Endometrioosi ja lapsettomuus

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Päivi Härkki dosentti, apulaisylilääkäri Oskari Heikinheimo professori, osastonylilääkäri Aila Tiitinen professori, osastonylilääkäri HYKS, naistentautien ja synnytysten klinikkaryhmä Endometrioosi ja lapsettomuus mitkä tekijät vaikuttavat hoidon valintaan? Noin puolelta lapsettomuuspotilaista löytyy endometrioosia, ja puolet heistä tulee spontaanisti raskaaksi. Endometrioosipotilaan lapsettomuushoidon valinta noudattaa samaa kaavaa kuin selittämättömästä lapsettomuudesta kärsivän potilaan. Pinnallisen peritoneaalisen endometrioosin leikkaus saattaa parantaa raskauden mahdollisuutta. Munasarjan endometriooma ei vaikuta raskauden alkamiseen, ja pesäkkeen poistoon tulee suhtautua kriittisesti. Yksittäisiä syviä endometrioosipesäkkeitä ei tarvitse poistaa, elleivät ne aiheuta hankalia kipuja. Vaikeassa endometrioosissa harkitaan yksilöllisesti koeputkihedelmöistyshoitoja tai kirurgiaa, tai molempia. Endometrioosipesäkkeet pitäisi poistaa yhdessä leikkauksessa ja välttää toistuvia leikkauksia; tämä pätee erityisesti vaikean endometrioosin leikkaushoitoon. Vertaisarvioitu VV Endometrioosi, kohdun limakalvon sirottumatauti, on hyvänlaatuinen sairaus, jota arvioidaan sairastavan 2 10 % hedelmällisessä iässä olevista naisista ja jopa 50 % lapsettomuuspotilaista (1,2). Endometrioosissa kohdun limakalvon kaltaista kudosta kasvaa kohdun ulkopuolella ai heuttaen kroonisen tulehdusreaktion ja kiputilan. Endometrioosi jaetaan kliinisen kuvansa ja sijaintinsa perusteella vatsakalvolla kasvavaan pinnalliseen endometrioosiin, munasarjojen sisällä sijaitseviin endometrioomiin sekä taudin syvään muotoon. Syvät pesäkkeet sijaitsevat usein kohdun lähikudoksissa, useimmiten emättimen ja suolen välissä, suolen seinämässä tai virtsarakossa (1,3,4). Se, onko kyseessä erilliset sairaudet vaiko saman sairauden eri tautimuodot, on jonkin verran kiistanalaista. Eri muodot esiintyvät usein yhdessä; esimerkiksi noin puolella endometrioomapotilaista todetaan myös syvää endometrioosia (5). Munasarjojen sekä endometrioosipesäkkeiden tuottama estrogeeni ylläpitää tautia, ja siihen liittyvä vatsaontelon tulehdusreaktio on syynä kipuun sekä lapsettomuuteen (6,7). Vaikutus hedelmällisyyteen Endometrioosi heikentää hedelmällisyyttä usealla eri mekanismilla (taulukko 1). Endometrioosia sairastavan naisen kohdun limakalvon, endometriumin, on todettu poikkeavan terveen naisen endometriumista. On yleistä, että potilaan kohdun limakalvon matriksin metalloproteinaasien ja verisuonikasvutekijöiden synteesi lisääntyy. Tyypillistä on myös ohjelmoidun solukuoleman, apoptoosin, väheneminen ja resistenssi progesteronihormonin vaikutuksille (1). Vatsaontelon tulehdusreaktio aiheuttaa makrofagien ja niiden erittämien sytokiinien määrän kasvua. Krooniseen tulehdukseen liittyvä interleukiini ja indusoituva syklo-oksigenaasi (COX-2) ylläpitävät ja aktivoivat endometrioosikudoksen aromataasientsyymiä ja siten kudoksen autonomista estrogeenisynteesiä (8,9). Edellä mainitut muutokset voivat heikentää munasolujen ja alkioiden laatua sekä haitata alkion kiinnittymistä kohdun limakalvolle. Endometrioosin aiheuttamat kiinnikkeet voivat puolestaan muuttaa anatomiaa ja häiritä munasolun irtoamista sekä munasolun ja siittiöiden kulkeutumista munanjohtimeen. Suuri osa endometrioosipotilaista tulee spontaanisti raskaaksi, mutta mitä vaikea-asteisempi tauti on, sitä useammin tarvitaan lapsettomuushoitoja. Jos tauti on lievä, raskaus alkaa luonnollisesti jopa 65 %:ssa tapauksista kolmen vuoden seurannan aikana (10), mutta hyvin vaikeaa tautimuotoa sairastavien luonnollisen raskauden ennuste on vain muutaman prosentin luokkaa (11). Endometrioosin vaikutusta hedelmällisyyteen on pyritty arvioimaan ns. EFI-eli endometrioosin fertiliteetti-indeksillä (12). Potilaan ikä, 221

