tieteessä Pauliina Pisto LT, terveyskeskuslääkäri Mäntsälän terveyskeskus tutkija Oulun yliopisto, kliinisen lääketieteen laitos, sisätaudit pauliina.pisto@oulu.fi Olavi Ukkola sisätautiopin dosentti, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri Oulun yliopisto, kliinisen lääketieteen laitos, sisätaudit Y. Antero Kesäniemi LKT, professori Oulun yliopisto, kliinisen lääketieteen laitos, sisätaudit asiantuntija Pohjois-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri, medisiininen tulosalue Rasvamaksa viaton sivulöydös vai sydän- ja verisuonisairauksien itsenäinen riskitekijä Ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (NAFLD) on kasvava ongelma länsimaissa. Taudin vakavuusaste vaihtelee alkaen rasvan poikkeavasta kertymisestä maksaan ja päätyen tulehdukseen, joka voi edelleen johtaa kirroosiin ja maksan vajaatoimintaan. Rasvamaksaa pidetään metabolisen oireyhtymän ilmentymänä maksassa, ja se on läheisesti yhteydessä insuliiniresistenssiin. Rasvamaksa saattaa lisätä vakavien kardiometabolisten sairauksien riskiä sekä kuolleisuutta sydän- ja verisuonitautiin. Vertaisarvioitu VV Elämäntapoihin liittyvät metaboliset sairaudet ovat hälyttävästi lisääntyneet länsimaissa viime vuosien aikana. Rasvamaksatauti aiheutuu rasvan kertymisestä maksaan, ja sitä pidetään metabolisen oireyhtymän ilmentymänä maksassa. Tilan on todettu liittyvän läheisesti vaikeisiin aineenvaihdunnan häiriöihin. Rasvamaksataudin vakavuusaste vaihtelee alkaen rasvan poikkeavasta kertymisestä maksaan ja päätyen tulehdukseen, joka voi edelleen johtaa kirroosiin ja maksan vajaatoimintaan. Tutkimukset ovat osoittaneet, että rasvamaksan sekä sydän- ja veri suonisairauksien välillä saattaa olla yhteys. Sydän- ja verisuonitaudit aiheuttavat lähes puolet kuolemista Suomessa. Perinteisiä sydänja verisuonitaudin riskitekijöitä ovat ikä, sukupuoli, tupakointi, korkea LDL-kolesterolitaso, korkea verenpaine ja diabetes. Rasvamaksan sekä sydän- ja verisuonitaudin patogeneesissä on paljon yhtäläisyyksiä, mutta nykytiedon valossa rasvamaksalla saattaa olla myös aktiivinen ja itsenäinen rooli sydän- ja verisuonisairauksien synnyssä. Rasvamaksatauti Rasvamaksatautia (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) pidetään metabolisen oireyhtymän ilmentymänä maksassa. Rasvamaksatauti on kyseessä, kun sen syynä on jokin muu kuin liiallinen alkoholin käyttö, hepatiitti, autoimmuunisairaus tai kertymäsairaudet (1,2). Alkoholin liiallisen käytön rajana pidetään miehillä alle 21 grammaa päivässä ja naisilla alle 14 grammaa päivässä (1). Kun rasvamaksa etenee tulehdukseksi, puhutaan rasvamaksatulehduksesta eli steatohepatiitista (non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Yhdysvalloissa tehtyjen tutkimusten mukaan rasvamaksataudin prevalenssi vaihtelee 10 35 % ja muualla maailmassa 6 35 % (3). Suomalaisessa väestössä sen on raportoitu olevan 21 %, joka on kolminkertainen alkoholirasvamaksan prevalenssiin verrattuna (4). Rasvamaksataudilla ja alkoholiperäisellä rasvamaksalla on samanlainen histopatologia ja patogeneesi, mutta erilainen etiologia ja epidemiologia (2). Rasvamaksatauti on vahvasti yhteydessä metabolisiin häiriöihin (5). Tyypin 2 diabetesta tai metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä rasvamaksataudin prevalenssi on merkittävästi suurentunut ja toisaalta 30 70 %:lla rasvamaksatautipotilaista on myös metabolinen oireyhtymä (4,5). Erään tutkimuksen mukaan metabolista oireyhtymää sairastavilla on nelinkertainen määrä rasvaa maksassa verrattuna terveisiin henkilöihin, vaikka huomioidaan ikä, suku puoli ja painoindeksi (6). Rasvamaksataudin on todettu liittyvän diabetekseen, korkeaan verenpaineeseen, heikentyneeseen glukoosinsietokykyyn, metaboliseen oireyhtymään, matalaan HDL-tasoon, suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen ja pienentyneeseen adiponektiinipitoisuuteen. Nämä kaikki assosiaatiot säilyvät, vaikka lihavuus otettaisiin huomioon (7). Maksan rasvoittumisella on yhteys myös verisuonten endoteelisolujen vajaatoimintaan, ateroskleroosiin ja sydänlihaksen vajaatoimintaan (8). Rasvamaksasta on tullut yleisin suurentuneiden maksaentsyymipitoisuuksien syy länsimaissa (9). Kliinisessä työssä usein 703
