RDS-tautiin (Hallman ym. 1985). Eläinkokeessa korvaushoidon hengitysvaikeuksia vähentävä vaikutus oli osoitettu ensimmäisen kerran muutamaa vuotta aikaisemmin (Fujiwara 1980). Sittemmin on kymmenissä laajoissa monikeskustutkimuksissa osoitettu eläinperäisen ja synteettisen surfaktantin vaikutus keskosten RDS-tautiin, ja tällä vuosikymmenellä korvaushoito on tullut kliiniseen rutiinikäyttöön. Kymmenen vuotta sitten tässä lehdessä ilmestyneen katsauksen (Hallman 1987) jälkeen taudin hoito on siis huomattavasti kehittynyt. Patofysiologia RDS-tauti on seuraus syntyneen lapsen epäkypsyydestä, ja se johtuu pinta-aktiivisen aineen puutteesta ja keuhkojen kehittymättömästä rakenteesta. Taudin esiintyvyys on sitä suurempi, mitä lyhyempi on raskauden kesto (kuva 1). Sur Duodecim 113: , 1997 V. Fellman

2 % Sikiöikä (vk) K u v a 1. RDS-taudin esiintyvyys suhteessa keskosen sikiöikään Kuopion läänin viisivuotiskohortissa (Hakulinen 1992). faktantin ontogeneesi ja fysiologia on kuvattu aikaisemmin tässä lehdessä (Hallman 1987). Lipideistä ja proteiineistä koostuva surfaktantti muodostaa solukalvon tapaisen ohuen kerroksen alveoleihin ja vähentää niiden pintajännitystä. Fosfolipidit ja proteiinit syntyvät tyypin II alveolisoluissa, joista ne erittyvät ja siirtyvät pinta-aktiiviseen kerrokseen. Osa surfaktantista hajoaa makrofageissa ja osa palautuu tyypin II soluihin. Normaali surfaktanttitoiminta edellyttää jatkuvaa tasapainoa synteesin, varastoitumisen, erityksen ja uusintakäytön välillä. Aktiivisen surfaktantin täkeimmät lipidit ovat fosfatidyylikoliini eli lesitiini (noin 80 %) ja fosfatidyyliglyseroli (noin 5 10 %). Tyydyttyneitä rasvahappoja sisältävä fosfatidyylikoliini pakkautuu tiiviiksi kerrokseksi ilman ja nesteen rajapintaan. Surfaktanttiapoproteiinit SP-A, -B, -C ja -D muodostavat noin kymmenesosan surfaktantista. Näillä polypeptideillä on tärkeä merkitys surfaktantin toiminnan kannalta ja keuhkojen puolustusmekanismeissa. Niitä koodaavat geenit on paikannettu ja proteiinirakenne on kartoitettu. SP- A muodostaaa noin puolet surfaktantin proteiinimäärästä, ja sillä on keskeinen merkitys mm. surfaktantin reseptorivälitteisessä kiertokulussa ja lipidien solunulkoisen esiintymismuodon tubulaarisen myeliinin muodostuksessa. SP-B on erittäin tärkeä pinta-aktiivisuuden kannalta; se lisää fosfolipidien adsorptiota pinta-aktiiviseen kerrokseen ja pinta-aktiivisen rajapinnan stabiiliutta. Sen keskeinen merkitys surfaktantin toiminnan kannalta ilmenee SP-B-vajeisten potilaiden vaikeasta taudista. Vastasyntynyt, jolla esiintyy SP-B:n puute geenimutaation seurauksena, sairastuu syntymän jälkeen hoitoresistenttiin, kuolemaan johtavaan RDS:n kaltaiseen sairauteen (Hamvas ym. 1994). SP-C vähentää alveolien pintajännitystä ja lisää tyypin II solujen fosfolipidien endosytoosia. SP-D:n toimintaa ei ole vielä täysin selvitetty. Sen vaikutus pintajännitykseen on vähäinen, mutta se on todennäköisesti tärkeä tekijä keuhkojen puolustusjärjestelmässä yhdessä SP-A:n kanssa (van Golde 1995). Surfaktanttiproteiinien kuten fosfolipidienkin synteesi lisääntyy sikiöiän karttuessa. Lapsiveden SP-A:n määrää on L/S-suhteen tapaan käytetty keuhkojen kypsyyden arvioinnissa (Pryhuber ym. 1991), mutta menetelmä ei ole fosfolipiditutkimusta parempi. Ennenaikaisen vastasyntyneen RDS-taudissa fosfatidyyliglyserolin ja fosfatidyylikoliinin määrät ovat vähentyneet ja suurin osa fosfatidyylikoliinista on tyydyttymätöntä. Kypsemmälle vastasyntyneelle, jonka fosfolipidien koostumus on normaali, voi kehittyä surfaktanttivajetta muistuttava tauti. Sen