2 Katsaus Taulukko 1. Endometrioosin aiheuttaman lapsettomuuden eri mekanismeja Guptan (9) artikkelin mukaan. Munarakkulan epänormaali kehitys Huonontunut munarakkulan kasvu Muuttunut granuloosasolujen toiminta Lisääntynyt granuloosasolujen apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema) Lisääntynyt granuloosasolujen oksidatiivinen stressi DNA vauriot Follikkelinesteen muuttunut immunologia B-lymfosyytien, tappajasolujen, monosyyttien ja makrofagien lisääntynyt määrä Interleukiinien ja sytokiinien lisääntynyt määrä Verisuonikasvutekijän (VEGF) vähentynyt määrä Muutokset munasarjan steroidisynteesin entsyymipitoisuuksissa Heikentynyt munasolujen kypsyminen Kromosomimuutoksia Huonontunut munasolujen laatu Siittiöiden toiminnan muutokset Lisääntynyt oksidatiivinen stressi Siittiöiden heikentynyt kiinnittyminen munasolun zona pellucidaan Muuttunut munajohdinten toiminta Siemennesteen ja munajohtimen välinen kuljetusmekanismi huonontunut Heikentynyt hedelmöittyminen Alkioiden laatu huonontunut Implantaatio huonontunut Muuttunut kohdun limakalvo Matriksin metalloproteinaasien ja verisuonikasvutekijöiden lisääntyminen Ohjelmoidun solukuoleman/apoptoosin väheneminen Resistenssi progesteronin vaikutuksille Muutokset peritoneaalinesteessä Muutokset humoraalisessa ja soluvälitteisessä immuniteetissa Kohdun limakalvon vasta-aineet Paikallinen inflammatorinen reaktio Lisääntynyt sytokiinien, kasvutekijöiden, prostaglandiinien ja typpioksidin pitoisuus Lantion muuttunut anatomia Kiinnikkeet Munajohtimen huonontunut munasolun kaappaus Kirjallisuutta 1 Huhtinen K, Perheentupa A, Poutanen M, Heikinheimo O. Endometrioosin patogeneesistä. Duodecim 2011;127: Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C ym. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014;29: Setälä ML, Härkki P, Perheentupa A, Heikkinen AM, Kauko M. Särkylääke ei auta kuukautiskipuihin epäile endometrioosia. Suom Lääkäril 2009;64: Härkki P, Heikkinen AM, Setälä ML. Endometrioosin nykyhoito. Duodecim 2011;127: Chapron C. Associated ovarian endometrioma is a marker for greater severity of deeply infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009;92: lapsettomuuden kesto, aikaisemmat raskaudet ja endometrioosin vaikeusaste vaikuttavat indeksin pisteisiin. Pisteytyksen on todettu ennustavan spontaanin raskauden alkamista (13), mutta luokituksen monimutkaisuus on rajoittanut sen kliinistä käyttöä, koska se edellyttäisi laparoskopiassa tehtävää endometrioosin vaikeusasteen luokitusta yhdysvaltalaisella ARSMindeksillä (12). Nuoren naisen endometrioosi Kroonisista alavatsakivuista kärsivistä teini-ikäisistä jopa %:lla on taustalla endometrioosia (6). Yhdistelmäehkäisyvalmisteen tai minipillerin voi aloittaa hankalien, särkylääkkeisiin reagoimattomien kuukautiskipujen hoitoon ilman laparoskopiaakin (3). Mikäli kivut jatkuvat lääkehoidosta huolimatta, suositellaan laparoskopiaa diagnoosin varmistamiseksi. Leikkauksessa mahdollisesti löytyvät endometrioosipesäkkeet tuhotaan ja aloitettua hormonihoitoa jatketaan, jotta tauti ei etenisi (2). Endometrioosin diagnoosi saattaa ahdistaa nuoria ja raskauden mahdollisuus mietityttää. Neuvonnassa on syytä kertoa, että puolet endometrioosia sairastavista naisista tulee spontaanisti raskaaksi, mutta lasten hankkimisen lykkääminen myöhemmälle iälle lisää lapsettomuusriskiä. Endometrioosin oireet lievittyvät usein raskauden aikana, mutta imetyksen jälkeen oireet useimmiten