Miehestä johtuva tahaton lapsettomuus

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Seija Kaukoranta LL, gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri Väestöliiton klinikat Oy, Helsingin klinikka Anne-Maria Suikkari dosentti, gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri, ylilääkäri Väestöliiton Klinikat Oy Miehestä johtuva tahaton lapsettomuus Miehestä johtuvat tekijät ovat yksinään tai yhdessä naisesta johtuvien tekijöiden kanssa syynä noin puoleen tahattomista lapsettomuustapauksista. Huolellinen tutkimus on tärkeää sekä miehen oman terveyden että syntyvän lapsen kannalta. Jopa puolessa tapauksista miehen spermavian syy jää vielä nykyäänkin selvittämättä. Lähes aina miehestä johtuvan lapsettomuuden hoidossa joudutaan käyttämään hedelmöityshoitoja, kuten siemennesteen ruiskutusta kohtuun, koeputkihedelmöityshoitoa tai siittiöiden mikroinjektiota munasolun sisään. Ennen hedelmöityshoitoja pareille tulee antaa neuvontaa niiden riskeistä ja vaikutuksista lapsen terveyteen. Vertaisarvioitu VV Miehistä 7 % joutuu elämänsä aikana kohtaamaan oman hedelmöittämiskykynsä heikentymisen. Joka neljännellä lapsettomuushoitoihin tulevista pareista todetaan miehestä johtuva hedelmättömyys, mutta jopa puolella tahattoman lapsettomuuden syynä ovat osittain miehestä johtuvat tekijät (1). Myös miehen ikä vaikuttaa raskauden alkamisen todennäköisyyteen. Tutkimukset osoittavat, että iän myötä siemennesteen tilavuus pienenee ja siittiöiden liikkuvuus sekä rakenne heikkenevät (2). Raskauden alkamiseen tarvittava aika pitenee riippumatta naisen iästä, jos mies on yli 40-vuotias (1). Primaarinen kivesten toiminnan häiriö todetaan kahdella kolmasosalla miehistä, joilla siemennesteen laatu on huono. Vaikean spermavian taustalta voidaan löytää geneettinen tekijä noin joka kuudennessa tapauksessa. Vielä nykyäänkään %:ssa tapauksista spermavian syytä ei saada selville käytettävissä olevien keinojen avulla (1,3). Miehen huolellinen tutkiminen on tärkeää. Näin löydetään mahdolliset sairaudet, joiden hoitaminen on tarpeen miehen oman terveyden kannalta. Joissakin tapauksissa on käytettävissä suoraan spermavian syyhyn kohdistuva hoito (4). Tutkimustulosten perusteella voidaan myös valita oikea hoitomuoto. Nykyisillä hedelmöityshoitomenetelmillä miehen on mahdollista saada lapsi omilla sukusoluilla jopa silloin, kun kiveksestä löytyy vain muutama siittiö. Geneettisten tutkimusten perusteella voidaan kertoa syntyvän lapsen riskeistä ja tarvittaessa suositella alkio- tai prenataalidiagnostiikkaa (3). Vanhimmat mikroinjektiotekniikalla (ICSI) alkunsa saaneet lapset ovat nyt noin 18-vuotiaita. Vielä ei siis ole tiedossa, millainen heidän oma hedelmällisyytensä on. Hoitoja saaneen miehen hedelmättömyys saattaa siirtyä seuraavaan suku polveen niissäkin tapauksissa, joissa siemennestevian syy jää selvittämättä. Hoitoon tuleville pareille kerrotaan tästä riskistä neuvonnan yhteydessä. Suomalaisten miesten siemenneste on pysynyt parempilaatuisena kuin monien muiden eurooppalaisten, mutta meilläkin on todettu, että nuorten miesten siemenneste on heikompaa kuin vanhempien ikäluokkien (5). Myös miesten ennaltaehkäisevään lisääntymisterveyteen on siis syytä kiinnittää huomiota. Äidin tupakointi raskauden aikana heikentää syntyvän pojan sperman laatua (6). Ympäristömyrkyt heikentävät miesten spermaa varsinkin teollistuneissa maissa (7). Miehen tahattoman lapsettomuuden syitä Laskeutumattomat kivekset ovat yksi yleisimmistä synnynnäisistä poikkeavuuksista, jotka heikentävät siittiötuotantoa (taulukko 1). Tämän poikkeavuuden esiintyvyys on 1 3 % täysiaikaisena syntyneillä pojilla. Noin joka kymmenennellä tahattomasti lapsettomalla miehellä on ollut laskeutumaton kives tai kivekset. Miehillä, joilla on ollut molemminpuolinen laskeutumaton kives, on kuusinkertainen hedelmättömyyden riski verrattuna normaaliväestöön (8,9). Kiveskohjut todetaan 15 %:lla miehistä. Heistä noin 40 %:lla on siemennestemuutoksia. Tä- 2065

