Joko PAPA-tutkimus siirtyy syrjään uudempien teknologioiden tieltä? Kustannukset ja vaikuttavuus? vastaava lääkäri Suomen Maarit Syöpärekisteri Leinonen, LT vastaava lääkäri, Syöpärekisteri, Suomen Syöpäyhdistys, Helsinki, Suomi postdoc, Kreftregisteret, Oslo, Norja
Syöpäseulonta tavoite on vähentää seulottavasta syöpätaudista aiheutuvia kuolemia -varhaistoteaminen, jolloin syöpä on vielä parannettavissa seulonnalla voidaan toisinaan myös estää syövän kehittyminen -syövän esiasteet tunnistetaan ja hoidetaan poikkeava seulontatestitulos johtaa yleensä jatkotutkimuksiin, osa näistä on ns. vääriä hälytyksiä seulonta voi olla järjestettyä (organisoitu) tai perustua henkilön/hoitavan lääkärin aloitteellisuuteen (opportunistinen)
Kohdunkaulasyöpä miksi siis kiinnostava?
Jotain pitäis keksiä seulontaan osallistuminen (maahanmuuttajat!) uudentyyppiset testimenetelmät uudet sytologiset testimenetelmät erilaiset papilloomavirus- eli HPV-testit merkkiaineet (biomarkkerit) vaan onko vanha keino parempi kuin pussillinen uusia? 1) työryhmä 2) oma tieteellinen tutkimus
Seulontaepidemiologian alkeet seulontatestin tulos tauti positiivinen a b negatiivinen c d a= oikea positiivinen, seulonnan löytämä tauti ei tautia =terve b= väärä positiivinen, seulontatestin mukaan virheellisesti sairas c= väärä negatiivinen, sairas henkilö, jota seulontatesti ei löytänyt d= oikea negatiivinen, seulontatesti toteaa oikein terveeksi
HPV-testi ensisijaisena seulontatestinä puolille naisista HPV-testi (Hybrid Capture 2, Qiagen) perinteisen Papan sijaan 2003-> osana organisoitua seulontaa (yhdeksän Uudenmaan kuntaa) testi paljastetaan seulontakäynnin yhteydessä jos virus todetaan, tutkitaan varmistustestinä myös Papa (triage) -osa HC2-positiivisista analysoitiin myös PCR-menetelmällä jatkotutkimus- ja hoitoonohjaus Papan perusteella, kuten ennenkin
Poikkileikkausasetelma (seulontakäynti) 1) selvitettiin kohdunkaulan onkogeenisten HPV-infektioiden vallitsevuus sekä eri virusalatyyppien esiintyminen Suomessa 2) verrattiin ikäryhmittäin HPV-testi vs. perinteinen Papa testin suhteellinen herkkyys (löydösmäärillä mitattuna) testin tarkkuus testin positiivinen ennustearvo (PPV)
Samat naiset, samat näytteet, eri testi
Jatkotutkimuksiin (kolposkopia) lähetetyt Kaikkiaan 1.2% jatkotutkimuksiin, ei eroa haarojen välillä (RR 1.00; 95% LV = 0.87-1.14) Alle 35-vuotiaita enemmän jatkotutkimuksiin HPV-haarassa (RR 1.27; 95% LV = 1.01-1.60) P-arvo iälle <.001, ei selvää trendiä Figure 2B. Leinonen et al. J Natl Cancer Inst 101, 1612-1623 (2009).