Kirjallisuutta 1 Yki-Järvinen H, Arkkila P. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa (NAFLD) ja steatohepatiitti (NASH). Lääkärin käsikirja 13.9.2013. www.terveysportti.fi/dtk/ltk 2 Scaglioni F, Ciccia S, Marino M, Bedogni G, Bellentani S. ASH and NASH. Dig Dis 2011;29:202 10. 3 Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274 85. 4 Kotronen A, Yki-Järvinen H, Männisto S ym. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease two diseases of affluence associated with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the FIN-D2D survey. BMC Public Health 2010;10:237. 5 Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R ym. Cohen JC ym. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387 95. 6 Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R, Pietiläinen KH, Yki-Järvinen H. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3490 97. 7 Speliotes EK, Massaro JM, Hoffmann U ym. Fatty liver is associated with dyslipidemia and dysglycemia independent of visceral fat: the Framingham Heart Study. Hepatology 2010;51:1979 87. 8 Bhatia LS, Curzen NP, Byrne CD. Nonalcoholic fatty liver and vascular risk. Curr Opin Cardiol 2012;4:420 8. 9 Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL ym. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865 73. 10 Angulo P. Noninvasive assessment of fibrosis and steatosis in NASH and ASH. Gastroenterol Clin Biol 2009:33:940 8. 11 Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? Eur Heart J 2012;33:1190 200. 12 Tannapfel A, Denk H, Dienes HP ym. Histopathological diagnosis of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease. Virchows Arch 2011;458:511 23. 13 Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D ym. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;288:E462 E8. 14 Arkkila P. Uhkaako rasvamaksa kansanterveyttä? Suom Lääkäril 2009;64:1111 9. 15 Cortez-Pinto H, Baptista A, Camilo ME, De Moura MC.Nonalcoholic steatohepatitis--a long-term follow-up study: comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci 2003;48:1909 13. käytettyjen aminotransferaasien (alaniiniaminotransferaasi, ALAT ja aspartaattiaminotransferaasi, ASAT) on kuitenkin todettu toimivan kehnosti yksittäisten henkilöiden rasvamaksan diagnostiikassa. Pitkälle edennyt fibroosi saattaa suurentaa entsyymipitoisuuksia, mutta pelkkä maksan rasvoittuminen ei välttämättä vaikuta entsyymipitoisuuksiin lainkaan (10). Rasvamaksataudista tehtyjen tutkimustulosten vertaileminen keskenään on haastavaa johtuen taudin heterogeenisestä diagnosoinnista (histologinen, biokemiallinen vai radiologinen diagnoosi) (3,11). Rasvamaksatulehduksen diagnostiikassa käytännössä ainoa menetelmä tällä hetkellä on maksabiopsia, jonka avulla voidaan erottaa tulehdus ja fibroosin aste (12). Koepalojen ottamiseen liittyvät eettiset ongelmat rajoittavat histologisia tutkimuksia. Maksan rasvan mittaamisen kultaisena standardina pidetään nykyään protonispektrometriaa, mutta näiden tutkimusten tekemistä rajoittaa laitteen saatavuusongelmat (13). Suuri osa tällä hetkellä saatavista rasvamaksatutkimuksista perustuu maksan kaikukuvaukseen tai maksaentsyymien määritykseen, mutta näihin menetelmiin liittyy suurta diagnostista epätarkkuutta. Rasvamaksan diagnostiikasta ja hoidosta on vastikään julkaistu Lääkärilehdessä katsaus (14). Taudin etiologia Rasvamaksataudissa rasvan kertymistä maksaan pidetään hyvänlaatuisena ja palautuvana tilana (3). Kuitenkin noin puolelle näistä potilaista kehittyy yli kymmenen vuoden seurannassa maksaan fibroosia (9). Noin kolmasosalla rasvamaksatulehduspotilaista fibroosin tai tulehduksen aste pahenee seurannassa (3). Osalle potilaista kehittyy maksakirroosi ja mahdollisesti maksan vaikea vajaatoiminta. Etenkin maksakirroosipotilailla on merkittävästi heikentynyt ennuste (15). Alkoholirasvamaksatautia sairastavilla on olennaisesti huonompi ennuste kuin rasvamaksapotilailla (16). Jopa 90 %:lla alkoholisteista on kaikukuvauksessa havaittava rasvamaksa ja 5 15 %:lle heistä