2 katsaus Siemennestenäytteen perusteella voidaan vain arvioida hedelmöittämiskyvyn todennäköisyyttä. taulukko 1. män ajatellaan johtuvan kivespussin kohonneesta lämpötilasta (1). Geneettinen syy voidaan löytää yli 20 %:lta potilaista, joilla on atsoospermia eli siittiökato tai vaikea oligotsoospermia (taulukko 2). Muusta kuin tukoksesta johtuvassa atsoospermiassa kromosomipoikkeavuus löytyy noin 15 %:lta useimmiten kyseessä on Klinefelterin oireyhtymä (47, XXY). Se on yleisin sukukromosomien häiriö, joka tavataan 0,2 %:lla kaikista miehistä. Andrologisten yksiköiden potilailla 47, XXYkromosomiston esiintyvyys on kymmenkertainen. Kromosomien translokaatioita löytyy noin Miehestä johtuvan tahattoman lapsettomuuden syyt. Synnynnäiset tekijät Sertoli sell only -oireyhtymä eli siittiöitä tuottavien solujen puuttuminen Kivesten puuttuminen Laskeutumattomat kivekset Kiveskohjut Siemenjohtimien synnynnäinen puuttuminen Geneettiset syyt: kromosomiviat (Klinefelterin oireyhtymä, translokaatiot), Y-kromosomin mikrodeleetiot, Kallmanin oireyhtymä, geenimutaatiot hypotalamusaivolisäke-kivesakselilla, osittainen/lievä androgeeni-insensitivity-oireyhtymä Hankitut tekijät Kivesvamma Kiveksen kiertymä Tulehdusten jälkitilat (kives- tai lisäkivestulehdus) Tukokset, osittaiset tukokset Toistuvat urogenitaalialueen infektiot, eturauhas- ja rakkularauhastulehdukset Ulkoiset tekijät (lääkkeet, solunsalpaajat, säteily, kuumuus) Systeemisairaudet (maksakirroosi, munuaisten vajaatoiminta) Kirurgia, joka on vahingoittanut kivesten verenkiertoa Erektio- ja ejakulaatio-ongelmat Hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endokrinologiset tekijät Selittämätön, idiopaattinen Tuntematon syy (noin %) taulukko 2. Lapsettomuusselvittelyssä käytettävää sanastoa. Atsoospermia Oligotsoospermia Astenotsoospermia Teratotsoospermia Oligo-asteno-teratotsoospermia Kryptotsoospermia Aspermia Ei siittiöitä siemennesteessä Siittiötiheys tai kokonaismäärä alle viiterajan liikkuvia siittiöitä alle viiterajan Normaalimuotoisia siittiöitä alle viiterajan Siittiöiden määrän, liikkuvuuden ja rakenteen häiriö Siittiöitä ei löydy tuoreesta näytteestä, mutta yksittäisiä löytyy sentrifugoinnin (linkouksen) jälkeen Ei siemennestettä 3 %:lta miehistä, joilla on vaikea oligotsoospermia (1). Y-kromosomin mikrodeleetioita on %:lla miehistä, joilla on atsoospermia, noin 10 %:lla miehistä, joilla on vaikea oligotsoospermia ja alle prosentilla kaikista hedelmättömistä miehistä (10). Y-deleetioiden esiintyvyys vaihtelee eri maissa (1). Eräs harvinainen syy tukoksesta johtuvaan atsoospermiaan on siemenjohdinten tai lisäkivesten rakennepoikkeavuudet. Näitä esiintyy kystistä fibroosia sairastavilla ja myös geenimutaation (CFTR) kantajilla. Kystinen fibroosi on harvinainen suomalaissyntyisillä miehillä, mutta melko tavallinen (1:2 500) muualla valkoihoisessa väestössä (11,12,13). Siittiövasta-aineita todetaan enemmän hedelmättömillä miehillä kuin verrokkiryhmän miehillä. Vasta-aineita muodostuu tavallisimmin sterilisaation purun jälkeen. Muita vasta-ainemuodostuksen aiheuttajia ovat infektiot, vammat ja sukuelinten alueen leikkaukset. Usein syytä ei kuitenkaan tiedetä (1). Monet yleissairaudet, kuten maksan ja munuaisten vajaatoiminta, vaikuttavat kivesten toimintaan. Kuumesairaudet voivat väliaikaisesti heikentää siemennesteen laatua. Koska siittiöiden kehittyminen esiasteista kypsiksi siittiöiksi kestää noin kolme kuukautta, taudin vaikutus näkyy viiveellä. Sairauksien hoitoon käytettävillä lääkkeillä voi myös olla vaikutusta sperman laatuun. Jos lisääntymisiässä olevalle miehelle aloitetaan pitkäaikainen lääkitys, pitää mahdollinen raskaustoive ja hedelmällisyys ottaa huomioon. Nykyään käytetään yhä enemmän testosteronivalmisteita miesten haluttomuuden ja erektiohäiriöiden hoitoon. Miehillä, joiden siemennesteen laatu on huono, on usein myös pienentynyt tai raja-arvoinen testosteronipitoisuus. Tällöin pitää muistaa, että kaikki testosteroninvalmisteet huonontavat sperman laatua ja ovat vasta-aiheisia lasta toivoville. Lapsettomuus voi olla myös itse aiheutettua. Anabolisia steroideja käytetään joskus ymmärtämättä niiden vaikutusta kivesten toimintaan. Tupakointi heikentää siemennesteen laatua, ja tupakoivien miesten siittiöissä on enemmän kromosomivikoja kuin ei-tupakoivien (14). Kohtuullinen alkoholin käyttö ei näytä vaikuttavan siemennesteen laatuun (15), mutta kroonisilla alkoholisteilla on todettu spermamuutoksia (16). Lämpimän tietokoneen pitäminen pitkiä aikoja kivesten päällä voi heikentää kivesten toi- 2066