pikkuhiljaa pahenevat. Tämän takia endometrioosin hormonihoito (yhdistelmäehkäisy- tai keltarauhashormonivalmiste) tulisi aloittaa sen loputtua. Endometrioosi saattaa löytyä myös sattumalta jonkin toisen toimenpiteen yhteydessä. Oireettoman endometrioosin riski muuttua oireiseksi on pieni, eikä oireettoman endometrioosin hoitoa suositella lääkkein tai leikkauksin (2). Tämä olisi hyvä mm. kirurgien muistaa, jos he törmäävät nuorten naisten poikkeaviin munasarjamuutoksiin tai endometrioosipesäkkeisiin muiden leikkausten yhteydessä. Tällöin olisi hyvä konsultoida gynekologia leikkauksen aikana, mutta mikäli se ei ole mahdollista, suositellaan muutosten kuvaamista ja hoitamatta jättämistä. Lopulliseen hoitopäätökseen vaikuttavat potilaan oireet ja raskaustoive. Lapsettomuuden hoito Endometrioosin aiheuttaman kivun hoito on selväpiirteistä (2,4). Jos tavanomaiset kipulääkkeet eivät riitä, siirrytään hormonihoitoon. Tavallisimmin käytettyjä hoitomuotoja ovat yhdistelmäehkäisyvalmisteet, jatkuvana annosteltu keltarauhashormoni sekä hormonikierukka. Jos niillä ei saada toivottua vaikutusta, pyritään muutokset poistamaan leikkauksella. Leikkaushoidon jälkeiseen residiivin estoon suositellaan pitkäaikaista hormonihoitoa. Endometrioosin aiheuttaman lapsettomuuden hoito on sen sijaan erilaista ja yksilöllisempää. Kivun hoitoon soveltuvat hormonihoidot estävät raskauden alkamisen, eikä niiden käyttö paranna raskausennustetta lääkityksen loputtuakaan. Mikäli endometrioosi ei ole ennestään tiedossa lapsettomuustutkimuksia tehtäessä, on 222

3 tieteessä 6 Giudice LC. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362: Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009;360: Reis FM, Petraglia F, Taylor RN. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Hum Reprod Update 2013;19: Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, Goldberg E, Krajcir N, Agarwal A. Pathogenic mechanism in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008;90: Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD Olive DL, Stohs GF, Metzger DA, Franklin RR. Expectant management and hydrotubations in the treatment of endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1985;44: Adamson GD. Endometriosis Fertility Index: is it better than the present staging system? Curr Opin Obstet Gyncol 2013;25: Tomassetti C, Geysenbergh B, Meuleman C, Timmerman D, Fieuws A, D Hooghe T. External validation of the endometriosis fertility index (EFI) staging system for predicting on-art pregnancy after endometriosis surgery. Hum Reprod 2013;28: Unkila-Kallio L, Ranta V. Raskaus ei ole alkanut milloin parille lähete lapsettomuustutkimuksiin? Suom Lääkäil 2012;67: Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;337: Vercellini P, Somigliana E, Vigano P, Abbiati A, Barbara G, Crosignani PG. Surgery for endometriosis-associated infertility: a pragmatic approach. Hum Reprod 2009;24: Opoien HK, Fedorcsak P, Omland AK ym. In vitro fertilization is a successful treatment in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2012;97: Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C ym. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20: RCOG. The investigation and management of endometriosis. Green-top Guideline No. 24. London: Royal College Obstetricians and Gynaecologists ACOG. Management of endometriosis. The American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin No Obstet Gynecol 2010;116: Somigliana E, Vercellini P, Vigano P, Ragni G, Crosignani PG. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006;12: Ruiz-Flores FJ, Garcia-Velasco JA. Is there a benefit for surgery in endometrioma-associated infertility? Curr Opinion Obstet Gynecol 2012;24: anamneesi tässäkin yhteydessä tärkein diagnoosiin johtava tekijä (3,14). Jos oireet ovat lieviä eikä huolellisessa gynekologisessa sisätutkimuksessa tai emättimen kautta tehtävässä kaikututkimuksessa paljastu poikkeavaa, voidaan pariskunnalle suunnitella lapsettomuushoitojen aloitusta ilman laparoskopiaa. Mikäli lapsettomuushoitojen myötä kivut pahenevat tai tutkimuksissa löytyy munasarjan endometriooma tai muu vaikeaan endometrioosiin viittaava löydös, harkitaan laparoskopiaa. Sen avulla pystytään selvittämään endometrioosin vaikeusaste, helpottamaan kipuja ja mahdollisesti parantamaan raskausennustetta. Kanadassa toteutettiin satunnaistettu tutkimus, jossa laparoskopian yhteydessä 172 naiselta poistettiin näkyvä endometrioosikudos ja 169 naiselle tehtiin vain diagnostinen tutkimus. Yhdeksän kuukauden seurannan aikana raskaus alkoi hoitoryhmässä 31 %:lla ja verrokkiryhmässä 18 %:lla (15). Italialaisen seurantatutkimuksen mukaan endometrioosikirurgian jälkeen kolmen vuoden seurannan aikana puolet potilaista tuli raskaaksi riippumatta taudin vaikeusasteesta (16). Mikäli endometrioosi on tiedossa jo lapsettomuushoitoja aloitettaessa, toimitaan yksilöllisesti taudin vaikeusasteen mukaisesti. Jos kipu on hallinnassa ja tauti on lievä, aloitetaan lapsettomuushoitona munasarjojen stimulaatio ja inseminaatio. Jos tauti on vaikea, siirrytään suoraan koeputkihedelmöityshoitoon. Hankalahoitoinen kipu saattaa vaatia leikkauksen ennen lapsettomuushoitojen aloitusta. Joskus vaikeaa tautimuotoa sairastaville päädytään aloittamaan hormonihoito heti leikkauksen jälkeen, jotta tauti ei pääsisi pahenemaan, ja edetään melko pian koeputkihedelmöityshoitoon. Hoitopäätöksiin vaikuttavat aina taustaseikat: mitä pidempi raskausyritys ja mitä enemmän naisella on ikää, sitä aktiivisempi ja tehokkaampi hoitolinja valitaan. Aina on muistettava jo alku vaiheessa tutkia puolison tilanne: spermaanalyysin löydös voi muuttaa ratkaisevasti hoitolinjaa. Pinnallisen endometrioosin kirurginen hoito Cochrane-katsauksen mukaan pinnallisen endometrioosin laparoskooppinen polttaminen tai poistaminen parantaa spontaanin raskauden mahdollisuutta verrattuna siihen, ettei pesäkkeille tehdä laparoskopiassa mitään (10). Tämä tulos puoltaa yhden leikkauksen tekniikkaa eli laparoskopiassa löytyvät muutokset kannattaa hoitaa samalla, eikä ole suotavaa tehdä vain diagnostisia laparoskopioita edes lapsettomuuspotilaille (kuva 1). Tutkimukset lievän endometrioosin kirurgisen hoidon vaikutuksesta tuleviin hedelmöityshoitoihin ovat ristiriitaisia. Yhden selvityksen mukaan endometrioosikirurgia nopeutti koeputkihedelmöityksellä käynnistyneen raskauden alkamista verrattuna siihen, että endometrioosipesäkkeitä ei hoidettu leikkauksen aikana. Lisäksi synnytykseen johtaneiden raskauksien määrä lisääntyi vähän (25 % vs. 21 % synnytystä/munasolupunktio) (17). Ero on kuitenkin niin pieni, että se ei puolla rutiinimaisesti tehtävää laparoskopiaa. Munasarjan endometriooman kirurginen hoito Lapsettomuuspotilaan munasarjan endometrioomien hoitosuositukset ovat muuttuneet eniten viime vuosina. Aikaisemmissa kansainvälisissä ohjeissa suositeltiin yksimielisesti yli 3 4 cm:n endometriooman poistoa lapsettomuuspotilailta (18,19,20). Endometriooma itsessään heikentää munasarjan toimintaa, mutta toisaalta myös endometriooman kirurginen poisto vaurioittaa munasarjaa. Lapsettomuuspotilaiden hoidossa joudutaan tasapainoilemaan näiden kahden vaihtoehdon välillä (21,22). Endometriooman poiston yhteydessä poistuu myös tervettä munasarjakudosta (23). Pienet endometrioomat ovat lisäksi tiukemmin kiinni ja