syyksi on katsottu surfaktanttiproteiinien määrän vähyyttä proteiinisynteesin eston takia. Normaalista kokonaismäärästä huolimatta surfaktantin toiminta voi olla vajavaista, jos alveoleihin on päässyt surfaktantin estäjiä esimerkiksi infektion tai keuhkoverenvuodon seurauksena (Hallman ym. 1991). RDS-tautiin liittyy kapillaari-alveolaarikalvon lisääntynyt läpäisevyys, josta seuraa plasmaproteiinien ja estäjien valuminen keuhkorakkuloihin, keuhkopöhö sekä taudin oireiden paheneminen. Pinta-aktiivisen aineen puutteen takia keuhkorakkulat eivät pysy avoimina vaan painuvat uloshengitysvaiheessa kokoon (alveolaarinen atelektaasi). Keuhkojen paine-tilavuuskäyrä on huomattavan poikkeava. Suuri ilmatiepaine on tarpeen, ennen kuin keuhkot täyttyvät ilmalla ja niiden tilavuus suurenee. Uloshengityksen alkaessa suuri osa hengitysilmasta poistuu nopeasti, ja siten myös keuhkotilavuus pienenee nopeasti, joten normaali hystereesi-ilmiö puuttuu. Toiminnallisen jäännöstilavuuden lisäämiseksi lapsi sulkee kurkunpäänsä uloshengityksen aikana, josta seuraa taudille tyypillinen valittava ääni (»grunting»). Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tänään 1025

3 Diagnoosi RDS:n taudinkulku on muuttunut nykyaikaisen hoidon ansiosta. Useimmiten saavutetaan hyvä hoitovaste jo ensimmäisenä elinpäivänä eikä tyypillistä taudin pahenemista ensimmäisten vuorokausien aikana enää yleensä nähdä. Vanhat taudin kriteerit (Rudolph ja Smith 1960) ovat silti edelleen käytössä diagnoosia tehtäessä. Ne ovat: hengitystaajuus yli 60/min, valittava ääni, rintakehässä sisäänvetäytymiä sisäänhengityksen aikana ja ilman lisähappea esiintyvä syanoosi. Diagnoosia voidaan pitää melko varmana, jos nämä oireet ilmaantuvat vastasyntyneelle ennen neljän tunnin ikää ja keuhkojen ilmapitoisuus on röntgenkuvan mukaan pieni. Ennen lapsen syntymää todettu lapsiveden pieni L/S-suhde (alle 2) ja fosfatidyyliglyserolin puuttuminen tukevat diagnoosia. Syntymän jälkeenkin voidaan tutkia henkitorvesta imetyn liman surfaktanttiprofiili, mutta sen merkitys diagnoosin kannalta on vähäinen. Tärkeimmät erotusdiagnostiset vaihtoehdot ovat infektio ja synnynnäinen sydänvika. Ehkäisy RDS-taudin esiintyvyyttä voidaan vähentää ehkäisemällä altistavia tekijöitä ja vaikuttamalla surfaktantin kypsyyteen. Tärkeä riskitekijä on asfyksia, johon liittyy RDS-taudin kaksinkertainen esiintyvyys. Siksi ennenaikaista synnytystä tulisi seurata hyvin huolellisesti ja asfyksian ilmaantuessa on viipymättä suoritettava tarvittavat toimenpiteet. Hellävarainen ja tehokas virvoittelu heti syntymän jälkeen vähentää postnataalista asfyksiaa. Äidin steroidihoito. Glukokortikoidit vaikuttavat keuhkojen fibroblastien tuottaman pneumosyyttitekijän kautta lisäämällä tyypin II solujen fosfolipidien synteesiä. Ne stimuloivat myös surfaktanttiproteiinien tuotantoa sekä kypsyttävät keuhkokudosta. Ensimmäinen tutkimus, jossa osoitettiin uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä äidille annetun beetametasonin vähentävän RDS-sairastuvuutta, julkaistiin jo vuonna 1972 (Liggins ja Howie 1972), mutta vasta sen ja 11 muun kontrolloidun tutkimuksen sisältävän meta-analyysin ilmestymisen jälkeen (Crowley ym. 1990) estohoito on tullut yleisemmin käyttöön. Meta-analyysi osoitti, että steroidihoito pienensi RDS-taudin riskisuhteen puoleen ja että tämä vaikutus on vielä suurempi, mikäli steroidi on annettu 1 7 vuorokautta ennen lapsen syntymää. Hoidosta ei ole osoitettu olevan merkittäviä haittavaikutuksia äidille eikä sikiölle, ei myöskään ennenaikaisen vedenmenon yhteydessä. Kuitenkaan 