3 tieteessä Kirjallisuutta 1 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. Andrology. Male reproductive health and dysfunction, 3. painos. Heidelberg: Springer 2010;2 6, 87 92, 150, Levitas E, Lunenfeld E, Weisz N ym. Relationship between age and sperm concentration: analysis of 6022 semen samples. Andrologia 2007;39: Kraus C. Male infertility: pathogenesis and clinical diagnosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;24: Jequeir AM. Clinical andrology still a major problem in the treatment of infertility. Hum Reprod 2004;19: Jorgensen N, Vierula M, Jacobsen R ym. Recent adverse trends in semen quality and testis cancer incidence among Finnish men. Int J Androl 2011;34: Ravnborg TL, Jensen TK, Andersson AM, Toppari J, Skakkebæk NE, Jørgensen N. Prenatal and adult exposures to smoking are associated with adverse effects on reproductive hormones, semen quality, final height and body mass index. Hum Reprod 2011;26: Wong E, Cheng CY. Impacts of environmental toxicants on male reproductive dysfunction. Trends Pharmacol Sci 2011;32: Chung E, Brock GB. Chryptorchidism and its impact on male infertility. A state of art review of current literature. Can Urol Assoc J 2011;39: Cortes D, Thorup J, Lindenberg S, Visfeldt J. Infertility despite surgery for chryptorchidism in childhood can be classified by patients with normal or elevated follicle-stimulating hormone and identified at orchidopexy. BJU int 2003;91: Stahl P, Masson P, Mielnik A, Marean M, Schlegel P, Paduch D. A decade of experience emphasizes that testing for Y microdeletions is essential in American men with azoospermia and severe oligozoospermia. Fertil Steril 2010;94: Kinnunen S, Bonache S, Casals T ym. Spectrum of mutations in CFTR in Finland: 18 years follow-up study and identification of two novel mutations. J Cyst Fibros 2005;4: Hytönen M, Patjas M ym. Cystic fibrosis gene mutations delta F508 and 394delTT in patients with chronic sinusitis in Finland. Acta Otolaryngol 2001;121: Lissens W, Mercier B, Tournaye H ym. Cystic fibrosis and infertility caused by bilateral absence of the vas deferens and related clinical entities. Hum Reprod 1996;11(S4): Collodel G, Capitini S, Pammolli A, Giannerini V, Geminiani, M, Moretti E. Semen quality of male idiopathic infertile smokers and nonsmokers: an ultrastructural study. J Androl 2010;31: mintaa. Lihavuus aiheuttaa spermavikoja suurentuneen estrogeenipitoisuuden ja lämpövaikutuksen seurauksena (17). Pahanlaatuisten sairauksien hoito (solunsalpaajat ja sädehoito) aiheuttaa usein siemennesteen muutoksia. Myös itse sairaus voi vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Kiveskasvaimiin liittyy yleensä heikentynyt siemennesteen laatu. Selkäydinvammaiset miehet tarvitsevat erektio- ja ejakulaatiohäiriöiden vuoksi lapsettomuushoitoja. Muuten nämä häiriöt ovat lapsettomuuden syynä harvoin, vaikka lapsettomuudesta kärsivillä miehillä hoitoihin liittyvä stressi lisääkin näiden ongelmien määrää. Hypogonadotrooppinen hypogonadismi on harvinainen miehen hedelmättömyyden syy. LH- ja FSH-hormonien erityksen puute voi olla primaarista kuten Kallmanin oireyhtymässä. Sekundaarinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi voi johtua esim. aivokasvaimesta (3). Esitiedot ja kliininen tutkimus Kun mies tulee vastaanotolle tahattoman lapsettomuuden vuoksi, selvitetään onko hänellä ollut kehityshäiriöitä, sairauksia tai muita tekijöitä, jotka voisivat selittää hedelmättömyyttä. Tällaisia ovat häiriöt kivesten laskeutumisessa ja murrosiän kehityksessä, genitaalialueen leikkaukset sekä tulehdukset, yleissairaudet, lääkkeiden käyttö, ongelmat sukupuolielämässä, lapsettomuus tai toistuvat keskenmenot suvussa, tupakointi, alkoholin ja huumeiden ja hormonien käyttö. Miehen ammatti ja siihen mahdollisesti liittyvä altistuminen vahingollisille aineille tai lämpövaikutukselle otetaan huomioon esitietojen yhteydessä. Lisäksi kysytään pituus ja paino sekä tutkitaan karvoitus ja rinnat gynekomastian poissulkemiseksi. Kivekset tunnustellaan ja niiden koko ja kiinteys arvioidaan. Apuna kannattaa käyttää kivesten koon arviointiin tarkoitettua mittasarjaa, orkidometria. Kivesten koko riippuu siittiöitä tuottavien solujen määrästä, joten jos kivekset ovat normaalikokoiset (16 25 ml), on todennäköisempää, että siittiö tuotantokin on normaali. Siemenjohtimet ja mahdolliset kiveskohjut tunnustellaan (1). Siemennesteanalyysi Miehen hedelmällisyyden perustutkimus on siemennesteanalyysi. Spermanäyte tutkitaan ja vastausta tulkitaan yleensä Maailman terveysjärjestön julkaisemien ohjeiden ( taulukko 3. Alimmat viitearvot sperman ominaisuuksille (WHO:n ohjeen mukaan 2010). Parametri Alin viitearvo Tilavuus 1,5 ml Siittiöiden kokonaismäärä 39 miljoonaa Siittiötiheys/ml 15 miljoona Kokonaisliikkuvuus 