HEMATOLOGISEN POTILAAN NEUTROPEENINEN KUUME JA SEPSIS

Transkriptio

1 HEMATOLOGISEN POTILAAN NEUTROPEENINEN KUUME JA SEPSIS Esa Jantunen, professori Itä-Suomen yliopisto ja Siunsote Erikoistuvien päivät, Kuopio

2 AGENDA neutropeenisesta kuumeesta ja sepsiksestä patofysiologiaa sepsiksen hoidosta retrospektiivisia tutkimuksia (KYS) HEMATULEHDUS-tutkimus (KYS)

3 MÄÄRITELMIÄ/TERMEJÄ kuume: > 38.3 C tai > 38 C vähintään tunnin ajan suusta mitattuna neutropenia: B-neutr < 1.5 x 10 9 /l, käytännössä < 0.5 x 10 9 /l sepsis: kuume + yleisoireita (takykardia, takypnea ) vaikea sepsis: sepsis ja yhden tai useamman elimen toimintahäirio uudet sepsiskriteerit 2016 (Sepsis-3) septinen shokki (monielinvaurio, MOF/MODS)

4 VAIKEA SEPSIS (SS) (Levy ym. Crit Care Med 2003) sepsis + elintoimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio laktatemia, oliguria tai tajunnantason häiriö ei ole välttämätöntä septinen hypotensio RR syst < 90 mmhg tai > 40 mmhg systolisen paineen lasku lähtötasosta riittävästä nesteytyksestä huolimatta tavallisin vaikean sepsiksen kriteerien täyttäjä muita: ventilaatiovajaus, munuaisten vajaatoiminta

5

6 SEPSIS-3 (Singer J et al. JAMA 2016) keskeistä määritelmässä: henkeä uhkaava elintoimintahäiriö, joka aiheutuu ISÄNNÄN POIKKEAVASTA VASTEESTA mikrobiin vaikea sepsis -määritelmä poistui SOFA 2 pistettä tai enemmän (kuolleisuus >10%) septinen shokki on yksi sepsiksen alatyyppi qsofa: max 3 pistettä (HF> 22/min, syst. RR <100 mmhg, tajunnantason muutos)

7 PATOFYSIOLOGIAA mikrobin ja isäntäelimistön välinen interaktio solunsisäisten signaalireittien aktivaatio proinflammatoristen sytokiinien vapautuminen (monosyytit, makrofaagit) neutrofiilien ja endoteelisolujen aktivaatio ja adheesiomolekyylien tuotanto VEGF-tyyppiset molekyylit lisäävät verisuonipermeabiliteettia sekä vaikuttaa inflammaatioon

8

9 PATOFYSIOLOGIAA proinflammatoriset sytokiinit (mm. IL-1, IL-6) anti-inflammatoriset sytokiinit (mm. IL-4, IL-10) sytokiinit välittävät endoteelivauriota verisuonten laajentuminen (vasodilataatio) sytokiinit taustalla myös sydänlihaksen pumppausvajavuuden kehittymisessä (sydämen minuuttitilavuus laskee)

10 PATOFYSIOLOGIAA hyytymisjärjestelmän muutokset keskeisiä (fibrinogeeni, komplementin komponentit) IL-6 aktivoi hyytymisjärjestelmää ja TNF-alfa estää luonnollisia antikoagulatteja (esim. antitrombiini) seurauksena voi olla DIC-tyyppinen tilanne, joka heikentää kriittisten elinten verenkiertoa ( monielinvaurio, MOF/MODS)

11 PATOFYSIOLOGIAA endoteelilla tärkeä rooli verisuoniseinämän eheys (integriteetti) hyytymisjärjestelmän aktivaatio verisuonten rakentuminen (vaskularisaatio) tuottaa erilaisia sytokiineja endoteelivaurio mahdollistaa mikrobien tunkeutumisen kudokseen endoteelivaurio on pohjimmiltaan laaja-alaisen kudoshypoksian ja shokin taustalla sepsiksessä