vaikeammin poistettavissa munasarjasta kuin suuret. Onkin todettu, että pienen endometriooman seinämän mukana poistuu enemmän tervettä munasarjakudosta ja munarakkuloita kuin suuren (24). Lisäksi leikkauksessa hemostaasin tekoon liittyvä liiallinen poltto saattaa heikentää munasarjan verenkiertoa ja lisätä kiinnikkeiden muodostusta. Molemminpuolisten endometrioomien poiston on todettu altistavan munasarjojen toiminnan ennenaikaiselle hiipumiselle (25) (kuva 1). Tuoreen eurooppalaisen endometrioosin hoitosuosituksen mukaan endometrioomien leikkaushoitoa tulee harkita huolellisesti ja muistaa, että molemminpuolisten endometrioomien yhteydessä löytyy usein myös muita syviä pesäkkeitä (2). Joissakin ulkomaisissa keskuksissa 223

4 katsaus kuva 1. Erilaisia endometrioosipesäkkeitä. A. Pinnallista endometrioosia kohdun takana vasemmalla; raskausennuste on hyvä. B. Pinnallista ja hyytelömäistä endometrioosia kohdun takana ja sivuilla, munasarjat ja -johtimet normaalit; raskausennuste on hyvä. C. Pinnallista endometrioosia ja alkavia kiinnikkeitä; raskausennuste lievästi huonontunut. D. Kissing ovaries: molemmissa munasarjoissa endometrioomat, jotka kiinni toisissaan kohdun takana; raskausennuste lievästi huonontunut. E. Rektovaginaalinen endometrioosi on liimannut suolen kiinni kohtuun, munasarjat ja -johtimet ovat normaalit; raskausennuste on hyvä. F. Endometrioosi on liimannut suolen, munasarjat ja -johtimet yhteen pakettiin; raskausennuste selvästi huonontunut. 23 Muzii L, Bianchi A, Croce C, Manci N, Panici PB. Laparoscopic excision of ovarian cysts: is the stripping technique a tissue. sparing procedure? Fertile Steril 2002;77: Romualdi D, Zannoni F, Lanzone A ym. Follicular loss in endoscopic surgery for ovarian endometriosis: quantitative and qualitative observations. Fertil Steril 2011:96: Coccia ME, Rizzello F, Marini G, Bulletti C, Palagiano A, Scarselli G. Ovarian surgery for bilateral endometriomas influences age at menopause. Hum Reprod 2011;26: Söderström-Anttila V. Ennakoiva munasolupakastus ei-lääketieteellisistä tai sosiaalisista syistä. Suom Lääkäril 2014;69: Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin R, Crosignani PG. Reproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: Is surgery worthwile? Am J Obstet Gynecol 2006;195: molemminpuolisten endometrioomien kirurgisen poiston yhteydessä suositellaan jopa munasarjakudoksen tai munasolujen ennakoivaa pakastusta (26) (Garcia-Velasco, henkilökohtainen tiedonanto), mutta tämä ei ole vielä Suomessa käytäntönä. Syvän endometrioosin kirurginen hoito Missään endometrioosin hoito-ohjeissa ei suositella kirurgiaa ensisijaiseksi lapsettomuuspotilaan syvän taudin hoidoksi, ellei potilaalla ole hankalia kipuja (2). Italialaisessa tutkimuksessa oli ainoastaan rektovaginaalista endometrioosia sairastavia lapsettomuuspotilaita. Osa naisista oli seurannassa ja osalle tehtiin leikkaus, joka ei kuitenkaan parantanut raskausennustetta (27). Sen sijaan 10 %:lla leikkauspotilaista oli vakavia komplikaatiota. Leikkauksen jälkeiset vakavat komplikaatiot eivät näyttäisi huonontavan raskaustuloksia, mutta raskausluvut ovat huonommat suolivaurion kuin virtsatievaurion jälkeen (33 % vs. 83 %) (28). Kirjallisuudessa on ristiriitaisia tuloksia varsinkin suolen endometrioosin poiston vaikutuksesta hedelmällisyyteen. Osassa tutkimuksista leikkaus on parantanut hedelmällisyyttä (29), mutta osassa leikkauksella ei ole ollut vaikutusta (30). Potilaan ja lapsettomuuden kannalta ennuste on täysin erilainen, mikäli kyseessä on vain yhden syvän pesäkkeen tauti, jossa munasarjat ja munanjohtimet ovat normaalit, verrattuna vaikea-asteiseen tautiin, jossa potilaalla on kaikkia endometrioosin eri muotoja sekä kiinnikkeitä (kuva 1). Eräiden seurantatutkimusten mukaan vaikean, syvän endomet rioosin leikkaus näyttää parantavan raskauden ennustetta verrattuna pelkkään seurantaan (2,11). 224