40 % Progressiivinen liikkuvuus 32 % Vitaliteetti, eläviä siittiöitä 58 % Siittiöiden rakenne, normaalin muotoisia 4 % Peroksidaasi-positiivisia leukosyyttejä < 1,0 milj./ml MAR-testi < 50 % who.int/reproductivehealth/publications/infertility/ /en/index.html) mukaan (18). Mies antaa siemenennestenäytteen masturboimalla laboratoriosta saatavaan purkkiin. Pidättäytymisajaksi ennen näytteen antamista suositellaan 2 5 (jopa 7) päivää. Taulukossa 3 on esitetty Maailman terveysjärjestön julkaiseman, siemennesteen käsittelyä koskevan laboratoriokäsikirjan viitearvot. Ne perustuvat siemennestenäytteisiin, jotka on saatu juuri isäksi tulleilta miehiltä, joiden vaimot ovat tulleet raskaaksi 12 kuukauden kuluessa ehkäisyn lopettamisesta. Siemenneste vaihtelee hyvin paljon eri ajankohtina samallakin miehellä ja eri miesten välillä. Sen vuoksi yhden heikon analyysituloksen perusteella ei pidä tehdä hoitopäätöksiä, vaan pyydetään ainakin yksi vertailunäyte. Vaikka siemennesteen ominaisuudet ovat viitearvojen sisällä, se ei takaa hedelmällisyyttä. Toisaalta vaikka miehen siemennesteen ominaisuudet jäävät viitearvojen alapuolelle, se ei tarkoita, että hän välttämättä olisi hedelmätön. Miehen siemennesteanalyysin tulosta pitää aina tulkita yhdessä kliinisen tiedon kanssa. Myös naisen hedelmällisyys vaikuttaa miehen hedelmöittämiskykyyn (18). Miten kertoa siemennesteanalyysin tuloksesta Monilla miehillä on korkea kynnys tutkituttaa siemennestenäyte ja vastauksen odottaminen voi olla vielä vaikeampaa. On tärkeää, että vastauksen antaja pyrkii asettamaan sanansa niin, että hän ei lisää miehen lapsettomuuden aiheuttamaa stressiä. Siemennestenäytteen pe- 2067

4 katsaus Lämpimän tietokoneen pitäminen pitkiä aikoja kivesten päällä voi heikentää kivesten toimintaa. 15 Martini AC, Molina RI, Estofan D, Senestrari D, Fiol de Cunco M, Ruiz RD. Effects of alcohol and cigarette consumption on human seminal quality. Fertil Steril 2004;82: Muthusami K, Chinnaswamy P. Effects of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality. Fertil Steril 2005;84: Sharpe R. Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2010;365: WHO, Department of reproductive health and research. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5. painos. WHO Bonde J, Ernst E, Jensen T. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998;352: Koskimies A, Savander M, Nordström AM. Siittiöiden DNA:n vauriot ja miehen hedelmättömyys. Duodecim 2011;127: Oates R. Evaluation of the azoospermic male. Asian J Androl 2012;14: von Eckardstein S, Cooper TG, Rutscha K, Meschede D, Horst J, Nieschlag E. Seminal plasma characteristics as indicators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in men with obstructive azoospermia. Fertil Steril 2000;73: Seo JT, Park YS, Lee JS. Succesfull testicular sperm extraction in Korean Klinefelter syndrome. Urology 2004;64: Foresta C, Betella A,Garolla A, Ambrosini G, Ferlin A. Treatment of male idiopathic infertility with recombinant human folliclestimulating hormone. Fertil Steril 2005;84: Ramasamy R, Stahl P, Schlegel P. Medical therapy for spermatogenic failure. Asian J Androl 2012;14: Vandekerckhove P, Lilford P, Vail A, Hughes E. Clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/astenospermia. Cochrane Database syst. rev. 2000;2:CD Selice R, Garolla A, Pengo M, Caretta N, Ferlin A, Foresta C. The response to FSH treatment in oligozoospermic men depends on FSH receptor gene polymorphisms. Int J Androl 2011;34: rusteella voidaan vain arvioida hedelmöittämiskyvyn todennäköisyyttä. Niissäkin tapauksissa, joissa todennäköisyys spontaanin raskauden alkamiseen on heikko, voidaan nykyisillä hedelmöityshoidoilla usein saada raskaus alkamaan, jos edes muutama siittiö löytyy. Maailman terveysjärjestö otti vuonna 2010 käyttöön uudet viitearvot siemennestenäytteiden tulkintaan. Tämän vuoksi nykyään suurempi osa siemennesteanalyyseistä on normaalirajojen sisällä kuin ennen. Eniten huolta miehille on aiheuttanut ja aiheuttaa edelleenkin normaalin muotoisten siittiöiden määrä. Kaikkien miesten siittiöistä suurin osa on epänormaalin muotoisia. Pelkän siittiöiden rakenteen perusteella ei voi juuri tehdä yksilötasolla päätelmiä hedelmöittämiskyvystä. Yleensä se on heikompi, jos normaalin muotoisia siittiöitä on vähemmän, mutta raskauksia alkaa myös spontaanisti, vaikka normaalin muotoisia siittiöitä olisi 0 1 %. Tätä voi selittää parille esim. laskemalla, montako