12 PATOFYSIOLOGIAA/MOF MOF/MODS on sepsispotilaan kuolinsyy taustamekanismeja mikroverenkierron tukokset >> kudoshapetuksen heikentyminen (laktaatemia merkkinä) kudoseksudaatit, vasoaktiivisten aineiden vapautuminen TNF-alfan välittämä typpioksidin tuotannon lisääntyminen (verisuonten laajentuminen) lisämunuaiskuoren toimintavajaus (relatiivinen/absoluuttinen)

13 NEUTROPENIA JA INFEKTIORISKI neutropenian syvyys ja kesto vaikuttavat sepsisriskiin myötävaikuttavia tekijöitä vierasesineet (katetrit) limakalvovauriot (suu, suolisto) immunosuppression aste jos B-neutrof x 10 9 /l, infektioriski ei juuri ole lisääntynyt ellei lisätekijöitä mukana (vierasesineet, limakalvovauriot, immunosuppressio/lymfopenia) jos B-neutrof < 0.1 x 10 9 /l ja kestää > 5 vrk, kuumeen riski on %

14 SEPSIKSEN AIHEUTTAJAT riippuvat mm. vierasesineistä, esim. verisuonikatetreista (koagulaasinegatiiviset stafylokokit) mukosiitista (gram-negatiiviset sauvat, streptokokit, Candida) antimikrobiprofylaksista (fluorokinoloni, flukonatsoli) otettujen veriviljelyiden määrästä usein jäävät avoimeksi

15 BAKTEREMIAN AIHEUTTAJAT koagulaasinegatiiviset stafylokokit (Staphylococcus epidermidis useimmiten) ad % vv-positiivisista gram-negatiiviset sauvat Echerichia coli Pseudomonas sp. Klebsiella sp. enterokokit (Enterococcus faecium) enterobacter-lajit streptokokit Candida sp.

16 HOITO nopea hoidon aloitus keskeistä kliininen tilannearvio viipymättä (ensihoito, päivystys-alue, vuodeosasto) jos potilas huonokuntoinen (hypotensio/hypoksia/ sekavuus, MET) tilannearvio yhtä kiireellinen kun akuutissa koronaarisyndroomassa (ST-nousu) nestehoito ensimmäinen hoitotoimenpide, RR-seuranta, diureesin seuranta, happiosapaine kirkkaita nesteitä (keittosuolaa, tarv. Ringer, plasmanlaajentajat) ad 5(-10 l)/vrk mikrobilääkityksen aloitus

17 SEPSIKSEN HOITO ensimmäiset tuntia ovat kriittisintä aikaa; ellei kehity elinvauriota/shokkia, ennuste on yleensä hyvä neutropeeninen kuumepotilas kuuluu tehohoidon piiriin/teva, jos tilanne ei ole kohtuullisesti hallittavissa vuodeosastolla hemodynamiikka, hapetus konsultoi herkästi teho-osaston lääkäriä/tehon päivystäjää, jos hypotensio, diureesi niukkenee tai hapetus huonoa (lyhyt hoito TEVAssa/teho-osastolla voi riittää) MET-kriteerit (hengitystaajuus, pao2, syst. RR, diureesi, tajunta)

18 RETROSPEKTIIVISET TUTKIMUKSET

19 RETROSPEKTIIVISET TUTKIMUKSET/KYS AML potilaat ; AML-92, AML hoitoohjelmat (Hämäläinen S et al., Leuk Lymphoma 2008) 84 potilasta; 290 neutropeniajaksoa; kuume 280:ssa (97 %) vaikea sepsis (SS) 35 jaksossa (13 %) neutropeeninen sepsis välitön kuolinsyy 9/84 potilaalla (11 %) vaikean sepsiksen kuolleisuus 27 % (9/35) 1. induktion jälkeinen sepsiskuolleisuus 5 % (4/84) 5/13 tehohoidetusta potilaasta selvisi (38 %)

