Gynekologinen syöpä Jorma Paavonen ja Matti Lehtinen Papilloomavirusrokote käyttöön häviääkö kohdunkaulan syöpä? Papilloomavirus eli HPV rokotteen kehittäminen on sujunut hämmästyttävän nopeasti verrattuna kaikkien muiden aikaisempien ihmisrokotteiden kehittämiseen. Ehkäisevä rokote suojaa lähes 100 prosenttisesti sisältämiensä HPV tyyppien aiheuttamilta persistoivilta infektioilta ja näiden HPV tyyppien aiheuttamilta kohdunkaulan syövän vaikeilta esiasteilta. On hyvin todennäköistä, että rokote tulee markkinoille sillä perusteella, että se ehkäisee syövän vaikeita esiasteita. Rokotteen hallittu käyttö maissa, joissa on kattava joukkotarkastustoiminta, edellyttää sen ottamista mukaan kansalliseen rokotusohjelmaan. Rokotettujen varhaisnuorten tuleminen aikanaan joukkotarkastustoiminnan piiriin antaa vastauksen rokotteen suojavaikutuksesta syöpää vastaan. Rokotteen saatavuus kehitysmaissa tulee olemaan suuri haaste kansainväliselle yhteisölle. HPV rokotuksiin liittyy vielä monia avoimia kysymyksiä yleisestä hyväksyttävyydestä aina tehoon ehkäistä syöpää ja kykyyn juuria syöpävaaraa aiheuttavat HPV tyypit. Kohdunkaulan syöpä on maailmanlaajuisesti naisten toiseksi yleisin syöpä. Sen aiheuttaa papilloomavirus (human papillomavirus, HPV). Tapauksia todetaan puolisen miljoonaa vuosittain. Kohdunkaulan syöpä tappaa noin 250 000 naista vuodessa. Sen ilmaantuvuus vaihtelee yli kymmenkertaisesti eri maissa tai maanosissa. Yli 80 % uusista tapauksista esiintyy kehitysmaissa, ja ilmaantuvuus on suurin Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Papa kokeeseen perustuvat kohdunkaulan syövän joukkotarkastukset aloitettiin Suomessa jo 1960 luvun alussa. Viiden vuoden välein toistettu joukkotarkastus osoittautui äärimmäisen tehokkaaksi torjuntakeinoksi, ja tapausten määrä väheni noin 80 % 1990 luvun alkuun mennessä. Sen jälkeen tapausten määrä on Suomessa lisääntynyt nopeasti nimenomaan alle 40 vuotiailla naisilla. Tämä suuntaus on tullut näkyviin muuallakin Euroopassa (Bray ym. 2005). Duodecim 2006;122:2409 14 Seulontakäytäntöjen erot tai seulontojen puutteet eivät kokonaan selitä ilmaantuvuuden kasvua, vaan kyseessä on myös seksuaalitapojen muutoksesta johtuva HPV infektioiden yleistyminen. Seulonnan toteuttaminen kehitysmaissa on mahdotonta, koska resurssit ja tarvittava infrastruktuuri puuttuvat. Tässä tilanteessa HPV rokotukset ovat hyvin hyödyllisiä sekä kehittyneissä että kehitysmaissa. Kohdunkaulan syövän etiologia Papilloomaviruksen DNA on osoitettu yli 95 %:ssa kohdunkaulan syövistä. HPV tyyppejä on identifioitu yli 100, joista ainakin 40 on löydetty genitaalialueelta. HPV tyypit jaetaan suuren ja pienen riskin tyyppeihin sen mukaan, kuinka vahva niiden yhteys kohdunkaulan syöpään on. Suuren riskin HPV tyyppejä on toistakymmentä, joista HPV16 ja 18 ovat hallitsevia: 2409
niiden syyosuus kohdunkaulansyöpätapauksissa on noin 70 75 % maanosasta riippumatta. Muiden suuren riskin tyyppien syyosuus on suhteellisen pieni, ja tyyppejä joiden syyosuus ylittää 1 % tapauksista, on vain kymmenkunta. HPV infektio ei ole ainoa kohdunkaulan syövän riskitekijä. Muita ovat esimerkiksi tupakointi, pariteetti, muut samanaikaiset genitaali infektiot, erityisesti Chlamydia trachomatiksen aiheuttamat, sekä spesifiset immunologiset ja geneettiset tekijät. HPV infektion kulku Valtaosa nuorista aikuisista altistuu HPV:lle. Neljän vuoden jälkeen yhdyntöjen aloittamisesta yli 60 % naisista on altistunut. Joka kolmas ensimmäisen vuoden opiskelija Suomessa