normaalin muotoista siittiötä miehen näytteessä on: jos siittiöiden kokonaismäärä on esim. 30 miljoonaa, mikä on viitealueen alapuolella ja normaalin muotoisia siittiöitä 1 %, normaaleja on laskennallisesti , ja vain yksi siittiö hedelmöittää munasolun. On hyvä myös kertoa, että laboratoriossa katsotaan vain 200 siittiön rakenne, mikä on pieni otos koko siittiömäärästä. Siittiötiheyden ja kokonaismäärän kasvaessa hedelmöittymisen todennäköisyys kasvaa 40 milj./ml:aan asti, mutta tätä suuremmilla tiheyksillä raskauden todennäköisyys ei enää kasva (19). Vain hyvin liikkuvat siittiöt pystyvät kulkemaan kohdunkaulan liman läpi ja kohdun kautta munanjohtimeen, jossa hedelmöityminen tapahtuu. Siittiön hyvä liike on edellytys hedelmöitymiselle. Muut tutkimukset Kun siemennesteanalyysin tulos on normaali, ei muita tutkimuksia tarvita, elleivät esitiedot ja status anna niihin aihetta. Jos siittiöitä on vähän tai ne liikkuvat heikosti, tutkitaan toinen näyte mielellään vasta 2 3 kuukauden kuluttua, koska siittiöiden kehittyminen esiasteista kypsiksi kestää noin kolme kuukautta. Pelkän siit tiöiden heikon rakenteen vuoksi ei tarvita uuden spermanäytteen tutkimusta. Jos siemennesteessä on paljon valkosoluja, tehdään klamydiatesti ja sperman bakteeriviljely infektion poissulkemiseksi. Syy siemennesteen suurentuneeseen valkosolumäärään jää usein epäselväksi. Jos siittiöiden määrä on pieni, määritetään seerumin FSH- ja testosteronitasot. Ihanteellisinta olisi tutkia nämä aina, kun siittiötiheys on pienempi kuin 15 milj./ml. Kustannus-hyötysuhde huomioon ottaen rajana voi olla myös 5 milj./ml. Prolaktiinitason määritys tehdään, jos miehellä on haluttomuutta tai gynekomastiaa. Suurentunut FSH-arvo viittaa kiveksistä johtuvaan ongelmaan. Jos FSH-taso on matala, on aiheellista tutkia muiden aivolisäkehormonien pitoisuudet (LH, TSH, PRL) ja tarvittaessa tehdä kitaluun syvennyksen magneettikuvaus. Sekundaarinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi on hyvin harvinainen. On hyvä muistaa, että anabolisten steroidien ja testosteronin käyttö tukahduttaa aivolisäkkeen toiminnan. Miehen kromosomit tutkitaan, jos siittiötiheys on toistuvasti alle viiterajan tai ainakin, jos tiheys on alle 5 milj./ml. Jos siittiötiheys on hyvin pieni, alle 1 milj./ml, tehdään lisäksi Y- kromosomin deleetiotutkimus. Rajana voidaan käyttää myös viittä miljoonaa millilitrassa, mutta Y-deleetioita löytyy hyvin harvoin, jos siittiöitä on yli 1 milj./ml (10). Kustannusten vähentämiseksi voidaan ensin tehdä toinen tutkimus ja toinen vasta, jos ensimmäisen tulos on normaali. Jos esitietojen ja statuksen perusteella on syytä epäillä Klinefelterin oireyhtymää, aloitetaan kromosomianalyysistä. Nämä miehet ovat usein pidempiä kuin sukunsa muut miehet, ja kivekset ovat erittäin pienet. Miehen lapsettomuustutkimuksiin kuuluu myös kivesten kaikututkimus, sillä niillä miehillä, joilla on heikko sperma, on suurentunut kivessyöpäriski (4,5). Kaikututkimus pitäisi tehdä, jos miehellä on ollut laskeutumattomat tai pienet kivekset tai hänellä on todettu spermamuutoksia (siittiötiheys alle 5 milj./ml), kipuja tai tunnettavia muutoksia kivespussin alueella. Kaikututkimus kannattaa tehdä kasvaimien poissulkemiseksi myös, jos sperman laatu muuttuu aiempaa huonommaksi. Siittiöiden DNA-vauriotestejä voidaan käyttää apuna diagnostiikassa ja hoitovalintoja tehtäessä. Näiden testien käyttö on vielä kokeiluluontoista eikä niitä voida käyttää rutiinimaisesti kliinisessä työssä (1). Aiheesta on ollut katsaus Duodecim-lehdessä viime vuonna (20). 2068

5 tieteessä kuvio 1. Atsoospermian tutkiminen. Hormonitasot normaalit, kivesten koko normaali: tukos? Kivesbiopsia ja pakastus, jos siittiöitä löytyy Biopsiassa siittiötuotanto normaali: tukos Epäily kystisen fibroosin kantajuudesta: siemenjohtimet eivät tunnu ja/tai siemennesteen tilavuus pieni ja ph alle 7 CFTRgeenimutaatiotutkimus: jos löytyy, myös puolisolta Hormonimääritykset: FSH, testosteroni, prolaktiini FSH-taso matala: hypogonadotrooppinen hypogonadismi Muiden aivolisäkehormonien määritys (LH, TSH) Aivojen / aivolisäkkeen kuvantamistutkimukset Hoito HCG- ja FSH-pistoksin Biopsiassa löytyy vain vähän siittiöitä Hedelmöityshoito FSH-taso korkea: kivesperäinen syy Kromosomitutkimus ja/tai Y-kromosomin deleetiotutkimus Y-kromosomin deleetio AZFc-alueella tai deleetiota ei löydy Kivesbiopsia ja pakastus jos siittiöitä löytyy Muu Y-kromosomin deleetio: ei