Muistisairauksien ennaltaehkäisyn mahdollisuuksia Muistiseminaari 21.9.2016 Satu Ahtiluoto geriatrian erikoislääkäri palliatiivisen lääketieteen erityispätevyys Espoon sairaala
Taustaa muistisairauksista Riski- ja suojatekijöitä Ennaltaehkäisytutkimuksia Tulevaisuuden näkymiä
Etenevät muistisairaudet - epidemiologiaa
Etenevät muistisairaudet aiheuttavat paljon inhimillistä kärsimystä ovat suuri kansanterveydellinen haaste esiintyvyys lisääntyy iän myötä parantavaa hoitoa ei ole johtavat dementiaan, toimintakyvyn asteittaiseen heikentymiseen ja avun tarpeeseen kaikissa päivittäistoimissa kuolleisuus 2,4-kertainen ikäverrokkeihin nähden
Dementian epidemiologiaa Suomessa v. 2010 35 000 lievästä dementiasta 89 000 vähintään keskivaikeasta dementiasta yli 120 000 lievemmästä kognitiivisesta heikentymästä kärsivää henkilöä vuosittain noin 13 500 yli 64-vuotiasta sairastuu dementiatasoiseen muistisairauteen
Muistisairauksien ikäryhmittäinen esiintyvyys (%) (EuroCoDe -tutkimus) Ikäryhmä (v) Miehet Naiset 60 64 0,2 0,9 65 69 1,8 1,4 70 74 3,2 3,8 75 79 7,0 7,6 80 84 14,5 16,4 85 89 20,9 28,5 90 94 29,2 44,4 95 + 32,4 48,8 noin joka 12. 65 vuotta täyttänyt kärsii keskivaikeasta vaikeasta muistisairaudesta 55% on yli 80-vuotiaita
Muistisairaudet maailmanlaajuinen haaste 44 miljoonaa sairastunutta vuonna 2013 arvioidaan 2-kertaistuvan joka 20. vuosi WHO 2012, Dementia: a public health priority Global Action Against Dementia G8 Dementia Summit Declaration, 2013
Ennaltaehkäisyn merkitys: AT:n alun 5 vuoden myöhentyminen puolittaisi ennustetun prevalenssin 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Australia (Jorm 2005) USA (Brookmeyer 1998) 0 2050 2040 2030 2020 2007 2037 2047 2010 2000 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Myöhentyminen (vuosia) 5 2 1.5 0
Etenevät muistisairaudet Alzheimerin tauti n.70% Aivoverenkiertosairaudet n. 15-20% AT + AVH 10% Lewyn kappale tauti ja Parkinsonin taudin muistisairaus yhteensä n. 10-15%, Muut n. 5%: otsa-ohimolohkorappeumat, prionitaudit, normaalipaineinen hydrokefalia, CADASIL, Huntingtonin tauti
Etenevät muistisairaudet Alzheimerin tauti n. 70% Aivoverenkiertosairaudet 15 20% Lewyn kappale tauti ja Parkinsonin taudin muistisairaus n. 10 15%, Muut n. 5%: otsa-ohimolohkorappeumat, prionitaudit, normaalipaineinen hydrokefalia, CADASIL, Huntingtonin tauti
Alzheimerin tauti
Alzheimerin tauti myöhään alkava (LOAD) ja nuorella iällä alkava (EOAD) yli 95% tapauksista on sporadista tai myöhään alkavaa tautimuotoa monietiologinen sairaus
Alzheimerin tauti: Hypoteesit patogeneesista 1) amyloidi 2) neurofibrilli 3) kolinerginen 4) mitokondria 5) metabolinen 6) vaskulaarinen
Alzheimerin tauti: Perinteiset vaaratekijät? Terveet aivot Alzheimer aivot Korkea ikä Tapauksia lähisuvussa ApoE ε4 alleeli Muut riskigeenit
ApoE ε4 alleeli Alzheimerin tauti: Geneettiset riskitekijät merkittävin geneettinen riskitekijä tästä on merkittävää tieteellistä näyttöä; homo- ja heterotsygootit kantaa noin 30% väestöstä ja noin 50% Alzheimerin tautia sairastavista kantajuuden arvioidaan selittävän 15-20% AT:sta ja dementioista voimistaa elintapatekijöiden negatiivisia vaikutuksia ja heikentää sitoutumista elämäntapamuutoksiin
Alzheimerin tauti: Geneettiset riskitekijät genomitutkimukset (GWAS) ovat löytäneet myös muita geneettisiä riskitekijöitä, mm. ABCA7, CLU, CR1, CD33...