on HPV DNA positiivinen, ja noin 85 % heistä on suuren riskin HPV tyypin kantajia (Auvinen ym. 2005). Esiintyvyystietoa on 11 maasta Euroopassa, Aasiassa, Etelä Amerikassa ja Afrikassa (Clifford ym. 2005). Kyseisen aineiston väestöpohjaiseen otantaan kuului yli 15 000 15 74 vuotiasta naista, joilla Papa kokeen tulos oli normaali. HPV tyyppijakauma oli huomattavan heterogeeninen. Yleisimmät tyypit olivat Euroopassa 16 ja 31, Aasiassa 16, 33 ja 56, Etelä Amerikassa 16 ja 58 ja Afrikassa 42, 16 ja 35. Vaikka HPV infektion ilmaantuvuus on nuorella iällä suuri, esiintyvyys pienenee nopeasti iän myötä. HPV:n ikävakioitu esiintyvyys vaihteli maiden ja maanosien välillä Cliffordin ym. (2005) aineistossa lähes 20 kertaisesti. Noin 90 % HPV infektioista on ohimeneviä ja paranee itsestään. HPV DNA positiivisuus ei siis läheskään aina tarkoita HPV:n aiheuttamaa limakalvovauriota. Suuren riskin HPV tyypin aiheuttama krooninen infektio lisää syövän esiasteen vaaraa. Syövän esiasteen ja pitkäkestoisen infektion syntymiseen tarvitaan kuitenkin myös muita riskitekijöitä, jotka heikentävät tai muuttavat elimistön immuunipuolustusta. Tällaisia tekijöitä ovat mm. tupakointi ja klamydiainfektio. HPV:n aiheuttamilla lievillä limakalvovaurioilla on huomattavan suuri taipumus parantua itsestään (Moscicki ym. 2004). Vaikea limakalvovaurio (cervix intraepithelial neoplasia, aste 3, CIN 3) ei enää yleensä parane itsestään. CIN 3:n eteneminen invasiiviseksi karsinoomaksi kestää 10 20 vuotta. Suositus on, että lieviä limakalvovaurioita (CIN 1) kannattaa seurata, koska kyseessä on useimmiten HPV infektion ohimenevä ilmenemismuoto, kun taas CIN 3 on hoidettava, koska spontaani paraneminen on epätodennäköistä ja etenemisen vaara suuri. Meta analyysi lievän Papa muutoksen etenemisestä syövän vaikeaksi esiasteeksi kahdessa vuodessa osoitti ASC-US (= atypical squamous cells of undetermined significance) muutokseen liittyväksi riskiksi 7 % ja LSIL:iin (= low grade squamous intraepithelial lesion) liittyväksi riskiksi 21 % (Melnikow ym. 1998). Invasiivinen tutkimus eli kolposkopiabiopsia tarvitaan nimenomaan silloin, kun Papa löydös viittaa vaikeaan vaurioon. HPV rokote HPV rokote kehitettiin hämmästyttävän nopeasti (Frazer ym. 2006). HPV viruksen kaltaiset partikkelit (virus like particles, VLP) löydettiin vuonna 1991, kun todettiin että HPV:n kapselivalkuainen L1 muodostaa itsestään viruksenkaltaisia partikkeleita, jotka muistuttavat autenttista virionia sekä morfologialtaan että myös immunologisesti. VLP ei sisällä viruksen onkogeenista DNA:ta eikä ole infektoiva. Vaiheiden 1 ja 2 HPV VLP rokotetutkimuksissa osoitettiin, että VLP on immunogeeninen; sillä saadaan aikaan neutralisoivien vasta aineiden pitoisuus, joka on monikymmenkertainen verrattuna luonnollisen HPV infektion aikaansaamiin pitoisuuksiin. Varhaisissa tutkimuksissa todettiin myös, että kolmen rokotuksen sarjalla, jollaista käytetään myös hepatiitti B rokotuksissa, saadaan suurimmat vasta ainepitoisuudet. Rokote osoitettiin myös turvalliseksi, ja lieviä pistoskohdan reaktioita lukuun ottamatta haittavaikutukset olivat samanlaiset kuin lumerokotteen. Ensimmäiset vaiheen 2 tutkimustulokset raportoitiin vuonna 2002 (Koutsky ym. 2002). Monovalentti HPV16 VLP rokote oli 100 prosenttisen tehokas persistoivaa HPV16 infektiota vastaan 17,4 kuukauden seuranta aikana. Jat 2410 J. Paavonen ja M. Lehtinen