34 raskausviikon jälkeen eli silloin, kun tauti jo on muutenkin harvinainen, steroidihoidolla ei enää ole vaikutusta RDStaudin esiintyvyyteen. Huolimatta hoidon osoitetusta tehosta ja siihen perustuvasta yleisestä suosituksesta (Ryan ja Finer 1995) hoidon käyttö on edelleen toivottua vähäisempää, Yhdysvalloissa korkeintaan noin 30 % (Vermont-Oxford Neonatal Network 1996). Pohjoismaissa osuus on jo yli 50 % (Verder ym. 1994). Kilpirauhashormonin fosfolipidisynteesiä lisäävä vaikutus on ollut perusteena hoitokokeisiin, joissa sairastuvuus RDS:ään on saatu vähenemään antamalla tyroliberiiniä (TRH) joko lapsiveteen tai äidille ennen synnytystä. Mikäli sikiöaikainen TRH:n ja steroidin anto yhdistetään, RDS-taudin riski on pienempi kuin pelkän steroidihoidon jälkeen (Moya ja Gross 1993). Äidin kilpirauhasen ohimenevän liikatoiminnan ja vaikeiden sivuvaikutusten takia hoidon haittoja pidetään hyötyä suurempana, eikä sikiöaikainen TRH-hoito ole tullut kliiniseen käyttöön. Surfaktanttihoito Jo 1980-luvun aikana teho- ja hengityskonehoidon kehittyminen vähensivät jyrkästi RDS-potilaiden kuolleisuutta luvun loppupuolelta alkaen surfaktanttivajeen täsmähoito yhdistettynä nykyaikaiseen hengityskonehoitoon on entisestään parantanut tilannetta. Nestemäinen surfaktanttivalmiste annetaan intubaaatioputken kautta suoraan henkitorveen, josta se leviää keuhkorakkuloihin ja korvaa siellä puuttuvaa pinta-aktiivista ainetta. Hoito on hyväksytty kliiniseen käyttöön hyvin mittavan tutkimustyön jälkeen. Kymmeniä satunnaistettuja monikeskustutkimuksia on suoritettu, ja korvaushoidon tehoa on arvioitu kriittisesti niistä tehtyjen meta-analyysien avulla V. Fellman

4 Profylaktinen hoito synnytyssalissa Neonataalikuolleisuus Bronkopulmonaalinen dysplasia Ilmarinta Aivoverenvuoto Avoin valtimotiehyt Luonnollinen surfaktantti Synteettinen surfaktantti RDS-taudin hoito Neonataalikuolleisuus Bronkopulmonaalinen dysplasia Ilmarinta Aivoverenvuoto Avoin valtimotiehyt K u v a 2. Surfaktanttihoidon vaikutus keskosen vastasyntyneisyyskauden kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen neljän satunnaistettuja kontrolloituja vertailututkimuksia (yhteensä yli lasta) sisältävän meta-analyysin mukaan (Jobe 1993). Hoidon vaikutus on esitetty riskisuhteena 95 %:n luottamusväleineen (vaakasuora viiva). Riskisuhde on tilastollisesti merkitsevä, mikäli luottamusväli ei sisällä arvoa 1.0. Surfaktanttivalmisteet jakaantuvat kahteen pääryhmään, synteettisiin ja luonnollisiin. Luonnollisista ihmisen surfaktanttia on käytetty vain tutkimustarkoitukseen, koska sen saatavuus ja turvallisuus ovat ongelmallisia. Eläinperäisiä surfaktantteja on useita, ja ne on valmistettu sian, vasikan tai naudan keuhkosta tai keuhkoeritteestä. Suomessa on kaksi rekisteröityä valmistetta: synteettinen Exosurf, joka sisältää tyydytettyä fosfolipidiä dipalmitoyylifosfatidyylikoliinia, ja sian keuhkoista valmistettu luonnollinen aine Curosurf, joka sisältää fosfolipidejä sekä SP-B:tä ja SP- C:tä. Luonnollisten surfaktanttien vaikutus on yleensä hyvin dramaattinen: keuhkojen toiminta paranee nopeasti annon jälkeen, komplianssi paranee ja jäännöstilavuus suurenee. Todennäköisesti tämä nopeampi teho synteettiseen surfaktanttiin nähden johtuu surfaktanttiproteiinien vaikutuksesta (Halliday 1996). Meta-analyysin mukaan surfaktanttihoito vähentää RDS-taudin aiheuttamaa kuolleisuutta ja ilmavuodon (pneumothorax ja pneumomediastinum) esiintymistä noin 40 % sekä vähentää vastasyntyneisyyskauden sairastuvuutta mutta ei vaikuta kroonisen keuhkosairauden bronkopulmonaalisen