Rauni Klami, Tyks Naistenklinikka Reproendon päivät, Helsinki 11.2.2016
30-50%:lla lapsettomuustutkimuksiin tulevista miehistä on poikkeava siemenneste
Siittiön rakenne Mikrotubulukset hännän liike; vaatii energiaa (mitokondriot) Kapasitaatio solukalvon glykoproteiinivaippa poistuu Kiinnittyminen zona pellucidaan akrosomireaktio (akrosiinin, trypsiinin ym vapautuminen pääsy munasoluun)
Kives Siittiötuotanto Testosteronituotanto
Lapsettomuuden etiologia kivesperäiset syyt Idiopaattinen spermatogeneesin häiriö Lääkkeet Sytostaatit Salatsopyriini antimetaboliitit Kromosomaalinen syy Klinefelter Y-deleetiot Translokaatiot Kivesvaurio: Infektio orkiitti Vaskulaarinen torsio Varikoseele Kirurgiset syyt orkidopeksia, orkiektomia jne
Lapsettomuuden etiologia - muut kuin kivesperäiset syyt q Obstruktio Infektioperäinen Traumaperäinen Leikkauksen jäljiltä Perussairaudet Maksasairaudet HIV Laihtuminen Akuutti kuumeinen infektio Hypogonadotrooppinen hypogonadismi Anaboliset steroidit Kallmannin oireyhtymä Aivolisäkkeen kasvaimet Opiaattien käyttö Kortisonihoito Lääkkeestä johtuva hyperprolaktinemia
Lapsettomuutta aiheuttavat elintavat Lihavuus Siittiötiheyden lasku, E2 nousu, T matalampi, DNA-fragmentaatio Tupakointi Erektiohäiriöitä on tupakoivilla enemmän Heikentää siemennesteen laatua Tulevan isän runsas tupakointi nostaa keskenmenoriskin 1.8-kertaiseksi Lisää siittiöiden DNA-vaurioita ja kromosomivikoja (Potts et al 1999; Ramlau-Hansen et al 2007b;Collodel et al 2010; ASRM 2012) Kannabis Ejakulaatio-ongelmat, siittiötiheyden lasku, libido-ongelmat (Bari et al 2011) Alkoholi Erektio-ongelmat, libido-ongelmat, siittiötiheyden lasku, osin palautuvia
Lapsettomuutta aiheuttavat elintavat, 2 Lääkitys Huom. T, finasteridi Opiaattijohdannaiset Hypogonadotrooppinen hypogonadismi Kestävyysurheilu Liiallinen kestävyysurheilu voi vaikuttaa aivolisäkkeen toimintaan ja spermatogeneesiin Voimailun lisäravinteet Anaboliset steroidit -> neg. feedback -> spermatogeneesi huononee tai loppuu Sukupuoliteitse tarttuvat infektiot
Miehen lapsettomuuden tutkiminen
Siemennesteanalyysi -yleistä Miehen lapsettomuuden perustutkimus Siittiötiheys, määrä, liikkuvuus, vasta-aineet, (morfologia) Vaihtelu merkittävää yksittäisen potilaan parametreissa Poikkeava löydös toistetaan analyysi Alle 3kk ei kannata odottaa muutosta Muista riittävät esitiedot!!! Pidättäytymisaika? Muut näytteenotto-olosuhteet
WHO 2010 Laboratoriomenetelmien yhdenmukaistaminen Liki 2000 hedelmällistä miestä tutkimuksessa Tiheys yli 15 milj/ml Kokonaismäärä yli 39 milj. Liikkuvuus a+b 32% tai a+b+c 40% ja yli Volyymi 1,5ml ja yli (Morfologia yli 4%)
Siittiötiheys Yksittäisistä parametreista tärkein Raskauden todennäköisyys/ kk-kierto laskee jo WHO-kriteerien normaalialueella Azoospermia-löydös toistettava, riittävä aikaväli, yksittäisetkin siittiö merkittävä löydös Graavi oligozoospermia ja azoospermia aina selviteltävä
Siittiöiden liikkuvuus Liikkuvuuden arvio melko subjektiivinen; löydöksen merkitys yksittäisenä parametrina vähäinen Kaikki siittiöt liikkumattomia => kryptozoospermia, siittiöt kuolleita Virhelähteitä: näytteen toimitusviive, kylmettyminen
Morfologia Morfologian merkityksestä on suuria näkemyseroja Tiukat kriteerit vs. vanhat kriteerit Rakenteeltaan normaalien siittiöiden osuus ON merkittävä tekijä niin spontaanin kuin hedelmöityshoitoraskauden alkamiselle
Odds Ratios for Infertility for Combinations of Sperm Measurements. Guzick DS et al. N Engl J Med 2001;345:1388-1393.