5 tieteessä 28 Kondo W, Bourdel N, Tamburro S ym. Complications after surgery for deeply infiltrating pelvic endometriosis. RCOG 2010;118: Stepniewska A, Pmini P, Bruni F ym. Laparoscopic treatment of bowel endometriosis in infertile women. Hum Repord 2009;24: Meuleman C, Tomassetti C, Wolthuis A ym. Clinical outcome after radical excision of moderatesevere endometriosis with or without bowel resection and reanastomosis: a prospective cohort study. Ann Surg 2014;259: Suginami H, Tokushige M, Taniguchi F, Kitaoka Y. Complete removal of endometriosis improves fecundity. Gynecol Obstet Invest 2002;53: Morin-Papunen L, Koivunen R. Hedelmättömyyden hoidot. Duodecim 2012;128: Tummon IS, Asher LJ, Martin JS. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68: Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod 2005;20: Harb HM, Galos ID, Chu J, Harb M, Coomarasamy A. The effect of endometriosis on in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2013;120: Barnhart KR, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77: Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Benaglia L, Bermejo A, Somigliana E ym. In vitro fertilization outcome in women with unoperated bilateral endometriomas. Fertil Steril 2013;99: Somigliana E, Arnoldi M, Benaglia L, Iemmello R, Nicolosi AE, Ragni G. IVG-ICSI outcome in women operated on for bilateral endomtriomas. Hum Reprod 2008;23: Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, Vigano P, Vercellini P, Fedele L. Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systematic review on serum antimullerian hormone level modifications. Fertil Steril 2012;98: Garcia-Velasco JA, Somigliana E. Management of endometriomas in women requiring IVF: to touch or not to touch. Hum Reprod 2009;24: Leikkauksen laajuus vaikuttaa positiivisesti hedelmällisyyteen. Yhdessä klinikassa verrattiin keskenään endometrioosipesäkkeiden täydellisen ja osittaisen poiston jälkeisiä raskauslukuja. Jos kaikki endometrioosipesäkkeet saatiin täydellisesti poistettua, oli kumulatiivinen raskausluku viidessä vuodessa 80 % kaikissa endometrioosiluokissa ja 90 % vaikeassa endometrioosissa. Epätäydellisen poiston jälkeen osuudet olivat 40 % ja 40 % (31). Vaikuttaa siltä, että vaikean endometrioosin leikkaushoidon keskittäminen kannattaa, sillä tarkoituksena on poistaa kaikki endometrioosipesäkkeet yhdessä leikkauksessa ja välttää toistuvia leikkauksia. Hedelmöityshoidot Endometrioosipotilaan lapsettomuushoidon valinta noudattaa samaa kaavaa kuin selittämättömästä lapsettomuudesta kärsivien (32). Mikäli naisella on kuukautiskierron häiriöitä tai muita viitteitä siitä, että follikkelikehitys ei ole optimaalinen, kannattaa aloittaa ovulaatioinduktiohoidolla. Hoitoon voidaan liittää inseminaatio eli keinosiemennys. Ennen hoidon aloitusta munanjohtimien aukiolo on varmistettu yleensä kaikukuvauksen avulla tehdyllä nesteruiskutuksella. Tavallisimmin hoidossa käytetään klomifeenisitraattia tai aromataasi-inhibiittoreita. Nämä ovat tabletteina käytettäviä lääkityksiä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää ihon alle päivittäin pistettäviä gonadotropiinivalmisteita. Ovulaatioinduktiohoito edellyttää perehtyneisyyttä lapsettomuushoitoihin ja hoidon monitorointia kaikukuvauksella. Lievää pinnallista endometrioosia sairastavan munasarjojen stimulaatio yhdistettynä inseminaatioon parantaa raskausennustetta lähes kuusinkertaiseksi verrattuna