dysplasian esiintyvyyteen (kuva 2), (Jobe 1993). Vaikka keskosia jää enemmän eloon, ei myöhäisseurausten esiintyvyys kuitenkaan ole lisääntynyt (Heinonen ja Fellman 1997). Vertailututkimuksissa ei ole voitu osoittaa, että surfaktantin varhainen anto joko ennen RDSoireiden ilmaantumista (profylaktinen hoito, Egberts ym. 1993) tai heti hengitysvaikeuksien alkaessa (»rescue»-hoito, The Osiris Collaborative Group 1992) parantaisi ennenaikaisen vastasyntyneen ennustetta enemmän kuin todetun RDS-taudin hoito. Kolmen annoksen hoito pienensi kuolleisuutta verrattuna yhteen annokseen riippumatta siitä, oliko surfaktantti luonnollista vai synteettistä (Speer ym. 1992, Corbet ym. 1995). Keskonen voi sikiöaikaisesta steroidihoidosta huolimatta sairastua RDS-tautiin. On osoitettu, että steroidihoito yhdistettynä»rescue»-surfaktanttihoitoon parantaa lapsen ennustetta, keuhkoongelmat ovat lievempiä ja aivoverenvuodon ja hypotension riskit ovat pienemmät verrattuna pelkän surfaktanttihoidon saaneisiin (Kari ym. 1994). Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tänään 1027

5 Nopeamman vaikutuksen takia on esitetty, että luonnollinen surfaktantti voisi olla ennusteen kannalta parempi kuin synteettinen. Surfaktanttivalmisteita vertailevia tutkimuksia käsittelevä meta-analyysi viittaa siihen, että ilmavuoto (riskisuhde 0.53, 95 %:n luottamusväli ) ja kuolleisuus (riskisuhde 0.80, 95 %:n luottamusväli ) ovat olleet jonkin verran pienemmät naudan tai vasikan keuhkoista valmistettua luonnollista surfaktanttia saaneilla verrattuna synteettistä valmistetta saaneisiin (Halliday 1996). On kuitenkin huomattava, että sikiöaikainen steroidihoito oli näissä tutkimuksissa hyvin epätavallista, sen osuus oli korkeintaan 34 % (Vermont-Oxford Neonatal Network 1996). On epäselvää, esiintyykö nykyaikaisia hoitosuosituksia (taulukko 1) noudatettaessa eroa luonnollisen surfaktantin hyväksi. Nopea vaikutus sinänsä ei välttämättä ole etu, koska siihen liittyy verenkiertomuutoksia varsinkin aivoissa (Skov ym. 1992). Exosurfia ja Curosurfia vertailevan satunnaistetun tutkimuksemme mukaan jälkimmäinen ei nopeasta alkuvaikutuksesta huolimatta ollut enää toisen hoitovuorokauden jälkeen tehokkaampi (Kukkonen ym. 1996). Tässä 229 vastasyntyneen hoitovertailussa todettiin Curosurfia saaneilla enemmän leukopeniaa, CRP-arvon suurenemista ja veriviljelypositiivisia sepsiksiä. Kaikkein epäkypsimmät keskoset hyötyvät isompia vähemmän surfaktanttihoidosta. Luonnollisen surfaktantin profylaktisen annon raskausviikon jälkeen syntyneille keskosille on todettu vähentäneen kuolleisuutta RDS-tautiin noin 20 % (Kendig ym. 1991, Ferrara ym. 1994). Kanadalaisen laajan monikeskustutkimuksen mukaan syntyessään g painaneiden keskosten hoitaminen Exosurfilla RDS-taudin alkuvaiheessa vaikutti edullisesti hengitysvaikeuksiin mutta ei vähentänyt kuolleisuutta eikä kroonisen keuhkosairauden esiintymistä (Smyth ym. 1995). Nykyisen hoitosuosituksen mukaan surfaktanttia annetaan mahdollisimman nopeasti RDS-taudin ilmettyä käyttäen hoitokriteerinä esimerkiksi valtimoveren ja alveolien happiosapaineiden pientä suhdetta (tavallisesti < 0.22). Ennen surfaktantin antoa pyritään tehohoitotoimenpitein saavuttamaan mahdollisimman hyvä happeutuminen ja stabiloimaan verenpainetta aivoverenkierron T a u l u k k o 1. RDS-taudin hoito. Surfaktanttikorvaushoito Surfaktanttia annetaan heti oireiden ilmaantuessa, ja anto toistetaan tarvittaessa 8 12 tunnin välein kahdesti: Exosurf 5 ml/kg hitaana ruiskutuksena intubaatioputkeen Curosurf 100 mg/kg boluksena intubaatioputken kautta