Suhteellinen herkkyys HPV vs. Papa CIN 1: RR 1.44 (95% LV = 0.99-2.10) CIN 2: RR 1.39 (95% LV = 1.03-1.88) CIN 3+: RR 1.22 (95% LV = 0.78-1.92) RR 1.37 (95% LV = 1.11-1.69) P-arvo ikä <.001, P-arvo trendi.86
Tarkkuus HPV vs. Papa HPV+/sytologia tarkkuus oli perinteisen Papan veroinen CIN 1+ 99.4% vs 99.2% CIN 2+ 99.2% vs 99.1% CIN 3+ 98.9% vs 98.9% tarkkuus parani mitä vanhempia naisia testattiin, yli 35-vuotiailla naisilla uuden seulontamenetelmän tarkkuus Papaa parempi myös pelkän HPV-testin tarkkuus lisääntyi iän mukaan, mutta oli selvästi huonompi kuin yhdistelmä HPV+ Papa tai pelkkä Papa
Positiivinen ennustearvo HPV vs. Papa HPV-testi+sytologia PPV oli perinteistä Papaa parempi CIN 1+ 1.37 (95% LV = 1.11-1.69) CIN 2+ 1.34 (95% LV = 1.04-1.72) CIN 3+ 1.22 (95% LV = 0.78-1.92) pelkän HPV-testin PPV kaikille päätetapahtumille vain noin 20% perinteisen Papan PPV:sta (ohimenevät infektiot!) korkeimmat PPV:t kaikille päätetapahtumille alle 35-vuotiailla (prevalenssi!) iän merkitys PPV:hen väheni esiasteen vakavuuden mukaan
Suositus tihennettyyn seurantaan (nk. riskiryhmäseulonta) 2 581 naista HPV-haarassa 2 340 naista perinteisessä haarassa 9% enemmän seurantasuosituksia HPV-haarassa (95% LV = 3-15%) Yli 40-vuotiailla vähemmän riski-ryhmäsuosituksia HPV-haarassa P-arvo ikä ja P-arvo trendi <.001 Figure 2A. Leinonen et al. J Natl Cancer Inst 101, 1612-1623 (2009)
Pitkittäisasetelma (seulontakierros) HPV-testi vs. Papa hasardisuhde (hazard ratio) tutkimushaarojen välillä sekä esiasteiden ja syöpien hasardikertymä (cumulative hazard) tutkimushaaroissa kaikki kohdunkaulan esiaste- ja syöpädiagnoosit kolmesta terveydenhuollon rekisteristä (joukkotarkastusrekisteri, syöpärekisteri ja HILMO)
Vuo kaa vio 2003 20 07 seul ont aan kut sut ut Osallistumisprosentti 65,3% (HPV-haara) vs. 64,7% (Papa-haara) CIN 1+ löydöksiä 1 010 (HPV-haara) vs. 701 (Papa-haara)
Hazardisuhde HR (95% LV) HPV vs. perinteinen seulontahaara Kutsutut HR 1.54 (1.33-1.78) CIN 2 HR 1.32 (1.09-1.59) CIN 3 / AIS HR 0.81 (0.48-1.37) ICC Osallistuneet HR 1.71 (1.43-2.03) CIN 2 HR 1.62 (1.28-2.06) CIN 3 / AIS HR 1.87 (0.83-4.20) ICC Jatkotutkimuksiin lähetetyt
Hasar dikerty mä CIN 3 / AIS seulont aan kutsut uilla naisilla
Hasardikertymä CIN 2 seulontaan kutsutuilla naisilla
Tutkimus osana rutiiniseulontaa I kolposkopiaan ei lähetetä HPV+/Papa- naisia, eikä myöskään HPVtai Papa- naisia (välisyövät) todentamisharha (verification bias), pitäisi olla samansuuruinen mutta ei välttämättä ole, koska vuoto-oireisille tehtiin myös Papa mahdollinen todentamisharha yliarvioi herkkyyttä (c naisia puuttuu) ja aliarvioi tarkkuutta (d naisia puuttuu) osallistumisprosentti HPV-haarassa aavistuksen korkeampi, seulontaan osallistumattomien syöpälöydökset eivät ole balanssissa -valikoitunut osallistuminen?