kettaessa seurantaa 3,5 vuoteen todettiin, että HPV16 VLP rokote suojasi myös HPV16:n aiheuttamalta vaikealta limakalvovauriolta (CIN 2 3) (Mao ym. 2006). Myöhempi vaiheen 2b tutkimus tehtiin hiivavektorissa valmistetulla bivalentilla HPV 16/18 VLP rokotteella, jota annetaan yhdessä alumiinihydroksidi ja monofosfolipidiadjuvantin kanssa (Harper ym. 2004). Toinen vaiheen 2b tutkimus tehtiin kvadrivalentilla HPV6/11/16/18 VLP rokotteella, joka on valmistettu bakulovirusvektorissa ja jossa adjuvanttina on alumiinisulfaatti (Villa ym. 2005). Molempia rokotteita annettiin kolmen rokotuksen sarjana (0, 1 2 ja 6 kk). Kummassakin vaiheen 2b tutkimuksessa tehoksi rokotteen sisältämien HPV tyyppien aiheuttamia infektioita vastaan todettiin yli 90 %. Vielä 36 kuukautta rokottamisen jälkeen vasta ainepitoisuudet olivat suuremmat kuin lumeryhmässä. HPV16 vasta aineiden osalta ero oli 20 kertainen. Vaiheen 3 tutkimukset Ensimmäinen kansainvälinen vaiheen 3 tutkimus kvadrivalentilla HPV6/11/16/18 VLP rokotteella alkoi vuonna 2002. Siihen rekrytoitiin 11 500 nuorta naista Euroopasta, Aasiasta, Latinalaisesta Amerikasta ja Pohjois Amerikasta. Suomesta mukaan tuli 1 750 16 17 vuotiasta koululaista (Lehtinen ym. 2006c). Toinen vaiheen 3 tehotutkimus bivalentilla HPV16/18 VLP rokotteella alkoi vuonna 2004. Verrokkiryhmä rokotettiin hepatiitti A rokotteella (Havrix). Rokotettujen kokonaismäärä oli 18 000 (Suomessa rokotettiin 5 000) (Lehtinen ym. 2006a). Molemmissa vaiheen 3 tutkimuksissa seuranta aika on neljä vuotta. Ensimmäisen tutkimuksen väliaikatulos oli, että rokote on 100 prosenttisen tehokas HPV16/18:n aiheuttamaa CIN 2 3 muutosta ja in situ adenokarsinoomaa vastaan (The Future II Study Group 2006). Rokotteen antama suoja on niin hyvä, että tutkimuksen johtoryhmä kokoontui maaliskuussa 2006 keskustelemaan tutkimuksen keskeyttämisestä ja lumeryhmän rokottamisesta. Rokotteen teho sisältämiensä HPV tyyppien aiheuttamia vulvan (VIN 2 3) ja emättimen (VAIN 2 3) vaikeita limakalvovaurioita vastaan oli niin ikään 100 % ja ulkoisten sukupuolielinten vaurioita vastaan 99 %. Rokotteen kokonaishyöty tuli esiin siinä, että rokoteryhmässä esiintyi merkitsevästi vähemmän epänormaaleja Papa löydöksiä ja tarvittiin merkitsevästi vähemmän kolposkopiabiopsioita. Kaikkien HPV tyyppien aiheuttamien CIN 2 3 muutosten ilmaantuvuuden suhteen rokotus ja lumeryhmän ero kahden vuoden kuluttua oli 25 % (11 tapausta rokoteryhmässä vs 17 tapausta lumeryhmässä). Kohderyhmä HPV VLP rokote on tarkoitettu ehkäisyyn. Sen tehon uskotaan perustuvan valtaosin neutralisoivien vasta aineiden suuriin pitoisuuksiin sekä eritteissä että seerumissa. Vaikka in vitro tutkimusten perusteella näyttääkin siltä, että rokotteella saadaan aikaan myös soluvälitteinen immuunivaste (Pinto ym. 2003), VLP rokote ei ole terapeuttinen. Tämän takia sitä tulisi tarjota nuorille ennen seksuaalisen kanssakäymisen alkamista, jolloin ideaalisin kohderyhmä olisivat 13 14 vuotiaat. Niin sanottu laumaimmuniteetti (tartuttavuuden ja tartuntojen vähentyminen) on tärkeä tekijä suojavaikutuksessa, ja sen aikaansaamiseksi tulisi rokottaa sekä tytöt että pojat (Garnett 2005, Lehtinen ym. 2006b). Rokotuksiin liittyvät ongelmat Suurin ongelma saattaa olla se, että rokottaminen voi sallia muiden suuren riskin HPV tyyppien lisääntymisen (»type replacement»), jos HPV16 ja HPV18 poistetaan ekosysteemistä. Tämä uhkakuva on todellinen, joskaan siitä ei ole selvää näyttöä (Lehtinen ym. 2006b). Rokotteen markkinoiminen nuorille seksitautirokotteena ei ole ongelmatonta. Seksitautirokotus voi lisätä nuorten riskikäyttäytymistä, mutta tästäkään ei ole näyttöä (Lunec 2005, Noller 2006). Vanhemmat saattavat vastustaa seksitautirokotuksen tarjoamista lapsilleen. Rokotteen tehon kesto ei myöskään ole vielä tiedossa. On todennäköistä, että tehosterokotuksia tarvitaan. On myös monia maita tai kulttuureita, joissa nais Papilloomavirusrokote käyttöön häviääkö kohdunkaulan syöpä? 2411