henkitorveen Hengityksen avustus Nenäylipainehoito Hengityskonehoito: synkronoitu IMV 1 suurtaajuusventilaatio Avoimen valtimotiehyen sulku Indometasiinihoito Kirurginen sulku Tukihoito Verenkierron tukeminen Kivun lievitys 1 IMV = intermittent mandatory ventilation muutosten ehkäisemiseksi esimerkiksi antamalla verta tai vasopressoreita tai molempia. Intubaatioputken sijainti on aina tarkistettava ennen antoa. Surfaktantin annon (taulukko 1) jälkeen on hyvin huolellisesti seurattava lapsen vointia, verikaasuja ja verenpainetta sekä muutettava jopa muutaman minuutin välein hengityskoneen säätöjä vasteen mukaan. Surfaktanttihoidon komplikaatiot (hyperoksia, hyperventilaatio, verenpaineen lasku keuhkoverenkierrron auetessa sekä puoliero keuhkojen ilmapitoisuudessa, jos surfaktanttia on mennyt vain toiseen keuhkoon) johtuvat lähinnä huonosta seurannasta ja tukihoidon viivästymisestä. Avoimen valtimotiehyen aiheuttama keuhkoverenkierron kuormitus yhdistettynä muihin tekijöihin voi johtaa keuhkoverenvuotoon (Raju ja Langenberg 1993). Surfaktanttihoidon huono teho voi johtua surfaktantin estosta tai väärästä diagnoosista, esimerkiksi jos oireet johtuvat sydänviasta tai keuhkojen hypoplasiasta. Hengityksen avustaminen Jatkuva ylipainehengitys otettiin käyttöön RDS-taudin hoitoon 1970-luvun alkupuolella. Hankalasti toteutettavana ja keskosille suunniteltujen entistä parempien hengityskoneiden takia 1028 V. Fellman

6 se jäi kuitenkin vähemmälle huomiolle 1980-luvulla. Nykyään ylipainelaitteet ovat käytännöllisempiä, ja varsinkin Pohjoismaissa nenään asennettu ylipainehoitolaite on saavuttanut suuren suosion (Moa ja Nilsson 1993). Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa todettiin, että yhdistettäessä surfaktanttihoito nenäylipainehoitoon vain 33 % keskivaikeaa tai vaikeaa RDS-tautia sairastaneista keskosista tarvitsi myöhemmin hengityskonehoitoa, kun ilman surfaktanttihoitoa määrä oli 85 % (Verder ym. 1994). Hengityskoneiden kehityksen myötä on mahdollista toteuttaa hellävarainen painesäätöinen ventilaatiohoito. Koneen paineaallot voidaan laukaista lapsen omassa hengitystahdissa (synkronoitu intermittoiva mandatorinen ventilaatio, SIMV) joko vatsan ihoon kiinnitetyn paineanturin tai intubaatioputken yhdistäjään kiinnitetyn virtaustunnistimen avulla. Satunnaistetuissa tutkimuksissa näin hoidetuilla lapsilla on todettu parempi hapensaanti ja hiilidioksidin poistuminen (Cleary ym. 1995), matalampi ilmateiden keskipaine ja pitkittyneen hoidon yhteydessä parempi painonlisäys (Bernstein ym. 1996) kuin keskosilla, joita oli hoidettu tavanomaisella hengityskoneella (IMV) ilman synkronointia. Ilmavuoto, kuten keuhkojen interstitiaalinen emfyseema tai ilmarinta, on hengityskonehoitoon liittyvä komplikaatio, joka lisää kuolleisuutta ja muuta sairastuvuutta, varsinkin mikäli se ilmaantuu ensimmäisinä päivinä (Powers ja Clemens 1994). Vaikeassa RDS-taudissa näitä komplikaatioita pyritään estämään varhaisella suurtaajuusventilaatiolla (high frequency oscillatory ventilation, HFOV), jonka periaatteena on pitää ilmateiden korkealla keskipaineella (tavallisesti cmh 2 0) keuhkojen tilavuus riittävänä ja aikaansaada siihen yhdistetyllä nopealla värähtelyllä (10 15 Hz) kaasujen vaihto. Yksinkertaistettuna ventilaatiomuoto toimii siten, että keskipainetta säätämällä vaikutetaan hapetukseen ja värähtelyn amplitudia suurentamalla lisätään hiilidioksidin poistumista. Suurtaajuusventilaatio vähentää RDS-potilaan ilmavuodon vaaraa (HiFO Study Group 1993), ja se on nykyään käypä hoitomuoto, jos lapsella todetaan keuhkojen