pelkkään seurantaan (33). Mikäli raskaus ei ala 1 3 hoitokerralla, siirrytään koeputkihedelmöitys- ja tarvittaessa siittiön mikroinjektiohoitoihin (ICSI). Jos alkututkimuksissa spermanäytteessä on ollut muutoksia tai lapsettomuus on kestänyt yli 3 4 vuotta tai nainen on yli 38-vuotias, kannattaa edetä suoraan koeputkihedelmöitys- tai siittiön mikroinjektiohoitoon. Suomalaisen seurantatutkimuksen mukaan lievää tautia sairastavien 1 4 hoitosyklin jälkeen jopa 56 % naisista sai lapsen (34). Tuoreen meta-analyysin mukaan endometrioosipotilaiden koeputkihedelmöityshoitojen tulokset olivat yhtä hyviä kuin verrokkien (lapsettomuuspotilaat yleensä) (35). Edellä mainitun suomalaisen tutkimuksen mukaan endometrioosin vaikeusaste voi vaikuttaa hedelmöityshoidon tuloksiin. Kuitenkin jopa 40 % vaikeaa endometrioosia sairastavista synnytti 1 4 koeputkihedelmöityshoitokierron jälkeen (34). Vaikean endometrioosin raskaustuloksista on kansainvälisesti ristiriitaisia tuloksia. Yli 10 vuotta vanhassa meta-analyysissä todettiin, että koeputkihedelmöityksellä alkaneet raskausluvut olivat vain puolet endometrioosia sairastavien ryhmässä verrattuna munanjohdinvauriosta kärsivien ryhmään. Edelleen, vaikeaa endometrioosia sairastavien raskausluvut olivat lähes puolet lievää endometriosia sairastavien raskausluvuista (36). Sen sijaan laajojen tuoreempien koeputkihedelmöitystä koskevien rekisteritutkimusten mukaan endometrioosi tai sen vaikeusaste eivät vaikuta huonontavasti koeputkihedelmöityshoitojen tuloksiin (2,17). Tuloksiin voi vaikuttaa munasarjojen stimulaation toteutus koeputkihedelmöityshoidossa ja parantuneet laboratoriotekniikat. On jonkin verran näyttöä siitä, että tavanomaista pidempi GnRH-analogin käyttö ennen varsinaista koeputkihedelmöityshoitoa voi parantaa hoidon tulosta. Tätä lääkettä voidaan käyttää 3 6 kuukautta ennen koeputkihedelmöityshoitoa endometrioosin vaikeaa muotoa sairastaville (2,37). Munasarjan endometriooma ei näytä huonontavan lapsettomuushoitojen tuloksia, joten sen poisto ei ole välttämätöntä lapsettomuuspotilailta, kuten aikaisemmin ajateltiin. Alkioiden määrissä, niiden laadussa, kliinisissä raskauksissa tai synnytyksissä ei todettu eroa, kun verrattiin koeputkihedelmöityshoidossa olevia endometrioomapotilaita muihin koeputkihedelmöityshoitoa saaneisiin potilaisiin (38). Jos leikkaus oli tehty endometriooman takia, tarvittiin koeputkihedelmöityshoidoissa suurempia hormoniannoksia. Munasoluja, alkioita, kliinisiä raskauksia ja synnytyksiä oli näillä potilailla merkitsevästi vähemmän kuin niillä, joille ei ollut tehty munasarjaan kohdistuvia leikkauksia (39). Anti-Müller-hormoni (AMH) on munasarjan follikkelien granuloosasolujen tuottama hormoni, jonka pitoisuus pienenee munarakkuloiden määrän myötä munasarjan ikääntyessä. Seerumin anti-müller-hormonin mittausta käytetään nykyään laajalti lapsettomuushoitojen yhteydessä ennustamaan munasarjan toimintakykyä. Varsinkin molemminpuolisten endometrioomien poiston jälkeen hormonin pitoisuus 225

6 katsaus Taulukko 2. Endometriooman hoitolinjaan vaikuttavia tekijöitä Garcia-Velascon (41) mukaan. Hoitolinjaan vaikuttava tekijä Kirurgiaa puoltavia Seurantaa puoltavia Aikaisempi endometrioomaleikkaus Ei Kyllä Anti-Müller-hormonin (AMH) pitoisuus Normaali Pieni Kipu Kyllä Ei Tois- tai molemminpuolinen tauti Yhdessä munasarjassa Molemmissa munasarjoissa Syöpäepäily Kyllä Ei Endometriooman kasvu Nopea Ei kasvua Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Päivi Härkki: asiantuntijalausunto ( Bayer), apurahat (HUS-EVO), luentopalkkiot (Leiras, Bayer, Gedeon- Richter), lisenssitulot ja tekijänpalkkiot (Kustannus Oy Duodecim), matka-, majoitus