ten oletetaan pysyvän vain yhdessä sukupuolisuhteessa päinvastoin kuin miesten, ja seksitautirokotuksen sovittaminen sellaiseen ympäristöön ei ole ongelmatonta. Tärkeä kysymys on myös se, kuinka suuri HPV rokotuksen lisäarvo on maissa, joissa kohdunkaulan syöpä on jo Papa seulonnoilla saatu vähenemään jopa 80 % kuten Suomessa. Toisaalta nuorten naisten kohdunkaulasyöpä on yleistynyt, ja Papa muutokset sekä kohdunkaulasyövän esiasteet ovat huomattavan yleisiä. Niiden diagnostiikkaan, hoitoon ja seurantaan käytetään runsaasti terveydenhuollon resursseja. Kuinka polyvalentti rokotteen tulisi olla? Onkogeenisten HPV tyyppien jakauma väestössä vaihtelee maanosasta toiseen ja myös kohdunkaulan syövän HPV tyyppijakauma vaihtelee jossain määrin, joskin HPV16/18:n syyosuus on kaikkialla suurin. Rokotusohjelman suunnitteleminen edellyttää reaaliaikaista tietoa HPV infektion esiintyvyydestä ja rokotusohjelman kattavuudesta, ja myös kohderyhmä tulee valita oikein. On todennäköistä että ns. toisen polven HPV VLP rokotteet tulevat sisältämään useampia suuren riskin HPV tyyppejä. Niillä pyritään saamaan myös terapeuttista vaikutusta liittämällä rokotteeseen HPV:n valkuaisaineita, joita ilmenee myös limakalvovaurioissa (ns. kimeerinen rokote). Rokotuksen yhdistäminen joukkotarkastuksiin tai HPV DNA seulontaan Innostus HPV DNA testin käyttöön Papa seulonnan jatkotutkimuksena on lisääntynyt monissa maissa. Erityisesti lievissä Papa muutostapauksissa halutaan tehdä neste Papa näytteestä jatkotutkimus HPV DNA testillä, jolloin testiyhdistelmän tulosta käytettäisiin päätettäessä kolposkopiabiopsian tarpeesta, seurannasta tai Papa seulontojen välin räätälöimisestä. Papa kokeen ja HPV DNA testin yhdistäminen on kuitenkin ongelmallista. Papa on suhteellisen epäherkkä mutta tarkka testi. Toisaalta HPV DNA testi on herkkä mutta ei tarkka. Näiden testien yhdistäminen olisikin järkevintä toisin päin, eli ensin tulisi tehdä herkällä HPV DNA testillä seulonta ja sitten tutkia seulontapositiiviset tarkalla Papalla. HPV DNA positiivisuushan sinänsä ei kerro limakalvovauriosta. Tämä on ongelma erityisesti nuoremmissa ikäryhmissä, joissa HPV:n esiintyvyys on suurin ja joissa HPV:n aiheuttamilla solumuutoksillakin on suuri taipumus parantua itsestään. Vaikka HPV rokotus liitettäisiin kansallisiin rokotusohjelmiin myös maissa, joissa on hyvin toimiva joukkotarkastuskäytäntö, on selvää, että Papa seulontoja tarvitaan edelleen. HPV rokote ei näet poista Papa seulontojen tarvetta vielä moniin vuosikymmeniin. Papa seulontojen alkaminen rokotetuilla 25 30 vuoden iässä on tärkeää, koska sillä voidaan paljastaa ns. läpilyönti infektiot ja toisaalta muiden suuren riskin HPV tyyppien aiheuttamat vauriot. Rokotetutkimusten pohjalta ei toistaiseksi ole näyttöä muiden suuren riskin HPV tyyppien aiheuttamien muutosten lisääntymisestä. Sen sijaan on todennäköistä, että rokote suojaa jossain mää y d i n a s i a t Papilloomavirusrokotteella saadaan aikaan suuret neutralisoivien vasta aineiden pitoisuudet. Papilloomavirusrokote on turvallinen. Papilloomavirusrokote on profylaktinen, ei terapeuttinen. Rokotus suojaa sataprosenttisesti rokotteen sisältämien suuren riskin papilloomavirustyyppien aiheuttamilta kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syövän vaikeilta esiasteilta. Rokote saanee pian myyntiluvan. Rokotteen hallittu käyttö on ajankohtainen haaste. Teho syöpää vastaan selviää vasta vuosien kuluttua. 2412 J. Paavonen ja M. Lehtinen