interstitiaalinen emfyseema tai jos tarvittava ilmateiden keskipaine on niin korkea, että sellaisen pelätään kehittyvän. Satunnaistettujen tutkimusten mukaan kroonista keuhkotautia esiintyi vähemmän yksinomaan suurtaajuushengityshoitoa saaneilla RDSpotilailla kuin tavanomaisen IMV-hoidon yhteydessä (Clark ym. 1992, Gerstmann ym. 1996). Tuoreessa tutkimuksessa surfaktantin tarve oli vähäisempää, eikä suurtaajuushengityshoidon aikaisemmin pelätty haittavaikutus aivoverenvuoto ollut yleisempi (11 %) kuin IMV-hoitoa saaneilla (16 %) lapsilla (Gerstmann ym. 1996). Muu hoito RDS-potilaalla valtimotiehyt ei sulkeudu tavalliseen tapaan vaan jää useimmiten auki keuhkoverenkiertoa kuormittamaan. Valtimotiehyttä seurataan kaikututkimuksella. Mikäli todetaan selvä oikovirtaus vasemmalta oikealle, pyritään tiehyt sulkemaan mahdollisimman varhain indometasiinihoidolla tai leikkauksella, jos indometasiini ei ole tehonnut tai se on vasta-aiheinen. Isompien keskosten RDS-tautiin liittyy usein kohonnut keuhkovaltimopaine ja siitä seuraava huomattava hapensaantiongelma. Lievemmät paineen nousut korjaantuvat usein hyvällä perushoidolla, joka tähtää normaalin ph:n ja hiilidioksidiosapaineen ylläpitämiseen sekä hapenpuutteen ja kivun ehkäisyyn. Vaikea keuhkovaltimopaineen kohoaminen ei yleensä korjaannu ilman lääkehoitoa, kuten prostasykliini-infuusiota. Tehokas mutta vielä tutkimusasteella oleva hoitomuoto on inhaloitava typpimonoksidi, joka yhdistettynä suurtaajuusventilaatioon antaa parhaan tuloksen (Kinsella ja Abman 1995). Tutkimustiedon puutteen ja mahdollisten haittavaikutusten takia näitä lääkehoitoja ei kuitenkaan voida vielä suositella hyvin ennenaikaiselle keskoselle. Tulevaisuuden näkymät Nykyään keskustellaan yleisesti siitä, pitäisikö käyttää luonnollista vai synteettistä surfaktanttia. Ensin mainittu lienee suositumpi. Eläinperäinen valmiste on kuitenkin vain väliaikainen ratkaisu, kunnes parannettuja synteettisiä on kehitetty. Surfaktanttiproteiini SP-B:n aminohapporakennetta muistuttava synteettinen polypeptidi (KL4) on yhdistetty synteettiseen fosfolipidivalmistee- Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tänään 1029

7 seen, ja näin saatu yhdistelmä on todettu hyvin pinta-aktiiviseksi. Ensimmäiset kliiniset hoitokokeet ovat jo menossa tällä uudella valmisteella (KL4-Surfactant), ja lupaava tulos on todettu 39 keskosen aineistossa (Cochrane ym. 1996). Tulevat vertailututkimukset ratkaissevat, korvaako tämä surfaktanttivalmiste nykyiset. Keskosia pyritään hoitamaan mahdollisimman hellävaraisesti. Tulevaisuus näyttää, onko nenäylipainehoito vähemmän vaurioittavaa kuin hengityskonehoito ja pystytäänkö suurin osa keskosista hoitamaan pelkällä ylipaineella, kuten eräät pohjoismaiset neonatologit ovat esittäneet (Verder ym. 1994). Hengityskonehoito kehittynee edelleen, SIMV-hoito yleistynee, ja suurtaajuusventilaation aiheet ja toteutus tarkentuvat lähivuosina. Lisäksi aivan uudentyyppisiä menetelmiä hengityksen avustamiseksi on kehitteillä, kuten osittainen nesteventilaatio perfluorohiiliyhdisteillä. Näillä runsaasti happea sitovilla aineilla on hyvin pieni pintajännitys. Keuhkojen jäännöstilavuus voidaan täyttää osittain tai kokonaan nesteellä, ja sen jälkeen huolehditaan hengityksestä IMV:llä. Kun tavanomaiset RDS-taudin hoidot, kuten surfaktantin anto ja suurtaajuusventilaatio, ovat epäonnistuneet, on osittaisella nesteventilaatiolla saavutettu hyviä hoitotuloksia (Leach ym. 1996). Mikäli tulevaisuudessa löytyy keino jarruttaa keskossynnytyksiä, se olisi paras menetelmä RDS-taudin esiintyvyyden