Vaikean sepsiksen hoito Suomessa - hoituuko? LT Sari Karlsson Teho-osasto TAYS
Vaikea sepsis ja septinen sokki "Severe sepsis and septic shock are clinical manifestations of a dysregulated immune response to invasive pathogens" (Bochud and Calandra 2003). Yleistä vaikeasta sepsiksestä Vaikea sepsis Suomessa Finnsepsis-tutkimuksen perusteella Näyttöön perustuvat vaikean sepsiksen hoidot? Vaikean sepsiksen ennuste Suomessa
Vaikean sepsiksen määritelmä 1. Infektio 2. Yleistynyt tulehdusvaste 3. Akuutti elintoimintähäiriö - septinen sokki Vaikea sepsis Sepsis = infektion aiheuttama yleistynyt tulehdusvaste Sepsis = verenmyrkytys ACCP/SCCM Chest 1992
Vaikean sepsiksen elinhäiriöitä AKUUTTI HENGITYSVAJAUS -happeutumishäiriö -ventilaatiovajaus -hengitysmekaniikan häiriöt HYYTYMISHÄIRIÖT - trombosytopenia - DIK VERENKIERTOVAJAUS - matala verenpaine (SAP < 90 mmhg, MAP < 60 mmhg) - vasoaktiivilääkityksen tarve AKUUTTI MUNUAISVAURIO - vähentynyt virtsaneritys - koholla oleva kreatiniini MAKSAN VAJAATOIMINTA - koholla oleva bilirubiini - hyytymishäiriöt TAJUNTA - sekavuus, levottomuus - tajunnan tason lasku Oliguria, laktaattiasidoosi, madaltunut tajunta (ACCP/SCCM 1992)
Miksi sepsiksestä tuli tärkeä 2000- luvulla? Vaikean sepsiksen esiintyvyys 3/1000 asukasta kohden, USA:ssa kuolee vuosittain yhtä monta potilasta vaikeaan sepsikseen kuin sydäninfarktiin (Angus CCM 2001)
Sepsis, the graveyard for pharmaceutical companies (Riedemann 2003) Välittäjäaineiden eliminoimiseen tähtäävät tutkimukset olivat epäonnistuneet kuolleisuuden alentamisessa 1980 ja 1990 -luvuilla 2001-2002 julkaistiin useita tutkimuksia, jotka näyttivät vaikuttavan vaikean sepsiksen ennusteeseen 2004 Surviving Sepsis Campaign Dellinger et al. and the SSC Management Guidelines Committee. Crit Care Med 2004. Päivitys 2008 Suomalainen aikuisten vaikean sepsiksen käypä hoito. Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä 2005. Päivitys 2009
Finnsepsis-tutkimus Kansallinen monikeskustutkimus 1.11.2004-28.2.2005, 4 kk aikajakso 24 teho-osastoa, 21 eri sairaalaa, 90.6% väestöstä 4500 peräkkäisestä tehohoitodmissiosta skriinattiin vaikea sepsistä/septistä sokkia sairastavat > 18-v. potilaat 470 potilasta, 472 hoitojaksoa
Demografiatiedot Infektiodata Elinhäiriöt Annetut hoidot Ennuste: teho-, sairaala-, 1 ja 2 vuoden mortaliteetit Elämänlaatu, laatupainotteiset elinvuodet (QALY) laskenta Verinäyteanalyysit (VEGF, HMGB1, pro-bnp, vapaa kortisoli, vapaa DNA, troponiini, prokalsitoniini)
470 vaikeaa sepsistä sairastavaa potilasta 472 tehohoitojaksoa 472 sepsistä 4 kk 1416/12 kk Väestömäärä 3 743 225 31.12.2004 0,38/1000 > 18-v. tehohoidossa Osuus tehohoitoadmissioista 10,5% Karlsson et al. for the Finnsepsis Study Group. Intensive Care Med 2007
Sairaalassa vuodeosastolla olevat vaikeat sepsikset? 0,31/1000 > 18-v. sairaalassa vuodeosastolla olevaa [skriinattiin 4 päivänä 4843 potilasta 11 sairaalassa (2 484 131 väestö)] Arvioitu kokonaisinsidenssi 0.69/1000
Veriviljelyt otettu 319 67,6 % Veriviljely positiivinen 128 40,1 % Edeltävä mikrobilääkehoito 123 38,8 % Avohoitoinfektio 58,3 % Hoitoon liittyvä infektio 38,9 %