kehittyy rasvamaksatulehdus tai kirroosi 20 vuoden seurannassa (2). Lihavuutta ja heikentynyttä glukoosinsietoa pidetään päämekanismeina, jotka johtavat rasva maksan riskin kasvuun. Todennäköisesti rasvamaksa on kuitenkin myös osasyy insuliininresistenssin kehittymiseen. Viskeraalirasvan, insuliiniresistenssin ja rasvamaksan välinen yhteys on raportoitu (6,17). Rasvamaksapotilaiden rasvakudoksen, maksan ja lihasten insuliinin herkkyys on heikentynyt (18). Rasvakudoksen heikentynyt insuliininsieto saattaa johtaa rasvojen vähentyneeseen varastoimiseen ja lisääntyneeseen rasvahappojen vapautumiseen rasvakudoksessa. Ylimäärä rasvaa kertyy rasvakudoksen ulkopuolelle, esimerkiksi maksaan, ja tämä altistaa rasvamaksan kehittymiselle (19). Patogeneesi Rasvamaksan kehittymistä pidetään nykyään kaksivaiheisena prosessina. Ensimmäisessä vaiheessa enenevä määrä rasvahappoja kulkeutuu maksaan, mikä johtaa rasvan kertymiseen sinne. Insuliiniherkkyyden heikentyessä haima tuottaa kompensatorisesti lisää insuliinia, ja hyperinsulinemia johtaa puolestaan kiihtyneeseen rasvahappojen tuotantoon maksassa (de novo -lipogeneesi). Prosessin alkuvaiheessa myös apolipoproteiini B-100 (apob-100) -tuotanto ja VLDL-synteesi vähenevät, joten maksa ei pysty poistamaan ylimääräistä rasvaa (19). Kun rasvahappoja on liikaa, mitokondriot eivät pysty polttamaan rasvaa ja ne saattavat ylikuormittua ja vaurioitua. Vaurioitumisen yhteydessä vapautuu happiradikaaleja. Rasvamaksan kehittymisen toisessa vaiheessa olennainen osatekijä on oksidatiivinen stressi. Vahingoittuneista mitokondrioista vapautuvat reaktiiviset molekyylit vähentävät ATP-tuotantoa ja lisäävät inflammatoristen sytokiinien tuotantoa. Nämä sytokiinit houkuttelevat paikalle lisää välittäjäaineita, jotka vahingoittavat maksasoluja (20). On edelleen epäselvää, miksi osalla potilaista rasvamaksan kehittyminen pysähtyy ensimmäiseen vaiheeseen, mutta osalle potilaista kehittyy rasvamaksatulehduksen taudinkuva. Sydän- ja verisuonisairaudet ja rasvamaksa Yleisimpiin sydän- ja verisuonisairauksiin kuuluvat sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta ja aivoverenkiertohäiriöt. Nämä sairaudet aiheuttavat edelleen noin puolet kuolemista Suomessa ja muodostavat suurimman yksittäisen kuolinsyyryhmän (21). Joka vuosi Euroopassa kuolee 4,3 miljoonaa ihmistä sydän- ja verisuonisairauksiin (22). Erään laajan tutkimuksen 704
tieteessä 16 Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB ym. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death. Gut 2004;53:750 5. 17 Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA, Cardoso CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int 2009;29:113 9. 18 Ortiz-Lopez C, Lomonaco R, Orsak B, Finch J, Chang Z, Kochunov VG ym. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Diabetes Care 2012;35:873 8. 19 Smith BW, Adams LA. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2011;7:456 65. 20 Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med 2012;52:59 69. 21 Tilastokeskuksen kotisivut. Kuolemansyyt 2011. Siteerattu 13.9.2013 http:// tilastokeskus.fi/til/ksyyt/2011/ ksyyt_2011_2012-12-21_tie_001_ fi.html 22 Allender S, Scarborough P, Peto V ym. European cardiovascular disease statistics 2008 edition. European Heart Network. Raportti 2008. 23 Berry JD, Dyer A, Cai X ym. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med 2012;366:321 9. 24 Lazo M, Hernaez R, Bonekamp S ym. Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults: prospective cohort study. BMJ 2011;343:d6891. 25 Treeprasertsuk S, Leverage S, Adams LA, Lindor KD, St Sauver J, Angulo P. The Framingham risk score and heart disease in nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int 2012;32:945 50. 26 Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006;444:875 80. 27 Targher G, Bertolini L, Poli F ym. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes 2005;54:3541 6. 28 Targher G, Bertolini L, Padovani R ym. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. J Hepatol 2010;53:713 8. 