vähentämiseksi. Surfaktanttitutkimusten myötä on opittu suhtautumaan kriittisesti uusiin hoitoihin ja ymmärtämään, että niiden teho osoitetaan luotettavimmin kansainvälisten monikeskustutkimusten avulla. Näin on kehittynyt vastasyntyneitä hoitavien yksikköjen verkostoja, joissa nopeasti voidaan saada riittävä aineisto hoitokokeeseen (esim. Vermont-Oxford Neonatal Network 1996). Surfaktanttitutkimus on siis avannut tien uudelle yhteistyölle ja kriittiselle ajattelulle neonatologiassa, eikä itseään kunnioittava neonatologi hyväksy kliiniseen käyttöön uusia hoitokeinoja ilman riittävän laajassa satunnaistetussa hoitokokeessa tieteellisesti osoitettua tehoa. Kirjallisuutta Avery M E, Mead J: Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. Am J Dis Child 97: , 1959 Bernstein G, Mannino F L, Heldt G P, ym.: Randomized multicenter trial comparing synchronized and conventional intermittent mandatory ventilation in neonates. J Pediatr 128: , 1996 Clark R H, Gerstmann D R, Null D M, delemos R A: Prospective randomized comparison of high-frequency oscillatory and conventional ventilation in respiratory distress syndrome. Pediatrics 89: 5 12, 1992 Cleary J P, Bernstein G, Mannino F L, Heldt G P: Improved oxygenation during synchronized intermittent mandatory ventilation in neonates with respiratory distress syndrome: a randomized crossover study. J Pediatr 126: , 1995 Cochrane C G, Revak S D, Merritt T A, ym.: The efficacy and safety of KL4-surfactant in preterm infants with respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 153: , 1996 Corbet A, Gerdes J, Long W, ym.: Double-blind, randomized trial of one versus three prophylactic doses of synthetic surfactant in 826 neonates weighing grams: effects on mortality rate. J Pediatr 126: , 1995 Crowley P, Chalmers I, Keirse M J N C: The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynecol 97: 11 15, 1990 Egberts J, de Winter J P, Sedin G, ym.: Comparison of prophylaxis and rescue treatment with Curosurf in neonates less than 30 weeks gestation: a randomized trial. Pediatrics 92: , 1993 Ferrara T B, Hoekstra R E, Couser R J, ym.: Survival and followup of infants born at 23 to 26 weeks of gestational age: effects of surfactant therapy. J Pediatr 124: , 1994 Fujiwara T, Maeta J, Chida S, ym.: Artificial surfactant therapy in hyaline membrane disease. Lancet 1: 55 59, 1980 Gerstmann D R, Minton S D, Stoddard R A, ym.: The Provo multicenter early high-frequency oscillatory ventilation trial: improved pulmonary and clinical outcome in respiratory distress syndrome. Pediatrics 98: , 1996 Gluck L, Kulovich M V, Borer R C: Diagnosis of the respiratory distress syndrome by amniocentesis. Am J Obstet Gynecol 109: , 1971 Hakulinen A: Survival, early childhood morbidity and long-term pulmonary outcome in babies born prematurely. Kuopion yliopisto 1992 Halliday H L: Natural vs synthetic surfactants in neonatal respiratory distress syndrome. Drugs 51: , 1996 Hallman M, Kulovich M, Kirkpatrick E, ym.: Phosphatidylinositol and phosphatidylglycerol in amniotic fluid: indices of lung maturity. Am J Obstet Gynecol 125: , 1976 Hallman M, Merrit T A, Järvenpää A-L, ym.: Exogenous human surfactant for treatment of severe respiratory distress syndrome: a randomized prospective trial. J Pediatr 106: , 1985 Hallman M: Keuhkojen pinta-aktiivinen aine hengitysvaikeuksissa. Duodecim 103: , 1987 Hallman M, Merrit T A, Kari A, Bry K: Factors affecting surfactant responsiveness. Ann Med 23: , 1991 Hamvas A, Cole F S, demello D E, ym.: Surfactant protein B deficiency: Antenatal diagnosis and prospective treatment with surfactant replacement. J Pediatr 125: , 1994 Heinonen K, Fellman V: Pienen keskosen tulevaisuus. Duodecim 113: , 1997 HiFO Study Group: Randomized study of high-frequency oscillatory ventilation in infants with severe respiratory distress syndrome. J Pediatr 122: , 1993 Jobe A H: Pulmonary surfactant therapy. N Engl J Med 328: V. Fellman