Patients (%) Vaikean sepsiksen yleisimmät fokukset 70 % 60 % Respiratory Intra-abdominal Urinary Neurological SST Endovascular Other 50 % 43% 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Alberti ANZICS EPISEPSIS SOAP SACiUCI 32% 10% FINNSEPSIS
Todetut elinhäiriöt Finnsepsiksen aikana Septinen sokki todettu I vrk:na 57% - vasoaktiivilääkitys 77% Hengitysvajaus (ALI/ARDS) 71% - mekaaninen ventilaatio 86% - vain non-invasiivinen ventilaatio 12% Vaikea akuutti munuaisvaurio 23% - munuaisten korvaushoito 55% - ohimenevä akuutti munuaisvaurio 42% DIK (ISTH: mukaan) 14%
Vaikean sepsiksen ennuste Suomessa Tehokuolleisuus 15.5% Sairaalakuolleisuus 28.3% 90 päivän kuolleisuus 35.1% Karlsson et al for the Finnsepsis Study Group. Intensive Care Med 2007
Verensokerikontrolli Van den Berghe G et al. N Engl J Med 2001 - verensokeritavoite 4,4-6,1 (8,3) mmol/l - mortaliteetti 4,6 % vs. 8,0 % (NNT 29) - pääasiassa postoperatiivisia sydänkirurgisia potilaita Mutta - ei pienennäkään mortaliteettia medical ICU - potilailla (40,0 %-37,3 %, p= 0.33) Van den Berghe G et al. NEJM 2006
Nice-Sugar Study The NICE-SUGAR Study Investigators. NEJM 2009 B-gluk 4.5-6 mmol/l vs. < 10 mmol/l Vaikea sepsis 21.6 % potilaista (N=676/3014 ja 626/3014) Ei eroa elinhäiriöiden kehittymisessä ryhmien välillä Hypoglykemia 6.8% vs 0.5% SSC suositus: B-gluk tavoite < 8.3 mmol/l
Kuolleisuus (%) Aikainen tavoitteellinen hoito (EGDT) Rivers E et al. N Engl J Med 2001 60 Tavanomainen hoito 50 45% EGDT 40 30 20 10 0 35.5% Sairaalakuolleisuus 28-vrk kuolleisuus 60-vrk kuolleisuus
Alkuhoito (EGDT) Ensimmäisen 6 tunnin tavoitteet CVP: 8 12 mm Hg MAP 65 mm Hg diureesi 0.5 ml/kg/h Keskuslaskimon (yläcava) saturaatio [ScvO 2 ] 70% tai sekoittuneen laskimoveren saturaatio [SvO 2 ] 65% jos ScvO 2 / SvO 2 < 70%, vaikka CVP> 8 12 mm Hg PSP, hkr > 30% Dobutamiini ad max 20 g/kg/min
Riversin tutkimuksen opetukset Nestehoidon tavoitteet on asetettava Hoidon toteutumista on seurattava Riversin tutkimus ei ollut pelkkää nestehoitoa (lisäksi tarv. vasopressori, PSP, dobutamiini) Tutkimuksen positiivinen vaikutus? (tarkka seuranta tutkimusryhmän toimesta) Voidaanko Riversin tutkimukset toistaa uusissa monikeskustutkimuksissa? KYSE KOKONAISPAKETISTA VAIKEAN SEPSIKSEN (ALKUVAIHEEN) HOIDOSSA
Aktivoitunut proteiini C hoito, PROWESStutkimus Bernard et al. NEJM 2001 35 30 25 20 30.8% 24.7% 6.1% absoluuttinen kuolleisuuden väheneminen 15 10 5 Placebo (n-840) Drotrecogin alfa (activated) (n=850) 0
Vähentääkö todella mortaliteettia? APC:n ongelmat ADDRESS tutkimus: ei hyötyä, jos vain yksi elinhäiriö ENHANCE 2007: Valmistetta ei tule antaa alle 18-vuotiaille Cochrane Database review 2008: APC:tä ei tule käyttää, ellei saada uutta tietoa sen hyödystä Vuotokomplikaatiot (3.5% vs. 2.0 % placeboryhmässä) Kallis Uusi tutkimus Prowess SHOCK (myös Suomessa 10/2009) : APC vs. placebo septisessä sokissa Suomalainen tiukka suositus APC:n käytöstä: > 2 elinhäiriötä, joista toinen DIK. Pettilä et al. Suomen Lääkäril 2003
Matala-annoksinen kortikosteroidihoito Annane et al. JAMA 2002 septisillä sokkipotilailla 28 vrk mortaliteetti pieneni (53 % vs. 63 %) ja vasopressorin tarve lyheni (40% vs. 57 %) pieniannoksisella hydrokortisoni -hoidolla, jos potilaalla oli todettu relatiivinen lisämunuaisen vajaatoiminta Mikä on relatiivinen lisämunuaisten vajaatoiminta kriittisesti sairaalla?