20 RETROSPEKTIIVISET veriviljelylöydökset (280 kuumejaksoa) positiivinen veriviljely 165 (59 %) Staph. epidermidis 51 Streptococcus mitis 9 Enterococcus faecium 9 Echerichia coli 27 Klebsilla pneumoniae 19 Pseudomonas aeruginosa 5 Candida albicans 1 Hämäläinen S et al., Leuk Lymphoma 2008

21 Hämäläinen S et al., Leuk Lymphoma 2008 RETROSPEKTIIVISET veriviljelyt useammin positiivisia potilailla, joilla vaikea sepsis (76 % vs. 22 %, p<0.001) gram-negatiivinen sauva veriviljelyssä useammin potilailla, joilla vaikea sepsis (43 % vs. 22 %, p=0.03) CRP d2-3 korkeampi SS-potilailla (190 mg/l vs. 96 mg/l, p<0.001) samoin CRP-huippu korkeampi (261 vs. 153 mg/l, p<0.001) CRP-huippu d3 (vaikea sepsis 2 vrk); ei ennakoi SSkehittymistä!

22 RETROSPEKTIIVISET/KYS autologiset kantasolujensiirtopotilaat (Hämäläinen S et al., Scand J Infect Dis 2009) n=319, mediaani-ikä 55 v (16-73) NHL 160, MM neutropeenista kuumejaksoa (83 %) vaikea sepsis 17 potilaalla (5 %); 9 tehohoitoon, 2 selvisi (22 %) sepsis kuolinsyy 9/319 potilaalla (2 %) vaikean sepsiksen kuolleisuus 53 % (9/17) vaikea sepsis yleisin vakava (tehohoito/kuolema) varhainen (< 30 vrk) komplikaatio autologisilla siirtopotilailla (17/20 potilasta, 85 %)

23 RETROSPEKTIIVISET (Hämäläinen ym., Scand J Infect Dis 2009) mikrobiologiset löydökset (n=265) positiivinen veriviljely 67 (26 %) Staphylococcus epidermidis 28 Streptococcus mitis 5 Enterococcus faecium 2 Klebsiella pneumoniae 9 Pseudomonas aeruginosa 8 Echerichia coli 4 Candida albicans 1

24 RETROSPEKTIIVISET/ASCT vaikean sepsiksen riskitekijät pidempi neutropenia (11 vs. 9 vrk, p=0.05) NHL vs. muu dg (9 % vs. 3 %, p=0.09) ikä (59 vs. 55 v, p=0.007) gram-negatiivinen bakteeri veriviljelyssä (35 % vs. 7 %, p=0.001) Pseudomonas sp. veriviljelyssä (30 % vs. 1 %, p<0.001) Hämäläinen S et al., Scand J Infect Dis 2009

25 PROSPEKTIIVISET TUTKIMUKSET

26 HEMATULEHDUSTUTKIMUS taustalla em. retrospektiiviset tutkimukset: vaikea sepsis merkittävä kuolinsyy AML-potilailla ja ASCT:n saaneilla NHL-potilailla sepsiksen Käypä hoito -suositus (Duodecim 2005; päivitykset): sepsispotilaiden hoidon kehittäminen CRP:lla aika vähäinen merkitys biomarkkerina, parempia tarvittaisiin pro-bnp:sta se alkoi (Brueckmann et al. Circulation 2005) ensimmäinen väitösprojekti tulille

27 PROSPEKTIIVISET tarkoitus: kehittää hematologisten sepsispotilaiden hoitoa bedside (mortaliteetin pienentäminen) happisaturaatio, RR, lämpötila, virtsantulo, nesteytys; tarvittaessa tehohoito-interventio etsiä sepsiksen patofysiologian ja ennusteen kannalta relevantteja biologisia markkereita (CRP referenssinä) tutkimus alkoi ; inkluusio AML- ja ASCT-potilaat 323 potilasta (AML/ASCT) mukaan ad II/2016 alkaen MUKOSIITTI-tutkimus: 129 potilasta aikuispuolelta ad XII/2018

28 PROSPEKTIIVISET näytteenotto d0 (kuumeen nousu) d1, d2, d3 seuranta ja mittaukset bedside vuodeosastolla rutiinimaiset antibiootit paitsi: I/2008 alkaen siprofloksasiini-profylaksia NHL/ASCT-potilailla ja keftatsidiimi + tobramysiini alkuun (Pseudomonas!)