8 868, 1993 Kari M A, Hallman M, Eronen M, ym.: Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: a randomized placebo-controlled multicenter study. Pediatrics 93: , 1994 Kendig J W, Notter R H, Cox C, ym.: A comparison of surfactant as immediate prophylaxis and as rescue therapy in newborns of less than 30 weeks gestation. N Engl J Med 324: , 1991 Kinsella J P, Abman S H: Recent developments in the pathophysiology and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 126: , 1995 Kukkonen K, Pokela M-L, Fellman V, ym.: Natural surfactant; rapid response but no general benefit over synthetic? Pediatr Res 40: 538A, 1996 Leach C L, Greenspan J S, Rubenstein S D, ym.: Partial liquid ventilation with perflubron in premature infants with severe respiratory distress syndrome. The LiquiVent Study Group. N Engl J Med 335: , 1996 Liggins G C, Howie R N: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50: , 1972 Moa G, Nilsson K: Nasal continuous positive airway pressure: experiences with a new technical approach. Acta Paediatr 82: , 1993 Moya F R, Gross I: Combined hormonal therapy for the prevention of respiratory distress syndrome and its consequences. Semin Perinatol 17: , 1993 Powers W F, Clemens J D: Prognostic implications of age at detection of air leak in very low birth weight infants requiring ventilatory support. J Pediatr 123: , 1993 Pryhuber G S, Hull W M, Fink I, ym.: Ontogeny of surfactant proteins A and B in human amniotic fluid as indices of fetal lung maturity. Pediatr Res 30: , 1991 Raju T N K, Langenberg P: Pulmonary hemorrhage and exogenous surfactant therapy: a meta-analysis. J Pediatr 123: , 1993 Rudolph A J, Smith C A: Idiopathic respiratory distress syndrome in the newborn. J Pediatr 57: , 1960 Ryan C A, Finer N N: Antenatal corticosteroid therapy to prevent respiratory distress syndrome. J Pediatr 126: , 1995 Skov L, Hellström-Westas L, Jacobsen T, ym.: Acute changes in cerebral oxygenation and cerebral blood volume in preterm infants during surfactant treatment. Neuropediatrics 23: , 1992 Smyth J, Allen A, MacMurray B, ym.: Double-blind, randomized, placebo-controlled Canadian multicenter trial of two doses of synthetic surfactant or air placebo in 224 infants weighing 500 to 749 grams with respiratory distress syndrome. J Pediatr 126: S81 89, 1995 Speer C F, Robertson B, Curstedt T, ym.: Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics 89: 13 20, 1992 The Osiris Collaborative Group: Early versus delayed neonatal administration of a synthetic surfactant the judgment of OSIRIS. Lancet 340: , 1992 van Golde L M G: Potential role of surfactant proteins A and D in innate lung defense against pathogens. Biol Neonate 67 [Suppl 1]: 2 17, 1995 Verder H, Robertson B, Greisen G, ym.: Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. N Engl J Med 331: , 1994 Vermont-Oxford Neonatal Network: A multicenter, randomized trial comparing synthetic surfactant with modified bovine surfactant extract in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 97: 1 6, 1996 VINETA FELLMAN, dosentti, erikoislääkäri HYKS Lasten ja nuorten sairaala Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tänään 1031