Septinen sokki parani nopeammin kortisonia saaneilla (3.3 vrk vs. 5.8 vrk, p< 0.001) Kortisoniryhmässä enemmän infektioita (uusi sepsis riski 2.97, uusi septinen sokki riski 2.78)
Miten suhtautua kortikosteroidihoitoon? Annanen tutkimuksen potilaat vaikeammin sairaampia kuin CORTICUS-tutkimuksen potilaat Kortikosteroideista ei hyötyä septisessä sokissa niillä potilailla, joilla ei ole korkeaa mortaliteettiriskiä (Sprung et al. NEJM 2008) SSC 2008: Huonosti vasopressorihoitoon reagoiva septinen sokki tai lisääntyvä vasopressorin tarve
Nestehoito, onko laadulla väliä? Kristalloidi, kolloidi (gelatiini) OK Albumiini ei ole haitallista Finfer et al. NEJM 2004 HES-liuokset (10%, 200/0.5) voivat aiheuttaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa Shortgen et al. Lancet 2001 Brunkhorst et al. NEJM 2008 Tutkimuksia menossa/alkamassa, joissa selvitetään uusien HES-liuosten turvallisuutta vaikeaa sepsistä sairastavilla potilailla (esim. pohjoismainen 6S-tutkimus)
Keskiverenpaine-tavoite (MAP) Ei tiedossa optimaalista MAP-tavoitetta Vaihtelee varmasti eri potilailla riippuen esim. perussairauksista MAP < 65 mmhg voi vaikuttaa ennusteeseen (Varpula M et al. ICM 2005) MAP > 90 mmhg haitallista (Lopez et al. 2004) MAP > 70 mmhg vasopressorimäärää nostamalla voi lisätä kuolleisuutta. Dünser et al. Crit Care 2009
Mitä tehtiin Finnsepsis-tutkimuksen aikana? Ensimmäisen 24 h aikana Nesteitä 24 h aikana 5000 ml (mediaani, IQR 3230-7250 ml), joista 1000 ml kolloideja (mediaani, IQR 500-1600 ml) Laktaatti mitattu 93,6% SvO 2 tai ScvO 2 mitattu 43,6% CVP mitattu 91,9 %
B-gluk tavoite asetettu < 6,5 mmol 41,5% ja < 8 mmol 53,6% Ensimmäisen 24h b-gluk keskiarvo 7,5 (SD 2,3) Aktivoitu proteiini C (Xigris ) 3.2 % Matala-annoksista hydokortisonihoitoa sai 41% septisistä sokkipotilaista
Mikrobilääkehoidon aloituksella on väliä Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Kumar et al CCM 2006
Miten meillä? Finnsepsis-substudy: 92 potilasta, joilla kotoperäinen infektio - Suoraan päivystysalueelta tehohoitoon - Septinen sokki Hoitointerventioiden käyttö ja vaikutus hoidon tuloksiin Laktaatin määrittäminen 6 h kuluessa Veriviljelyt ennen antibiootteja Antibioottihoidon aloittaminen 3 h kuluessa sairaalaantulosta MAP >65 mmhg CVP > 8 mmhg ScvO 2 > 70% tai SvO 2 > 65% Ryhmät: > 4 tai < 3 interventiota Varpula M et al for Finnsepsis Study Group. Acta Anaesthesiol Scand 2007
Ero ryhmien välillä Sairaalakuolleisuus 24% vs 42% (p= 0.08) 1 v kuolleisuus 36% vs. 59% (p= 0.04) Viive tehohoidon aloittamisessa 1,6 h vs. 3,5 h (p= < 0.001) Kuolleisuuden selitys Viive antibiootin aloittamisessa (3h) (p = 0.04) Intra-abdominaalinen infektio (p= 0.001) Korkea ikä (p= 0.002) Viive tehohoitoon siirtämisessä (p= 0.007)