Muut parametrit Vasta-aineet Tilavuus: Näytteenotto? Obstruktio? Anatomia? Väri: Punasolut? Normaali siemenneste ei agglutinoitu Valkosolut: Urogenitaalialueen tulehdus? Hoitoyritysten teho epäselvä niin spontaanin hedelmällisyyden kuin hoidossa hedelmöittymisenkin kannalta Pyöreät solut ovat yleensä nuoruusmuotoja
Erityistilanteet Vasektomian tavoite on azoospermia toista analyysi riittävän aikavälin kuluttua Syöpähoidon jälkeen siittiöparametrien toipumista voi esiintyä jopa vuosien kuluttua Spermatogeneesin induktio lääkkein on h i d a s t a tarkista puolison ikä Myös anabolien ja testosteronin käytön lopettamisen jälkeen toipuminen hidasta komplianssiongelmat, lähtötilanne?
Jatkotutkimukset mitä, miksi? Heikentynyt sperman laatu voi olla merkki vaikeasta yleissairaudesta Yleisstatus, genitaalistatus Hormonistatus, peruslaboratoriokokeet Graavi OAT: y-del, kromosomit Kivesten uä
Siittiöiden DNA-vauriot? Syntyvät tuotannossa tai kuljetuksessa Spermatogeneesin aikana tumarakenne pakkautuneena, resistentti vaurioille Viallinen protaminaatio altistaa DNA:n vaurioille siittiön vapautuessa tubuluksiin Lisäkiveksessä, jossa epäkypsiä ja kypsiä siittiöitä, tapahtuu myös DNAfragmentaatiota
Miksi DNA fragmentoituu? Kromatiinin epänormaali pakkautuminen eri syistä Happiradikaalien lisääntynyt muodostuminen siemennesteessä Ulkoiset syyt: tupakka, jotkin lääkkeet, ravitsemus? Infektiot, lämpö, pahanlaatuinen sairaus, varikocele, ylipaino Ikä Siittiöiden käsittely laboratoriossa?
DNA-fragmentaation merkitys Spontaani hedelmöitys: Jonkinasteinen näyttö raskauden viivästymisestä Näyttöä keskenmenoriskin lisääntymisestä Hedelmöityshoidot: Todennäköisesti huonontaa inseminaatiohoidon tuloksia (näytön aste C) Todennäköisesti heikentää IVF muttei ehkä ICSI-tuloksia Saattaa lisätä keskenmenoriskiä (IVF+ICSI)
Voidaanko DNA-fragmentaatiota vähentää? Ulkoisten tekijöiden eliminointi Laihdutus? Ravitsemus, lisäravinteet? A,C,E,D,antioksidantit, sinkki, Q10 Lievät vauriot korjautuvat hedelmöitymisen aikana munasolun vaikutuksesta Kivesbiopsia?
DNA-fragmentaatiotestit SCSA, TUNEL, COMET, SCD Useissa tutkimuksissa käytetty eri testejä, liian pieni aineisto jne. Ei suositella käyttöön spontaanin hedelmällisyyden ennustamisessa Ei näyttöä ennustearvosta IUI-hoidoissa Lievää näyttöä raskausennusteen huononemisesta IVF:ssä, ei riittävää jotta rutiinikäyttöä voisi suositella Ei riittävää näyttöä käytöstä keskenmenoselvittelyissä Donorvalinta?
