Estrogeenireseptorimodulaatio stroken riskitekijänä Tomi Mikkola HYKS Naistensairaala
Sidonnaisuudet Toiminut asiantuntijana seuraaville lääkeyrityksille: Bayer Schering, Schering-Plough Luennoitsijana seuraavien lääkeyritysten tilaisuuksissa: Astellas Pharma, Bayer Schering, Leiras, Novo-Nordisk, Orion, Pfizer, Schering-Plough
Estrogeenireseptorimodulaatio - SERM Selektiivininen EstreogeeniReseptorin Muuntelija Molekyyli, joka estrogeenireseptoriin sitoutuen vaikuttaa kudoksesta riippuen joko estrogeeniagonistina, -antagonistina tai neutraalisti Tavoitteena saavuttaa kudosspesifisesti estrogeenin edut ja estää haitat toistaiseksi kaikki SERMit pettymyksiä eivät sovellu vaihdevuosioireiden hoitoon
Estrogeenireseptorit α ja β DNA-binding domain Hormone-binding domain Molempia esiintyy aivojen verisuonissa ER-β rooli huonommin tunnettu Mendelsohn and Karas, NEJM, 1999
SERM Kiinnittyy estrogeenireseptoriin, jolloin kaksi reseptorikompleksia muodostaa dimeerin, joka kiinnittyy DNA:n (estrogen response element ERE tai SSHRE) Keskeisiä sitoutumiseen/vaikutukseen aktivaattorit (CoA) ja inhibiittorit (CoR) aktivaattoreita yli 200 inhibiittoreita yli 50
SERMin sitoutuminen muuttaa reseptorin kolmiulotteista muotoa Estradiol Raloxifene (SERM) Brzowzski et al, Nature 1997
SERM-vaikutukset - ERα ja ERβ Co-activator Co-repressor E R E R Mendelsohn and Karas, Science 2005
Ensimmäisen/toisen polven SERMit Tamoksifeeni ja toremifeeni rintasyövän hoito Kohdussa, luussa ja verisuonissa estrogeeniagonisti Raloksifeeni ensimmäinen kliiniseen käyttöön tullut IIpolven SERM
Muut SERMit Lukuisia molekyylejä tutkittu ja tutkitaan Idoksifeeni keskeytetty faasi II kohdun limakalvovaikutuksia Levormeloksifeeni keskeytetty faasi III kohtuprolapseja, inkontinenssia, endometrium? Tutkimuksessa mm. basedoksifeeni, lasofoksifeeni, ospemifeeni
Tamoksifeeni ja stroke 13388 naista placebo vs. tamoksifeeni 20mg/day 5 vuotta; rintasyövän esto korkean riskin potilailla Placebo Tamoksifeeni RR (CI) Stroke 24 38 1.59 (0.93-2.77) 0.92/1000 1.45/1000 Fisher et al. J Natl Canc Inst 1998
Raloksifeeni Seuraavan polven SERM Suojaa luuta, estää osteoporoosiin liittyviä nikamamurtumia Alentaa rintasyövän riskiä Ei lisää kohtusyövän riskiä Laskimotukosriski kuten E2 ja tamoksifeeni Voi jopa pahentaa kuumia aaltoja
Tamoksifeeni vs. raloksifeeni - STAR 19747 naista tamoksifeeni 20mg/day vs. raloksifeeni 60mg/day 5 vuotta; rintasyövän esiintyminen korkean riskin potilailla (>35v) Ei eroja invasiivisen rintasyövän esiintymisessä (163 vs 168 cases) Vogel et al. JAMA 2006
STAR Vogel et al. JAMA 2006
Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation - MORE Randomisoitu monikeskustutkimus raloxifeeni 60mg tai 120 mg vs. placebo 4 v. 7705 naista (mean 66.5v.), joilla osteoporoosi primary end-point BMD ja lannerangan murtumat secondary analysis vaskulaariset sydän- ja aivotapahtumat Cummings et al. JAMA 1999 Ettinger et al. JAMA 1999 Barrett-Connor et al. JAMA 2002
Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation - MORE Barrett-Connor et al. JAMA 2002