Cum Survival Survival Functions 1,0 Cumulative survival 1,0 0,8 Group A 0,8 Antibiotic < 3h 0,6 log rank p=0.046 0,6 0,4 Group B 0,4 log rang p < 0.001 0,2 0,2 Antibiotic > 3h 0,0 0,0 0 100 200 Elossaolo_vrk 300 400 0 100 200 Days alive 300 400 Varpula M et al for Finnsepsis Study Group. Acta Anaesthesiol Scand 2007
Pieni keskussairaalan teho-osasto (n=8): < 6 paikkaa (mediaani 5) ja/tai väestövastuualue < 120 000 as Suuri keskussairaalan teho-osasto (n=9): > 6 paikkaa (mediaani 6) ja/tai väestövastuualue >120 000 as Yo-sairaala teho-osasto (n=7) Reinikainen M et al for the Finnsepsis Study Group. ICM 2010
% Mortality Kuolleisuus vs. taudin vaikeusaste eri tutkimuksissa (Prof.Hans Flaatten) 50 40 Engel 03 Harrison 96 Harrison 04 Finfer 99 Blanco 08 CyberSept 97-00 30 20 Finnsepsis 05 Prowess 98-00 10 ICU mort Hosp mort APACHE II score 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Vaikean sepsiksen pitkäaikaisennuste Elämänlaatu (quality of life, QOL) on tärkeä kriittisen sairauden hoidon lopputulos (Vincent 2004. Marshall et al. 2005) Tehohoitoa ei pidä arvioida erillisenä toimintana vaan osana hoitoprosessia, eikä kriteerinä pidä olla tehohoidosta elossa selviäminen, vaan selviytyminen ja elämänlaatu 6-12 kk tehohoidon jälkeen Tehohoidon ylilääkäri, dos. Ville Pettilä Suomen Lääkärilehden pääkirjoitus 12/2007
Pitkäaikaisennuste Finnsepsis-potilailla 1-vuoden kuolleisuus 40.9% 2-vuoden kuolleisuus 44.9% 5-vuoden kuolleisuus 57.2% (Unpublished data)
18-44 45-54 55-64 65-74 75- Karlsson et al for the Finnsepsis Study Group. Intensive Care Med 2007
QALY=quality adjusted life years Elämänlaatu mitattuna, esim. EuroQOL 5D EQsum 0-100 Laatupainotteiset saavutetut/odotettavissa olevat elinvuodet EQindeksi x havaittu/odotettavissa oleva elinaika = QALY Karlsson et al for the Finnsepsis Study Group. Crit Care Med 2009
Kustannukset : tehohoitokustannus + vuodeosastokustannus Tehohoito n. 70% kokonaiskustannuksista Kokonaiskustannukset n. 11 milj. 32 500 /sairaalassa eloonjäänyt potilas
Arvioidut QALYt (ka): 15.2 v elossa säilyneillä potilailla Karlsson et al. for the Finnsepsis Study Group. Crit Care Med 2009
1 QALY = 2139 suomalaisella vaikeaa sepsistä sairastaneella potilaalla 2139 /1 QALY Karlsson et al. for the Finnsepsis Study Group. Crit Care Med 2009
Hoidon nopea aloitus parantaa vaikean sepsiksen ennustetta vrt. sydänpysähdys, sydäninfarkti, aivoinfarkti vaikeaan sepsikseen sairastunut potilas tulee siirtää viipymättä tehostettuun valvontaan tai tehohoitoon, jos hänen katsotaan olevan aktiivihoidon piirissä kudosperfuusiohäiriön korjaamiseen tähtäävä tehokas hoito tulee aloittaa viimeistään 6 tunnin kuluessa vaikean sepsiksen diagnoosista
Kaikkein tärkeintä ennusteen kannalta on varhainen diagnoosi, hoidon ripeä aloitus ja potilaan hyvä hoito