biopsiaa, luovuttajan sperman käyttö Atsoospermian tutkimus ja hoito Tukoksesta johtuva atsoospermia Jos miehellä on todettu atsoospermia vähintään kahdessa siemennestenäytteessä, arvioidaan esitietojen ja statuksen perusteella, johtuuko se todennäköisemmin tukoksesta vai ei (21). Jos kivekset ovat normaalikokoiset ja FSH- sekä testosteronipitoisuudet ovat normaalit, on syytä epäillä tukosta. Tällöin tutkimuksissa edetään ottamalla kivesbiopsia. Nykyisin Suomessa lapsettomuusklinikoilla ja sairaaloissakin näyte otetaan yleensä paksulla automaattineulalla johto puudutuksessa. Osa näytteestä lähetetään patologin tutkittavaksi ja osa voidaan pakastaa mahdollista koeputkihedelmöityshoitoa varten. Jos kiveksen siittiötuotanto on normaalia, kyseessä on tukoksesta johtuva atsoospermia. Siittiöitä löytyy tällöin yleensä myös lisäkiveksestä, josta niitä on mahdollista kerätä hoitoa varten. Kun siemennestenäytteen tilavuus on pieni ( alle 1 ml) ja ph matala (alle 7) ja/tai siemenjohtimet eivät ole tunnusteltavissa, on syytä epäillä siemenjohdinten puuttumista (21,22). Tällöin ennen hedelmöityshoitoa selvitetään mahdollinen kystisen fibroosin kantajuus. Jos todetaan, että miehellä on tukoksesta johtuva atsoospermia, häneltä ei tarvitse tutkia kromosomeja eikä Y-deleetiota. Muusta syystä johtuva atsoospermia Jos kliinisen tutkimuksen ja hormonimääritysten perusteella kyseessä ei ole tukoksesta joutuva atsoospermia tai hypogonadotrooppinen hypogonadismi, tehdään kromosomianalyysi ja Y- deleetiotutkimus. Jos statuksen perusteella epäillään Klinefelterin oireyhtymää ja todetaan sukukromosomit XXY, ei Y-deleetiota tarvitse tutkia. Y-kromosomin pitkässä käsivarressa on alue, joka on välttämätön siittiöiden tuotannolle. On todettu, että tämä azoospermia factor -alue (AZF) koostuu kolmesta eri osasta: AZFa, AZFb ja AZFc. Näiden alueiden mikrodeleetio ei näy tavallisessa kromosomianalyysissä. Suurin osa Y-deleetioista löytyy alueelta AZFc. Näissä tapauksissa on mahdollista, että kiveksestä löytyy siittiöitä, joten kivesbiopsia kannattaa ottaa, jos pari toivoo hoitoa omilla siittiöillä (10,21). Jos deleetio todetaan muilla alueilla, siittiöitä ei tutkimuksissa ole löytynyt. Jos Y-deleetiota ei löydy, kivesbiopsia voidaan myös ottaa. Jos on mahdollista käyttää mikrodissektiotekniikkaa, jossa tubuluksista etsitään siittiöitä mikroskoopin avulla, siittiöitä löytyy useammin kuin neula- tai tavallisissa avobiopsioissa. Suomessa mikrodissektiomenetelmä on käytössä vain Turun yliopistollisessa sairaalassa. Klinefelterin oireyhtymää sairastavilta potilailta on löytynyt siittiöitä tämän menetelmän avulla, ja muutamia lapsiakin on maailmalla syntynyt (23). Käytettävissä olevilla menetelmillä siittiöitä ei kuitenkaan usein löydy muusta syystä kuin tukoksesta johtuvassa siittiökadossa. Siittiökadon tutkimisen vaiheet on esitetty kuviossa 1. Hoito Miehestä johtuvaan lapsettomuuteen voidaan vain harvoin käyttää suoraan syyhyn kohdistuvaa hoitoa. 2069

6 katsaus Kaikki testosteronivalmisteet huonontavat sperman laatua ja ovat vasta-aiheisia lasta toivoville. Hormonihoidot Hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa siittiötuotanto voidaan käynnistää HCG- ja FSH-pistoksilla. Selittämättömissä spermavioissa FSH- tai antiestrogeenihoito ei ole osoittautunut tehokkaaksi (24,25,26). Tulevaisuudessa voidaan kuitenkin löytää potilasryhmiä, joille hormonihoidosta on hyötyä (27). Klomifeenisitraatti- tai muuta antiestrogeenihoitoa voidaan harkita, jos gonadotropiinitasot ovat matalat tai normaalit. Tällä hoidolla voidaan parantaa nuorten miesten matalia testosteronitasoja, kun heillä on sen puutoksesta johtuvia oireita ja kuitenkin toive saada lapsi (28). Hormonihoitojen määrääminen kuuluu niihin perehtyneelle erikoislääkärille. Jos seerumin testosteronitaso on selvästi matala, miehen yleisterveyden vuoksi on syytä aloittaa korvaushoito myöhemmin. Hoitoa harkitaan myös, jos miehellä on testosteronin puutteeseen viittaavia oireita, kuten väsymystä, haluttomuutta ja lihasheikkoutta ja raja-arvoinen testosteronitaso. Testosteronihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin hedelmöityshoidot on tehty. Muut hoidot Erilaisia antioksidanttihoitoja on tutkittu paljon spermavikojen hoitona. Näiden teho on edelleenkin epäselvää. Mielenkiintoista on, että tuore Cochrane meta-analyysi osoitti raskaustulosten parantuneen, kun miehet käyttivät hoitojen aikana antioksidantteja. Kuitenkaan