29 ANALYSOITUJA BIOMARKKEREITA VEGF (Hämäläinen S et al., Eur J Haematol 2009) varhainen nousu (vapautuminen endoteelistä) vaikeassa sepsiksessä pitoisuudet matalampia kuin viitearvot! (trombosytopenia) probnp (Hämäläinen S et al. Leuk Lymphoma 2010) aiempi kardiovaskulaarihistoria nostaa; SS vs. ei: ei eroa P-laktaatti (Juutilainen A et al. Scand J Infect Dis 2010) 95 %:lla viitealueella, ei erottele SS vs. ei korkea arvo toki merkityksellinen P-kortisoli (Juutilainen A et al. Ann Hematol 2011) ei yleistä kortisolivajausta, mutta SS-potilailla kortisoliresponssi vajaa (relatiivinen puute?)

30 ANALYSOITUJA BIOMARKKEREITA semikvantitatiivinen prokalsitoniini (Koivula I ym. Scand J Infect Dis 2011) proka-taso assosioitui bakteremiaan tai gram-negat. bakteremiaan gram-negatiivisissa bakteremioissa korkeammat arvot kuin gram. negat. d1 proka > 0.5 sensitiivisyys 57 % bakteremialle ja 70 % gram-negat.bakteremialle; spesifisyys vastaavasti 81 % ja 77 % päätelmät: 24 tunnin kuluessa kuumeen alusta koholla oleva PROKA-taso assosioitui bakteremiaan (CRP ei erotellut)

31 BIOMARKKEREITA pentraksiini-3 (Vänskä M et al. Haematologica 2011) nopea nousu d0-1, assosioitui septisen shokin kehittymisen ja bakteremian kanssa, lupaava IL-6/IL-10, kvantitativiivinen proka (Vänskä M et al. Cytokine 2012) korkeammat potilailla, joilla komplisoitunet sepsis (gram-negat. bakteremia/ss) IL-10 ja proka: yhdessä parempi ennustearvo

32 MUITA TUTKITTUJA cell free plasma DNA (Purhonen A-K et al., Infect Dis 2015) supar (Vänskä M et al., Leuk Lymhoma 2014) asymmetrinen dimetyyliarginiini (ADMA) (Lappalainen M et al. Scand J Clin Lab Med 2017) CD14 (presepsin) (Korpelainen S et al. Dis Markers 2017) metabolomiikka (Lappalainen M et al. Dis Markers 2018) IL1Ra (Intke C et al. Eur J Haematol 2018) IL-18 (Korpelainen S, submitted) MMP-8, MMP-9, TIMP-1 (Becker et al, re-submitted 2019)

33 Bakteremia ASCT-potilailla (Rönkkö R et al. Infect Dis 2018) 178 ASCT-potilasta, suostumus HEMATULEHDUStutkimukseen, ASCT mediaani-ikä 59 v (22-72) vs. 55 v aiemmassa kohortissa neutropeeninen kuume 140 potilaalla (80 %) vs. 90 % retrospektiivisessä sarjassa positiivinen veriviljely 15 %:lla (26 % retrospektiivisessä sarjassa) 88 % gram-posit, 12 % gram.negat (vs. 34 % gram.negat vv , p=0.001) siprofloksasiiniprofylaksin vaikutusta mukana (NHLpotilaat); vain kolme gram-negat. bakteremiaa, kaikki MM-potilailla (ei profylaksiaa)

34 Bakteremia ASCT-potilailla (Rönkko R et al. Infect Dis 2018) Periodi Enterokokki 4/21 (19 %) 2/67 (3 %) (p=0.03) Pseudomonas 0/21 8/67 (12 %) (p=ns) vaikea sepsis 13 pt (9 %) 17 pt (6 %) septinen shokki 4 pt (3 %) 12 (5 %) kuolema 4 (2 %) 9/265 (3 %)