tai kokouskulut (Covidien, Abbott, Johnson & Johnson, Olympus, Gedeon-Richter). Oskari Heikinheimo: johtokunnan/ hallituksen jäsenyys (Lääkäriasema Femeda), konsultointi (Bayer Oy, Bayer AG, Gedeon-Richter, MDS), työsuhde (HUS, Helsingin yliopisto, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, Suomen Lääketieteen Säätiö), asiantuntijalausunto (Potilasvakuutuskeskus), apurahat (HUS-EVO, Concept Foundation, eri säätiöiden apurahoja tutkimustyöhön), luentopalkkiot ( Bayer AG, MDS/Merck, Gedeon- Richer), korvaus käsikirjoituksen valmistelusta (Bayer AG), lisenssitulot ja tekijänoikeuspalkkiot (Kustannus Oy Duodecim), osakkeet/optiot (O. Heikinheimo Consulting Oy). Aila Tiitinen: konsultointi (EXEMED/ Serono Symposium), asiantuntijalausunto (MSD, Merck Serono), apurahat (HUS-EVO), luentopalkkiot (MSD, Professio), lisenssitulot ja tekijänpalkkiot (Kustannus Oy Duodecim). pienenee merkittävästi, mikä varoittaa hedelmällisyyden heikkenemisestä (40). Toisaalta anti-müller-hormonin taso auttaa etukäteen suunnittelemaan koeputkihedelmöityshoidossa käytettävää hormonistimulaatiota ja lääkeannoksia. Endometriooman leikkausta puoltavia seikkoja ovat normaali anti-müller-hormonin taso, nopeasti kasvava ja kipuja aiheuttava toispuolinen endometriooma, aikaisemmin leikkaamaton munasarja tai pahanlaatuisuuden epäily (taulukko 2) (41). Lopuksi Noin puolelta lapsettomuuspotilaista löytyy endometrioosia, mutta myös noin puolet heistä tulee luonnollisesti raskaaksi. Endometrioosin lääkehoidosta ei ole hyötyä lapsettomuuden hoidossa. Lapsettomuushoidot voidaan aloittaa ilman laparoskopiaa, mikäli endometrioosiin viittaavat oireet ovat lieviä. Pinnallisen endometrioosin kirurginen hoito näyttää parantavan spontaanin raskauden mahdollisuutta sekä myös lapsettomuushoitojen tuloksia. Lapsettomuuspotilaiden munasarjojen endometriooman hoito vaatii tarkkaa pohdintaa. Jos endometriooma löytyy ja potilaalla on hankalia elämää häiritseviä kipuoireita, kannattaa laparoskopia tehdä ja varmistaa taudin laajuus lapsettomuushoitojen tarpeen arvioimiseksi. Jos potilaalle on tehty leikkaus aikaisemmin, endometriooma on molemminpuolinen tai anti- Müller-hormonin taso on matala, leikkauksen sijaan suositellaan koeputkihedelmöityshoitoa. Syvän endometrioosin kyseessä ollessa hoito suunnitellaan yksilöllisesti. Hankalat kivut puoltavat leikkausta, mutta muuten suositellaan koeputkihedelmöityshoitoa. n English summary > in english Endometriosis and infertility factors affecting the choice of treatment 226

7 tieteessä english summary Päivi Härkki Docent, Specialist in Obstetrics and Gynaegology Helsinki University Hospital, Women s Hospital paivi.harkki@hus.fi Oskari Heikinheimo Aila Tiitinen Endometriosis and infertility factors affecting the choice of treatment Endometriosis is a complex disease and is present in approximately half of all cases of infertility. However, half of the endometriosis patients will conceive naturally. Controlled ovarian stimulation with intrauterine insemination is the treatment of choice in minimal to mild endometriosis. In vitro fertilization (IVF) is recommended if there is severe endometriosis, male or tubal infertility or if other treatments have failed. Surgical treatment of minimal to mild disease seems to improve fertility. On the other hand, ovarian endometrioma does not affect reproductive outcomes, and cystectomy is not routinely recommended as surgery may reduce the ovarian reserve. In women with moderate to severe endometriosis the infertility treatment must be individualized between IVF and surgery; surgery is chosen in cases of severe pain or if IVF has failed. 226a