tässä analyysissä ei pystytty osoittamaan, mitä antioksidantteja pitäisi käyttää ja millä annoksilla. Eniten näyttöä on E- ja C-vitamiinin sekä karnitiinin käytöstä (29). Terveelliset elämäntavat ovat hyödyllisiä myös hedelmällisyyden parantamiseksi. Monipuolinen ruokavalio auttaa saamaan ravinnosta tarvittavat antioksidantit sopivassa suhteessa. Tupakointi on syytä lopettaa ja alkoholin käyttö pitää kohtuullisena. Kivesten altistumista liialliselle lämmölle pitää välttää, vaikka joissakin ammateissa tämä on vaikeaa, kuten autonkuljettajilla ja kokeilla. Jos miehellä on käytössä lääkkeitä, joilla on vaikutusta sperman laatuun, ne pyritään vaihtamaan sopivampiin, mikäli mahdollista. Kirurginen hoito Kiveskohjujen hoidosta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Cochrane meta-analyysin mukaan niiden hoito ei parantanut raskauden todennäköisyyttä, vaikka siemennesteen ominaisuudet paranivat. Jos pariskunta neuvonnan jälkeen toivoo kiveskohjujen hoitoa ja on valmis odottamaan sen tulosta, näin voidaan tehdä. Euroopan urologiyhdistyksen ohjeissa suositellaan kiveskohjujen hoitoa vain oireista kärsiville miehille tai murrosikäisille pojille, joiden kivekset eivät kehity normaalisti (30,3). Hoidon valinta Miehestä johtuvassa lapsettomuudessa puolison hedelmällisyydellä on merkittävä vaikutus hoidon onnistumiselle. Hoitomuodosta päätettäessä otetaan huomioon naisen ikä ja sairaudet, lapsettomuuden kesto ja parin omat toiveet. Hoidon riskeistä ja onnistumisen todennäköisyydestä keskustellaan. Parille kerrotaan myös syntyvän lapsen mahdolliset riskit. Mikroinjektiolla alkunsa saaneilla lapsilla on todettu enemmän sukukromosomihäiriöitä ja pojilla sukuelinten epämuodostumia kuin verrokeilla (31). Y-deleetio periytyy poikalapselle. Kun miehellä on todettu lievä spermavika, hoidot aloitetaan ruiskuttamalla pestyjä siittiöitä kohtuun ovulaation aikaan (inseminaatio). Tätä hoitoa käytetään myös, kun siemennesteessä todetaan siittiövasta-aineita. Hoito voidaan toistaa 3 4 kertaa ennen kuin harkitaan siirtymistä koeputkihedelmöityshoitoihin (IVF/ ICSI). Inseminaatiota ei tutkimusten mukaan kannata tehdä, jos liikkuvia siittiöitä on pesukäsittelyn jälkeen alle 1 miljoona. Jokaisella lapsettomuusklinikalla on omiin tuloksiin perustuvat viitearvot eri hoitomuodoille. Inseminaatioon yhdistetään usein naisen hormonihoito, mutta jos naisella on säännöllinen kuukautiskierto, hoito voidaan tehdä yksinkertaisesti ajoittamalla siemennesteen ruiskutus ovulaatioaikaan (32). Hoidoksi valitaan suoraan koeputkihedelmöitys (IVF/ICSI), jos siittiöitä on vähän. Joskus voi olla vaikea päättää, pitääkö mikroinjektio tehdä. Tällöin osa munasoluista voidaan hedelmöittää maljassa (IVF) ja osa mikroinjektion (ICSI) avulla. Mikroinjektiohoito voidaan tehdä myös lisäkiveksestä tai kiveksestä kerätyillä siittiöillä. Jos atsoospermia johtuu tukoksesta, hoito tulokset ovat lähes yhtä hyviä kuin ejakuloiduilla siittiöillä. Jos se johtuu muusta syystä, hoitotulokset ovat huonommat. Tällöin siittiöitä ei aina löydy, hedelmöittymistulokset ovat huo- 2070

7 tieteessä 28 Katz DJ, Nabulsi O, Tai R, Mulhall JP. Outcomes of chlomiphene citrate treatment in young hypogonadal men. BJU Int Julkaistu verkossa Showell MG, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT Harr RJ. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD Dohle GR, Diemer T, Giwercman A, Jungwirth A, Kopa Z, Krausz C. Guidelines on male infertility. European Association of Urology, päivitetty gls/pdf/14_male_infertility% pdf 31 Fortunato A, Tosti E. The impact of in vitro fertilization on health of the children. An update. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;154: Tournaye H. Male factor infertility and ART. Asian J Androl 2012;14: sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Seija Kaukoranta, Anne-Maria Suikkari: Ei sidonnaisuuksia. nompia, samoin kiinnittymis- ja raskaustulokset (32). Tukoksesta joutuvan atsoospermian hoidoksi voidaan valita myös korjausleikkaus. Suomessa näitä leikkauksia tehdään lähinnä sterilisaatioiden jälkeen. Korjausleikkausten jälkeen siittiöitä tulee useimmiten siemennesteeseen, mutta niiden määrä voi olla vähäinen ja liike hidastunut. Leikkausten jälkeen siemennesteessä on usein siittiövasta-aineita, jotka heikentävät hedelmöittämiskykyä. Sterilisaation purku on kuitenkin hyvä vaihtoehto hedelmöityshoidoille, jos pari on valmis odottamaan sen tulosta. Lopuksi