verenpainetauti Alzheimerin tauti: Metabolisia riskitekijöitä kohonnut kolesteroli ylipaino tyypin 2 diabetes kohonnut homokysteiini (B12-, B9-, B6- vitamiinien puute) suoliston mikrobit (infektioteoria)
Alzheimerin tauti: Elintapoihin liittyviä suojatekijöitä elämäntapatekijät liikunta koulutus aivojen aktiivinen käyttö, älylliset haasteet sosiaalinen aktiivisuus, parisuhde liiallisen energiansaannin rajoittaminen vitamiinit ja hivenaineet B6-,B9-,B12-,C-,D-,E-vitamiinit flavonoidit, reservatroli, luteolin välimerellinen ruokavalio kahvi maltillinen alkoholinkäyttö (punaviini)
Alzheimerin tauti: riski- ja suojatekijöitä Riskitekijöitä Verenpainetauti Kohonnut kolesteroli Ylipaino Tyypin 2 diabetes Korkea homokysteiini Matala B12-, B6-vitamiini Matala folaatti Tupakointi Masennus Vakava pään vamma Suojatekijöitä Liikunta Korkea koulutustaso Aktiivinen elämäntapa Parisuhde, sosiaalinen verkosto Alkoholin maltillinen käyttö Kala, kasvikset Kahvi Verenpainelääkitys Kolesterolilääkitys? Tulehduskipulääkkeet? Estrogeeni?
CAIDE Dementian Riskimittari Cardiovascular Risk Factors, Aging and Incidence of Dementia (CAIDE): Pohjois-Karjala projektiin ja FINMONICA tutkimukseen vuosina 1972,1977, 1982, 1987 osallistuneita henkilöitä kutsuttiin dementian riskitekijöitä kartoittavaan tutkimukseen v. 1998. 2000 henkilöä satunnaistettiin osallistumaan CAIDE - tutkimukseen. Riskimittari ennustaa keski-ikäisen henkilön riskiä sairastua etenevään muistisairauteen 20 vuoden kuluttua. Ikä Riskitekijä Sukupuoli Koulutus Systolinen Verenpaine Kokonaiskolesteroli Painoindeksi Liikunta <47 vuotta 47-53 vuotta >53 vuotta Nainen Mies >10 vuotta 7-9 vuotta <7 vuotta 140 mmhg >140 mmhg 6.5 mmol/l >6.5 mmol/l 35 kg/m² >35 kg/m² Kyllä Ei Pisteytys Yhteispisteet 0-5 6-7 8-9 10-11 12-15 Dementian riski, % 1.0 1.9 4.2 7.4 16.4 0 3 4 0 1 0 2 3 0 2 0 2 0 2 0 1 Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006
Sen siti vity CAIDE Dementian riskimittari ennustaa dementiariskiä 20 vuoden kuluttua 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 AUC 0.77 (0.71-0.83) Katkaisupistemäärä 9 (39% väestöstä) Sensitiviteetti 0.77 Spesifisiteetti 0.63 0 0,5 1 1-specificity - validoitu laajassa amerikkalaisessa väestössä (Kaiser Permanente, yli 10 000 henkilöä) 22.9.2016 Kardiologisen seuran syyskokous 20110929
Alzheimerin tauti: primaaripreventio yhdistämällä Euroopassa ja Yhdysvalloissa kerättyä tutkimustietoa arvioidaan, että noin 1/3 Alzheimerin taudin tapauksista maailmalla johtuvat 7 riskitekijästä: diabetes mellitus, kohonnut verenpaine keski-iässä, ylipaino keski-iässä, fyysinen inaktiivisuus, masennus, tupakointi ja matala 10 20% väheneminen näissä riskitekijöissä vähentäisi AT vallitsevuutta 8 15% vuonna 2050 Norton et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. The Lancet. Neurology. 2014;13:788 94.