rin myös muiden suuren riskin HPV tyyppien aiheuttamilta infektioilta (Harper ym. 2006). Periaatteessa on mahdollista, että HPV rokotusohjelman ollessa kattava voitaisiin aikanaan siirtyä kerran elämässä tehtävään HPV DNA seulontaan esimerkiksi 30 vuoden iässä (Schiffman ja Castle 2005). Suojaako HPV rokote kohdunkaulan syövältä? Vaikka HPV VLP rokote suojaa vaiheiden 2b ja 3 tutkimusten mukaan 100 prosenttisesti sisältämiensä HPV tyyppien aiheuttamilta vaikeilta limakalvovaurioilta (CIN 2 3, adenocarcinoma in situ, AIS), tämä ei vielä tarkoita, että rokote suojaa kohdunkaulan syövältä. Näissä tehotutkimuksissa CIN 2 3 ja AIS ovat kohdunkaulan syövän esiasteita (Pagliusi ja Aguado 2004), joista osa vielä paranisi itsestään, osa persistoisi ja vain suhteellisen pieni osa etenisi invasiiviseksi karsinoomaksi. Pohjoismaissa on kuitenkin maailman parhaat syöpärekisterit, niin että rokotusohjelman alettua voidaan jatkaa vaiheen 3 tutkimusta rekisteripohjaisena seurantana, jossa yhdistetään rokotettujen rekisterit ja syöpärekisterit ja sen avulla saada vastaus kysymykseen, suojaako rokote invasiiviselta karsinoomalta. Tämän vastauksen saaminen kestää vielä vähintään kymmenen vuotta. Suomessa on rekrytoitu rokotuskohorttien lisäksi ns. rokottamattomien kohortti, johon kuuluu yli 15 000 nuorta naista 18 kaupungista. Nämä olivat alun perin 18 19 vuotiaita naisia, jotka olisivat voineet osallistua vaiheen 3 tehotutkimukseen, jos he olisivat olleet vuoden nuorempia. Vastausta rokotteen tehosta kohdunkaulan syöpää vastaan haetaan siis seuraamalla kolmea eri kohorttia. Niistä yksi on saanut HPV rokotuksen ja toinen lume tai hepatiitti A rokotuksen ja jälkimmäiseen on kohdistunut organisoitu seurantainterventio. Kolmanteen eli rokottamattomien ryhmään ei ole kohdistunut muuta interventiota kuin kyselytutkimus. Tällä asetelmalla seurantatutkimukseen saadaan lisää voimaa, ja sen turvin on mahdollista saada aikaisemmin vastaus kysymykseen, suojaako rokote kohdunkaulan syövältä. HPV rokotus ja kehitysmaat HPV rokotteen saaminen käyttöön kehitysmaissa, joissa 80 % kohdunkaulasyöpätapauksista todetaan, tulee olemaan suuri haaste (Jacob ym. 2005, Lehtinen ym. 2006b). On selvää että Papa seulonta tai HPV DNA seulonta ei ole toteutettavissa kehitysmaissa. Niinpä kaikki keinot on käytettävä, jotta rokotetta saataisiin kehitysmaihin. Tässä tarvitaan valmistajien ja kansainvälisten järjestöjen yhteistyötä, josta on olemassa malli esimerkiksi hepatiitti B rokotusten osalta. Lopuksi Kohdunkaulan syövän aiheuttaja on papilloomavirus. Ehkäisevä HPV rokote suojaa lähes sataprosenttisesti sisältämiensä HPV tyyppien aiheuttamilta kohdunkaulan syövän vaikeilta esiasteilta. Näyttö tästä on niin vahva, että se riittää rokotteen tuomiseksi markkinoille. Rokotteen hallittu käyttö maissa, joissa tehdään kattavia joukkotarkastuksia kuten Suomessa, edellyttää, että rokotukset otetaan kansalliseen ohjelmaan. Rokotettujen varhaisnuorten tuleminen aikanaan joukkotarkastusten piiriin antaa lopullisen vastauksen rokotteen suojavaikutuksesta syöpää vastaan. Kirjallisuutta Auvinen E, Niemi M, Malm C, ym. High prevalence of HPV among female students in Finland. Scand J Infect Dis 2005;37:873 6. Bray F, Loos AH, McCarron P, ym. Trends in cervical squamous cell carcinoma incidence in 13 European countries: changing risk and the effects of screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:677 86. Clifford GM, Gallus S, Herrero R, ym. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prelavence surveys: a pooled analysis. Lancet 2005;366:991 8. Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ Jr, ym. Advances in prevention of cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases. Pediatr Infect Dis J 2006;25 Suppl:S65 81. Garnett GP. Role of herd immunity in determing the effect of vaccines against sexually transmitted disease. J Infect Dis 2005;191 Suppl 2:S97 S106. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757 65. Papilloomavirusrokote käyttöön häviääkö kohdunkaulan syöpä? 2413
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, ym. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247 55. Jacob M, Bradley J, Barone MA. Human papillomavirus vaccines: what does the future hold for preventing cervical cancer in resourcepoor settings through immunization programs? Sex Transm Dis 2005;32:635 40. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, ym. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645 51. Lehtinen M, Apter D, Dubin G, ym. Enrolment of 22,000 adolescent women to cancer registry follow-up for long term human papillomavirus vaccine efficacy: marching towards outcomes and guarding against guessin. Int J STD AIDS 2006(a);17:517 21. Lehtinen M, Herrero R, Mayaud P, ym. Studies to assess long-term efficacy and effectiveness of HPV vaccination in developed and in developing countries. Vaccine 2006(b);24 (Suppl 3):233 41. Lehtinen M, Idänpään-Heikkilä I, Lunnas T, ym. Population based enrolment of adolescents in a long-term follow-up trial of human papillomavirus vaccine efficacy. Int J STD AIDS 2006(c);17:237 46. Lunec A. Issues raised by prophylactic vaccine for cervical cancer. Lancet Oncol 2005;6:923 4. Mao C, Koutsky L, Ault K, ym. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;107:18 27. Melnikow J, Nuovo J, William AR, Chan KS, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727 35. Moscicki A-B, Shiboski S, Hills NK, ym. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;264:1678 83. Noller KL. HPV vaccination: more questions than answers. Obstet Gynecol 2006;107:4 5. Pagliusi SR, Aguado T. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:569 78. Pinto LA, Edwards J, Castle PE, ym. Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV)-16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 virus-like particles. J Infect Dis 2003;188:327 38. Schiffman M, Castle PE. The promise of global cervical cancer prevention. N Engl J Med 2005;353:2101 4. The FUTURE II Study Group. Efficacy and safety of a quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) L1 virus-like-particle vaccine in the prevention of cervical intraepithelial neoplasia grades 2/3 and adenocarcinoma in situ: a randomised controlled trial. N Engl J Med 2006 (painossa) Villa LL, Costa RLR, Petta CA, ym. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (type 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicenter trial. Lancet Oncol 2005;6:271 8. Jorma Paavonen, LKT, professori jorma.paavonen@hus.fi HYKS:n naistenklinikka Haartmaninkatu 2 00290 Helsinki Matti Lehtinen, tutkimusprofessori Kansanterveyslaitos, Oulun osasto Aapistie 1 90520 Oulu 2414