Vajaat 20 vuotta sitten miehestä johtuvan lapsettomuuden hoito muuttui täysin, kun siittiön mikroinjektio munasolun sisään keksittiin. Tällä tekniikalla miehen on mahdollista saada lapsi omilla sukusoluillaan, vaikka siittiöitä olisi hyvin vähän. Aina omia siittiöitä ei löydy tai hoito niillä ei onnistu. Tällöin vaihtoehtona on luovutettujen siittiöiden käyttö. On tärkeää, että ennen luovutettujen solujen käyttöä pari saa riittävästi neuvontaa sekä hoitavalta lääkäriltä että psykologilta. Päätöstä ei koskaan pidä tehdä liian nopeasti. Tieto miehestä johtuvan lapsettomuuden etio logiasta on lisääntynyt, kun uudet tutkimustekniikat ovat mahdollistaneet geneettisten syiden löytämisen. Kuitenkin edelleen lähes puolessa tapauksista siemennestevian syy jää selvittämättä. Todennäköisesti suuressa osassa näistä taustalla on geneettinen syy, jota ei vielä tunneta. Miehestä johtuvaan lapsettomuuteen on harvoin tarjolla syyhyn kohdistuvaa hoitoa. Jos mahdollista, tähän pitää kuitenkin pyrkiä. Miehelle itselleen on psyykkisesti helpompaa, jos hän on itse hoidettavana, eikä puolison tarvitse käydä läpi koeputkihedelmöityshoitoa. Miehen huomioon ottaminen hoitojen yhteydessä on tärkeää. Myös miehet tarvitsevat psyykkistä tukea. Sekä naisen että miehen ikä vaikuttaa parin hedelmällisyyteen. Nuori, hedelmällinen nainen tulee helpommin raskaaksi heikommallakin siemennesteellä. On tärkeää, että lääkäri antaa oikeaa ja asiallista tietoa iän vaikutuksesta hedelmällisyyteen. n English summary > in english Involuntary male factor infertility 2071

8 english summary Seija Kaukoranta M.D., Specialist in Obstetrics and Gynaecology and in Reproductive Endocrinology Väestöliitto Fertility Clinics LTD Anne-Maria Suikkari Associate Professor Specialist in Obstetrics and Gynaecology and in Reproductive Endocrinology Involuntary male factor infertility Infertility affects 7% of all men. Sperm abnormalities either isolated or combined with female factor disorders, account for up to 50% of all infertility cases. The etiology of impaired sperm production and function can be related to pre-testicular, post-testicular or directly to the testicular level factors such as genetic and endocrine disorders, infections and obstructive lesions in the male reproductive tract, varicoceles and immunoinfertility. A significant number (30 50%) of male infertility cases remain idiopathic. A complete evaluation of the male partner should be included in the management of the infertile couple. Identification and treatment of correctable male factor abnormalities could allow natural conception. The diagnostic workup is important for selection of patients for assisted reproductive techniques. Appropriate genetic counselling is necessary to safeguard the health of future offspring. Environment and lifestyle factors have an impact on spermatogenesis. Smoking, alcohol, obesity and excessive exposure to heat have a negative effect on sperm quality. The sperm count of men whose mothers were heavy smokers during pregnancy has been shown to be reduced. Medicinal treatment of men with primary spermatogenic failure remain largely ineffective. Anti-oestrogen therapy was used before the introduction of intracytoplasmic sperm injection (ICSI). A meta-analysis showed that there is not enough evidence to support the treatment of oligoastenoteratozoospermia with anti-oestrogens. A recent study has shown that treatment with clomiphene citrate is a safe and effective alternative to testosterone for men with hypogonadism when maintenance of fertility is desired. In hypogonadotropic hypogonadism spermatogenesis can be restored by human chorionic gonadotrophin (HCG) and follicle-stimulating hormone (FSH) therapy. Intrauterine insemination (IUI) is considered as first-line treatment in mild male factor infertility when the female partner has a normal fertility status. If pregnancy is not achieved after 3-4 cycles of IUI or the sperm disorder is more serious, in vitro fertilization (IVF) is recommended. In severe male factor cases ICSI should be performed. Absolute indications for ICSI include the use of surgically retrieved testicular or epididymal sperm. Even with the use of ICSI, the breakthrough in the management of male infertility, there are still men, who are unable to have children using their own gametes. In these cases donated sperm can be considered. Careful counselling before the treatment is mandatory. 2071a