Alzheimerin taudin elämänkaari Lievän muistitoimintojen heikentymisen (MCI) alku Alzheimerin taudin diagnoosi 100 75 50 Oireeton Prekliininen Kliininen vaihe vaihe vaihe 25 0 40 50 60 70 80 Ikä (vuosia) Neuropatologisten muutosten arvioitu alkaminen Muokattu: PJ Visser, 2000
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus (VCI)
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus (VCI) tiedonkäsittelyn yhdellä tai useammalla osaalueella ilmenevät rajalliset oireet ja oirekuvaltaan laaja-alaiset, etenevät, vaikeaan muistisairauteen johtavat tilat (vaskulaariset dementiat)
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus: Alatyypit 1) pienten aivoverisuonten tauti 2) suurten aivoverisuonten tauti 3) tiedonkäsittelyn kannalta kriittisellä alueella olevan infarktin aiheuttamat tilat
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus: Geneettiset riskitekijät näyttö ApoE ε4 alleelin yhteydestä verisuoniperäiseen muistisairauteen ovat ristiriitaisia
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus: Riskitekijät Korkea ikä Matala koulutustaso Kohonnut verenpaine Eteisvärina Sydäninfarkti, sepelvaltimotauti Diabetes Hyperkolesterolemia Tupakointi Aivohalvauksia suvussa
Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus: Riskitekijät Korkea ikä Matala koulutustaso Kohonnut verenpaine Eteisvärina Sydäninfarkti, sepelvaltimotauti Diabetes Hyperkolesterolemia Tupakointi Aivohalvauksia suvussa
MUISTISAIRAUKSIEN ENNALTAEHKÄISYN TUTKIMUKSIA
Aiemmat interventiotutkimukset osin lupaavia, mutta ei täysin vakuuttavia tuloksia aiemmat tutkimukset ovat pääosin kohdistuneet yksittäiseen tekijään tutkimuspopulaation valinta ja koko, intervention ajoitus ja kesto, päätetapahtuman valinta (dementia dg, kognitiivinen heikentyminen)
Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen koordinoima suomalainen monikeskustutkimus Monitahoinen elintapaneuvonta: ravitsemus, liikunta, muistiharjoittelu, sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden hyvä hoito Tutkimusjohtaja: professori Miia Kivipelto Tutkimuskonsortio: prof. Tiina Laatikainen, prof. Rainer Rauramaa, prof. Hilkka Soininen, prof. Timo Strandberg, prof. Raimo Sulkava, prof. Jaakko Tuomilehto ClinicalTrials.gov identifier NCT01041989
Muistitoimintojen heikentymisen ehkäisytutkimus Monitahoinen elintapainterventiotutkimus, jonka päätavoitteena on kognitiivisen heikentymisen ehkäisy kohonneen riskin yksilöillä Tutkimusasetelma: Sokkoutettu randomoitu kontrolloitu tutkimus 6 keskusta: Helsinki, Kuopio, Oulu, Seinäjoki, Turku, Vantaa 1200 henkilöä satunnaistettiin 2 ryhmään 2-vuotinen interventio ja jatkoseuranta ad 7v. Rekrytointi: 60-77 vuotiaat henkilöt, jotka aiemmin osallistuneet väestötutkimuksiin (FINRISKI, D2D) Inkluusiokriteerit: Dementian riskimittari 6p. ja CERAD kognitiivisen testin kriteeri Aikataulu: 2009 2014 (interventio-vaihe) Tilanne: intervention tulokset raportoitu, jatkoseuranta käynnissä