Raloxifene Use for The Heart - RUTH Randomisoitu monikeskustutkimus raloxifeeni 60mg vs. placebo primary endpoint sydäntapahtumat ja rintasyöpä 10 101 naista, 5.6 v seuranta korkean vaskulaaririskin potilaita RUTH (vs. MORE) aiempi stroke 9% (>1%), diabetes 50% (>3%), hypertensio 80% (30%) stroke secondary end-point Barrett-Connor et al. NEJM 2006 Mosca et al. Stroke 2009
Raloxifene Use for The Heart - RUTH Age 65 years 3699 (36.6) >65 and <70 years 2471 (24.5) 70 years 3931 (38.9) Body mass index 25 kg/m 2 2416 (23.9) >25 and 30 kg/m 2 4052 (40.1) >30 kg/m 2 3603 (35.7) Cardiovascular risk score category 5 3671 (36.3) >5 and 9 3469 (34.3) >9 2961 (29.3) Mosca et al. Stroke 2009
Raloxifene Use for The Heart - RUTH End-Point Placebo (n=5057) Raloxifene (n=5044) HR (95% CI) P-Value Stroke 224 249 1.10 (0.92 1.32) 0.30 Hemorrhagic 30 18 0.59 (0.33 1.06) 0.07 Ischemic 171 198 1.15 (0.93 1.41) 0.19 Undetermined 30 39 1.28 (0.80 2.07) 0.30 CV-deaths all 355 362 1.01 (0.87 1.17) 0.91 Stroke 39 59 1.49 (1.00 2.24) 0.05 Mosca et al. Stroke 2009
RUTH stroke and co-morbidity Mosca et al. Stroke 2009
RUTH stroke and subgroup analysis Tupakoitsijoilla raloksifeenin käyttö vs. placebo lisäsi stroke riskiä HR 1.84 (CI 0.98 3.48) Ei eroja eri ikäryhmien välillä Mosca et al. Stroke 2009
RUTH: Subgroup Analyses of Coronary Primary Endpoint Subgroup (8/22) Age (years)* <60 n 1670 HR 0.59 95% CI 0.41-0.83 HR, 95% CI 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 60 and <70 4534 1.06 0.88-1.28 70 3897 0.98 0.82-1.17 Race Caucasian 8481 0.94 0.83-1.08 Other 1620 0.98 0.74-1.31 BMI (kg/m 2 ) 25 2416 1.01 0.80-1.29 >25 and 30 4052 0.93 0.76-1.12 >30 3603 0.93 0.76-1.13 CV risk score 5 3671 1.01 0.78-1.31 >5 and 9 3469 1.04 0.86-1.25 >9 2961 0.83 0.68-1.01 Current smoker Yes 1256 0.87 0.60-1.26 No 8845 0.96 0.85-1.09 Diabetes mellitus Yes 4607 0.89 0.76-1.06 No 5470 1.01 0.85-1.20 Favors raloxifene Favors placebo * Treatment by subgroup interaction P-Value, 0.118 Collins et al. Circulation 2009
RUTH: Effect of Raloxifene on the Incidence of the Primary Coronary Endpoint by Age 2.0 Hazard ratio 1.5 1.0 0.5 0.0 55 60 65 70 75 80 Age (years) +++ 95 percent confidence interval Collins et al. Circulation 2009
Vaihdevuosien hormonihoidon (HT) vaskulaarivaikutukset Lisää laskimopuolen tukosriskiä Suojaa kardiovaskulaaritapahtumilta terveitä äskettäin vaihdevuosi-ikään tulleita naisia (primary prevention) lisää riskiä secondary prevention potilailla Lisää Stroke riskiä ero kardiovaskulaaririskiin?
The Nurses Health Study Matala-annoksinen hoito Annos (CEE) Sydäntapahtumat Stroke 0.625 mg 0.54 (0.44-0.67) 1.35 (1.08-1.68) 0.3 mg 0.58 (0.37-0.92) 0.54 (0.28-1.06) Grodstein et al. Ann Intern Med 2000;133:933-941
HT and Stroke Bath, P. M W et al. BMJ 2005;330:342
HT trials and Stroke Cerebrovasc Dis 2008;26:462-74
Yhteenvetona Estrogeenireseptorimodulaatio teoreettisesti mahdollistaa optimaalisen hormonihoidon käytännössä ei ole näköpiirissä Nykyiset SERMit lisäävät stroke riskiä tutkittu pääosin korkean riskin potilaita Onko analogiaa SERM/ E2 ja CV-riski/stroke jos hoidetaan terveitä ja nuoria vaihdevuosiikäisiä naisia? mikä on annoksen merkitys?
Yhteenvetona Löytyykö optimaalista SERMiä poistaa kuumat aallot, suojaa kohdun limakalvoa, luustoa, verisuonia, sekä estää rintasyöpää, stroke ja Alzheimerin tautia... Vai onko se sittenkin SERM + E2, vai SPRM, vai SARM, vai jokin muu yhdistelmä?