35 AML-aineisto (Lappalainen M, manuscript 2019) 114 potilasta, puolet AML 2003-ohjelmassa, puolet AML ohjelmassa 281 neutropenista kuumejaksoa qsofa kaikista kuumejaksoista, lisäksi CRP rutiinisti d0-d2 kuumeen alusta, prokalsitoniini osasta jaksoja 2016-> systemaattisesti MUKOSIITTItutkimuksen osana 11 kuoli hoitojen aikana, sepsiskuolemia 8 teholla 30 komplisoitua neutropeenista kuumejaksoa (10 %) 18 sepsistä (Sepsis-3); 15 (87 %) hoidettiin teholla 18 potilasta teholla/ 7 (40 %) jäi eloon analyysit vielä kesken biomarkkereiden tunnistuskyvysta vs. qsofa

36 AML-aineisto (Lappalainen M et al., manuscript ) veriviljely positiivinen 133 jaksossa (47 %) Enterococcus faecium 19 Staph. epidermidis 12 Staph. haemolyticus 10 Str. mitis 11 E. coli 17 Klebsiella pneumoniae 15 Enterobacter cloacae 9 Pseudomonas aeruginosa 7 Candida 2

37 MITÄ OLEMME OPPINEET? selvästi CRP:n voittajaa emme vielä ole löytäneet (hinta, kokemus, logistiikka) hidas nousemaan ja laskemaan sekoittavia tekijöitä on; PROKA voisi olla parempi TIMP-1, pentraksiini lupaavia sepsis on monimuotoinen tila; monet biomarkkerit korreloivat keskenään yksi markkeri tuskin ratkaisee asiaa monet tehohoidossa kyntensä näyttäneet markkerit eivät toimi tässä vuodeosastolla hoidettavassa potilasjoukossa tärkeitä asioita: markkerin biologia, puoliintumisaika, soveltuvuus rutiinikäyttöön 24/7, tutkimusnäyttö

38 MITÄ OPPINEET prokalsitoniini tällä hetkellä lupaavin käytössä oleva (hinta korkeahko, kokemusta vielä rajallisesti täällä) voisi sopia parhaiten hoidon de-eskalaatio strategioihin (esim. < 0.5 mg/l d1) potilaiden tarkka seuranta (hemodynamiikka, happeutuminen, diureesi, tajunta) edelleen kriittisen tärkeää P-laktaatti, jos hemodynaamisia pulmia

39 TAKE HOME neutropeeninen kuume ja sepsis yleinen pulma neutropenisella hematologisilla potilailla > 95 % episodeista voidaan hoitaa hematologian vuodeosastolla 3-5 % korkean riskin potilaista tarvitsee TEVAa/tehoosastoa hematologisen hoitajalla keskeinen rooli sepsiksen komplikaatioiden kehittymisen havainnoinnissa kokemusta ja potilaan havainnointia tarkempia biomarkkereita ei ole (vielä) löytynyt, joskin jotakin apua saattaa olla tulossa

40 KIITOKSET KYS:n hematologian osaston henkilökunta Sari Hämäläinen KYS/infektioyksikkö Auni Juutilainen Itä-Suomen yliopisto ja KYS Irma Koivula KYS/infektioyksikkö Tapio Nousiainen KYS/hematologia EVP Matti Vänskä TaYS/hematologia Kari Pulkki Turun yliopisto/tykslab Marja Pyörälä KYS/hematologia Anna-Kaisa Purhonen EKSOTE/sisätaudit Raija Isomäki ISLAB Rosa Rönkkö Syöpärekisteri Carina Intke KYS Marika Lappalainen KYS/hematologia Sini Korpelainen Itä-Suomen yliopisto Stefan Becker KYS lastentaudit Miika Arvonen KYS lastentaudit Pekka Riikonen KYS lastentaudit PSSHP:n EVO-toimikunta/VTR

41