SCREENAUS 1. BASELINE KÄYNTI 2. BASELINE KÄYNTI RANDOMISOINTI INTERVENTION TIEDOTUSTILAISUUS INTERVENTIOPROTOKOLLA RAVITSEMUS: 8 rymätapaamista, 3 yksilötapaamista INTENSIIVINEN INTERVENTIO LIIKUNTA: 1-2x/vk lihaskunto 2-4x/vk aerobinen LIIKUNTA: 2x/vk lihaskunto 4-5x/vk aerobinen LIIKUNTA: 2-3x/vk lihaskunto 5x/vk aerobinen KOGNITIIVINEN HARJ: 9 ryhmätapaamista Omaehtoinen harjoittelu KOGNITIIVINEN HARJ: 2 ryhmätapaamista Omaehtoinen harjoittelu SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUKSIEN TARKKA SEURANTA JA HALLINTA Hoitaja: 6 tapaamista, Lääkäri: 3 tapaamista kuukausi 3 6 9 12 15 18 21 24 MINI- INTERVENTIO TAVANOMAINEN TERVEYSNEUVONTA
päätetapahtumat Ensisijainen: Kognitiivinen heikentyminen (NTB, herkkä neuropsykologinen testisarja) Toissijaisia: Dementia, 7v. seurannan jälkeen (DSM-IV and NINCDS-ADRDA) Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, niihin liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus (lomakkeet, rekisterit) Masennusoireet (Zung) Toimintakyky (ADCS-ADL, fyysisen toimintakyvyn testit) Terveyspalvelujen käyttö (lomakkeet, rekisterit) Elämänlaatu (RAND-36, 15D) Ravinnon biomarkkerit (folaatti, B12-vit, erytrosyyttien rasvahapot) Muutokset aivojen kuvantamislöydöksissä (MRI n=190, PET n=90)
tulokset Lancet. 2015 Jun 6;385(9984):2255-63.
0,25 Intervention vaikutus kognition muutokseen mitattuna NTB testisarjalla (ensisijainen päätetapahtuma) 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Baseline 12 months 24 months Control Intervention Viivat = kognition muutos alkutilanteesta 12 kk ja 24 kk saakka Korkeampi arvo = parempi suoritus Pylväät = keskivirhe P-arvo = ryhmien välinen ero kognition muutoksen suhteen Ero interventioryhmän ja kontrolliryhmän välillä vuodessa: Estimaatti (95% CI) = 0.022 (0.002-0.042) p=0.03 25% enemmän paranemista interventioryhmässä Ngandu, Kivipelto et al, Lancet, March 12, 2015
MultiDomain Alzheimer Preventive Trial (MAPT) - Ranska Rekrytointi: 70 v. henkilö, 13 muistiklinikkaa Inkluusiokriteeri: subjektiivinen muistioire tai avun tarve IADL toimessa tai hidas kävelynopeus Tutkimusasetelma: Sokkoutettu randomoitu kontrolloitu tutkimus 1680 henkilöä satunnaistettiin 4 ryhmään: 1 omega-3 rasvahappolisä (DHA 400mg /pv) 2 monitahoinen elintapaohjaus 3 1 ja 2 4 plasebo aikataulu 2008 2015, 3-vuotinen interventio Ensisijainen päätetapahtuma: muistitoimintojen heikentyminen Tulokset: ei ole vielä raportoitu