Liberaalimpi vuokaavio Evangelini et al. J Reprod Infertil. 2014
Kiveksen ultraääni Tehdään (ainakin) lapsettomuuspotilaalle, jolla siittiötiheys alentunut Kivessyöpäriski lapsettomuusaineistossa 2- kertainen muuhun väestöön nähden Lineaarianturi (tai vagina-anturikin käy) Kiveskudoksen rakenne, epididymis, mikrokalkit, verisuonilaajentumat, kystat, tuumorit, koko lausutaan ( normaali kives L )
Normaali kives
Epididymiitti
Varikoseele
Mikrolithiasis
Tuumori
Yhteenveto Sperma-analyysi on yhä tärkein miehen hedelmällisyyden tutkimus Raskaus voi alkaa, vaikka sperma olisi hyvin poikkeava, eikä normaali tulos takaa normaalia hedelmöityskykyä Siittiöiden puuttuminen siemennesteestä ei poissulje biologista vanhemmuutta DNA-fragmentaatiolla on merkitystä miehen hedelmällisyydelle, mutta DNAfragmentaatiotestien rutiinikäyttöä ei näytön puuttuessa voi suositella
Kirjallisuutta WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5. painos. Geneva: WHO 2010. Levitas E, Lunenfeld E, Weiss N, ym. Relationship between the duration of sexual abstinence and semen quality: analysis of 9,489 semen samples. Fertil Steril 2005;83:1680-6. Handelsman DJ, Sivananathan T, Andres L, Bathur F, Jayadev V, Conway AJ. Randomised controlled trial of whether erotic material is required for semen collection: impact of informed consent on outcome. Andrology 2013;1:943-7. Elzanaty S, Malm J. Comparison of semen parameters in samples collected by masturbation at a clinic and at home. Fertil Steril 2008;89:1718-22. MacLeod J, Gold RZ. The male factor in fertility and infertility. II. Spermatozoon counts in 1000 men of known fertility and in 1000 cases of infertile marriage. J Urol 1951;66:436-49. Bonde JP, Ernst E, Jensen TK, ym. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998;352:1172-7..Buck Louis GM, Sundaram R, Schisterman EF, ym. Semen quality and time to pregnancy: the Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment Study. Fertil Steril 2014;101:453-62. Coetzee K, Kruge TF, Lombard CJ. Predictive value of normal sperm morphology: a structured literature review. Hum Reprod Update 1998;4:73-82. Check ML, Bollendorf A, Check JH, Katsoff D. Reevaluation of the clinical importance of evaluating sperm morphology using strict criteria. Arch Androl 2002;48:1-3. Domes T, Lo KC, Grober ED, Mullen JB, Mazzulli T, Jarvi K. The incidence and effect of bacteriospermia and elevated seminal leukocytes on semen parameters. Fertil Steril 2012;97:1050-5. Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P, ym. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001;345:1388-93..Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, ym. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Hum Reprod Update 2010;16:231-45. Eisenberg ML, Betts P, Herder D, Lamb DJ, Lipshultz LI. Increased risk of cancer among azoospermic men. Fertil Steril 2013; 100:681-5. Eisenberg ML, Li S, Behr B, Pera RR, Cullen MR. Relationship between semen production and medical comorbidity. Fertil Steril 2015;103:66-71. Labrecque M, St-Hilaire K, Turcot L. Delayed vasectomy success in men with a first postvasectomy semen analysis showing motile sperm. Fertil Steril 2005;83:1435-41. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 1974;59:665-78. Howell SJ, Shalet SM. Testicular function following chemotherapy. Hum Reprod Update 2001;7:363-9. Perheentupa A, Rönkä R. Testosteronihoito vaarantaa siittiötuotannon. Duodecim 2009;125:821-3 Koskimies ym. Siittiöiden DNA:n vauriot ja miehen hedelmättömyys. Duodecim 2010; 126(24):2837-42 Klami ja Perheentupa: Miten tulkitsen sperma-analyysin. Duodecim 2015;131(21):1969-73 Showell MG et al: Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2014;12:CD007411. Zhao et al: Whether sperm deoxyribonucleic acid fragmentation has an effect on pregnancy and miscarriage after in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2014; Oct;102(4):998-1005 ASRM Guideline: The clinical utility of sperm DNA integrity testing 2013