Tutkimus osana rutiiniseulontaa II diagnostiikka ei ollut sokkoutettu diagnostiikka on subjektiivista toteamisharha (detection bias), joka voi vaikuttaa löydösmääriin ja sitä kautta herkkyyden lisäksi PPV satunnaistaminen ei takaa ryhmien samankaltaisuutta seuranta-aikana ja opportunistinen seulonta sotkee arviointia Suomessa tilanne in real world
Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland International Journal of Cancer Volume 135, Issue 1, pages 204-213, 18 DEC 2013 DOI: 10.1002/ijc.28646 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28646/full#ijc28646-fig-0003
Ruotsi «HPV-testauksella seulontaväliä voidaan turvallisesti pidentää» 23-29 naiset: sytologia joka 3. vuosi 30-49 naiset: HPV+sytologia triage joka 3.vuosi 50-64 naiset: HPV+sytologia triage joka 7.vuosi lisää suoria kustannuksia 5M SEK / vuosi (kolpo+hoidot) + alkuun inframuutokset säästää 4M SEK /vuosi (vähentynyt syöpailmaantuvuus, -kuolleisuus ja sairauspoissaolot)
Norja neljä maakuntaa mukana pilottivaiheessa 02/2015-> 23-33 naiset: sytologia joka 3. vuosi 34-69 naiset: HPV+sytologia triage joka 5.vuosi vertailu sytologia (ASCUS/LSIL HPV-triage) asiantuntijaryhmä arvioi hyväksyttävät HPV-testit 2krt/vuosi kolme laboratoriota, seulontatiedot rekisteriin kuukausittain implementoinninin vaikutuksia arvioidaan jatkuvasti kustannusvaikuttavuusarviota ei vielä saatavilla
Tanska (suositus 09/2013) seulontaväli 23-49 naiset: joka 3. vuosi 50-64 naiset: joka 5. vuosi seulontatesti 23-59 naiset: sytologia 60-64 naiset: HPV-testi Sundhedsstyrelsen arvioi vaikutuksia ja sen perusteella harkitaan HPV-primaariseulonnan aloittamista jo 50->
Suomi seulonnan 5-vuotiskattavuus 25-69 -vuotiailla 87% (Salo et al. 2014) 40% vuosittaisista Papoista joukkotarkastuksissa, 55% avoterveydenhuollossa/privaatissa ja 5% sairaaloissa puolella joukkotarkastuksiin osallistuneista ainakin yksi väli-papa kustannukset 22.4 / vuosi, josta 71% opportunisista seulonnasta seulonta+hoitaminen 44M /vuosi HPV-rokotusohjelma 2M /vuosi epäsuorat kulut jopa 70% suorista kuluista (Östensson et al. 2015)
Seulonnan kustannukset Suomessa Näytteenottopaikka Kustannus / näyte joukkoseulonta 27,40 yksityinen terveyspalvelu 80,5 perusterveydenhuolto 49,5 THL:n tautitaakka -työryhmä (2011) SUOSITUS 1: 25:5:35HPV:5:65E:85 SUOSITUS 2: organisointi ja ohjeistus kunta-tason yläpuolelta
Aika vaihtaa perinteinen PAPA? objektiivisuus, parempi herkkyys sekä parempi ennakoivuus (pidempi seulontaväli), monipuolisuus kotitesti drop in, on site progressiobiomarkkerit vain kliinisesti validoitu HPV-testi avoimia kysymyksiä: kohdeikäryhmä, erityisryhmät (rokotetut), seulontaväli, seuranta ja jatkotutkimusten intensiteetti HPV+
Loppupäätelmät järjestämis- ja valvontavastuu hajautettu «ei kenenkään pallo», toimintaympäristön uudelleenorganisointi on välttämätöntä testi on toissijainen, organisoinnin keskittäminen ja osallistuminen on tärkeintä HPV-seulonta on kiinnostava mutta optimaalinen algoritmi ei selvä, kansallista arviota vaikeuttaa hallitsematon opportunistinen seulonta tarvitaan yksi kansallinen rekisteri, pois KELA-korvaukset ja toimenpidepalkkiot seulontaohjelman ulkopuolisilta näytteiltä seulontatyöryhmän kokouksessa 19.9. esitellään visio kohdunkaulansyövän seulonnan tulevaisuudesta