PreDIVA - Alankomaat Rekrytointi: 70-78 v., 116 terveyskeskusta (63 / 53), ei muita sisäänottokriteereitä Tutkimusasetelma: Sokkoutettu randomoitu kontrolloitu tutkimus 3534 henkilöä satunnaistettiin 2 ryhmään: 1 monitahoinen intensiivinen verisuonisairauksien riskitekijöiden hallinta lääkkein ja elintapaohjauksen keinoin 2 kansallisten hoitosuositusten mukainen hoito aikataulu 2006 2015, 6-vuotinen interventio Ensisijaiset päätetapahtumat: muistisairauden ilmaantuvuus (diagnoosikriteerit) toimintakyvyn heikentyminen (Academic Medical Center Linear Disability Scale) Tulokset: ryhmien välillä ei havaittu eroja ensisijaisissa päätetapahtumissa
FINGER (Finland) MAPT (France) Pre-DIVA (Netherlands) Intervention Vascular care, Diet, Exercise, Cognitive training Multi-domain (Diet, Exercise, Cognitive training), Omega-3 Nurse-lead intensive vascular care Age, yrs 60-77 70 and + 70-78 Sample size 1200 1680 3535 Inclusion criteria Dementia Risk Score >6 and mild degree of cognitive impairment Frail elderly people (subjective memory complaint, slow walking speed, limitation in IADL) All elderly within GP practices Study design Multi-center, randomized, singleblind, parallel-group Multi-center, randomized, controlled trial Multi-site, open, cluster-randomized parallel group Intervention period Primary outcome 2 yrs 3 yrs 6 yrs Neuropsychological test battery, Trail Making, Stroop, Dementia Change in cognitive function (Grober and Buschke memory test) Miia Kivipelto ICAD 2010 Dementia, Disability
European Dementia Prevention Initiative (EDPI) FINGER, MAPT ja PreDIVA tutkimusryhmien liittymä tutkimustiedon yhdistäminen ja kokemusten jakaminen laajemman tietouden saavuttamiseksi HATICE: Healthy Aging Through Internet Counseling in the Elderly MIND-AD (JPND-hanke): tavoitteena kehittää tehokkaita keinoja muistisairauksien ja AT ennaltaehkäisemiseksi sekä tietoa jakamalla kehittää yhteisiä tutkimusmenetelmiä
FINGER tutkimuksen merkitys Muistihäiriöitä ja kognition heikentymistä voidaan ehkäistä monipuolisella elintapaohjauksella FINGER tarjoaa mallin, jota on mahdollista soveltaa muistisairauksien riskin vähentämiseen Jatkoseuranta on käynnissä muistisairauksien/alzheimerin taudin ilmaantuvuus kustannusvaikuttavuus elintapamuutosten pysyvyys muut päätetapahtumat 22/09/2016 43
CAIDE riskimittari: mobiili-sovellus 2015 Sovelluskaupasta, lataus on ilmainen
Elämänkaarimalli muistisairauksien ennaltaehkäisyssä Verisuonitautien riskitekijöiden hoito Aktiivinen elämäntapa Jo keski-iässä Erityisesti geneettisesti alttiilla henkilöillä Liikunta Sosiaalinen aktiivisuus Älyllinen aktiivisuus
KIITOS!
AIEMMAT LÄÄKEAINETUTKIMUKSET INTERVENTIO TUTKIMUS PÄÄLÖYDÖS Antihypertensiiviset Peters R, et al. Suojaava vaikutus lääkkeet Meta-analysis Lancet Neur 2008, Forette, et al. Suojaava vaikutus Arch Int Med 2002 Statiinit Solomon, Kivipelto Exp Rev Neur 2009 Ei merkitsevää vaikutusta Estrogeeni Estrogeeni + Progestiini NSAID:t Gingko biloba Schumaker et al. JAMA 2004 Espelund et al. JAMA 2004 ADAPT Alz & Dem 2009 DeKosky et al. JAMA 2008 Negatiivinen vaikutus Ei vaikutusta Ei merkitsevää vaikutusta Ei merkitsevää vaikutusta