29 Lucero D, Zago V, López GI ym. Pro-inflammatory and atherogenic circulating factors in nonalcoholic fatty liver disease associated to metabolic syndrome. Clinica Chimica Acta 2011;412:143 7. 30 Vlachopoulos C, Manesis E, Baou K ym. Increased arterial stiffness and impaired endothelial function in nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Am J Hypertens 2010;23:1183 9. mukaan henkilöillä, joilla on optimaalinen kolesterolitaso, matala verenpaine ja verensokeri, ja jotka eivät tupakoi, on mitättömän pieni riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin verrattuna henkilöihin, joilla oli riskitekijöitä kaksi tai enemmän (23). Rasvamaksataudin sekä sydän- ja verisuonitautien yhteys on osoitettu tutkimuksissa, ja rasvamaksalla saattaa olla keskeinen rooli sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Useissa epidemiologisissa ja tapaus-verrokkitutkimuksissa on todettu, että sydän- ja verisuonitautien sekä rasvamaksan yhteys on riippumaton perinteisistä riskitekijöistä (8). Rasvamaksan on todettu liittyvän ateroskleroosiin, sepelvaltimotautikuolleisuuteen, muihin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin sekä yleiseen kuolleisuuteen (11). Sydän- ja verisuonitauti on myös rasvamaksapotilaiden merkittävin yksittäinen kuolinsyy (8). Tutkimusten tulokset eivät kuitenkaan ole yksiselitteiset. On lähes mahdotonta antaa suoraviivaista vastausta siihen, kuinka paljon rasvamaksapotilaiden sydän- ja verisuonitaudin riski todellisuudessa on suurentunut. Julkaistujen tutkimusten tutkimusasetelmat vaihtelevat laajasti. Tuloksiin vaikuttaa olennaisesti se, mitä ihmisjoukkoa tutkitaan, mitä päätetapahtumaa tutkitaan, kuinka rasvamaksa diagnosoidaan ja kuinka kattavasti perinteisiä riskitekijöitä otetaan huomioon. Osassa tutkimuksista rasvamaksapotilaiden sydän- ja verisuonitautiriski on vain lievästi suurentunut, kun taas osassa tutkimuksista riski on merkittävä (11). Vastikään Yhdysvalloissa tehdyn laajan prospektiivisen kohorttitutkimuksen (11 371 osallistujaa) mukaan rasvamaksa ei ennustanut sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta eikä yleistä kuolleisuutta tavallisessa väestössä (24). Tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että rasvamaksan vaikeusasteella on merkitystä sydän- ja verisuonisairauksien ennustajana, ja etenkin rasvamaksatulehdusta sairastavilla potilailla riski on suurempi kuin rasvamaksatautipotilailla (9). Huomionarvoista on, että suuressa osassa rasvamaksatutkimuksista rasvamaksan diagnostiikassa on käytetty kaikukuvausta tai maksaentsyymien määritystä, ja kumpikaan näistä menetelmistä ei voi erottaa rasvamaksatautia rasvamaksatulehduksesta. Vastikään julkaistun kohorttitutkimuksen mukaan rasvamaksapotilailla on suurempi riski sairastua sepelvaltimotautiin kuin muilla samanikäisillä ja samaa sukupuolta olevilla verrokeilla yli kymmenen vuoden seurannassa (25). Pitkään on tiedetty, että diabetes altistaa sydänja verisuonitaudille (26). Etenkin niillä diabetesta sairastavilla, joilla on myös rasvamaksa, näyttää olevan suurentunut sydän- ja verisuonitautiriski. Eräässä tapaus-verrokkitutkimuksessa (2 103 osallistujaa, joilla oli tyypin 2 diabetes) rasvamaksa ennusti itsenäisesti sydän- ja verisuonitautitapahtumia viiden vuoden seurannassa, vaikka sydän- ja verisuonitaudin perinteiset riskitekijät otettiin huomioon (27). Myös tyypin 1 diabetesta sairastavilla rasvamaksa ennusti itsenäisesti sydän- ja verisuonitautia, vaikka diabeteksen kesto sekä sydän- ja verisuonitaudin riskitekijät otettiin huomioon (28). Metabolista oire yhtymää sairastavilla potilailla rasvamaksa ennusti itsenäisesti sydän- ja verisuonisairauksia, vaikka insuliiniherkkyys kontrolloitiin (29). Omassa tutkimuksessamme rasvamaksa ennusti yleistä kuolemanriskiä, sydän- ja verisuontautikuolleisuutta sekä riskiä sairastua muihin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin 19 vuoden seurannassa. Insuliiniherkkyydellä näytti olevan merkittävä rooli sydän- ja verisuonitautitapahtumissa (Pisto, Pauliina ym., julkaisematon havainto). Valtimon seinämän vajaatoiminta on valtimotaudin ensimmäisiä merkkejä. Eräässä pilottitutkimuksessa todettiin rasvamaksan yhteys valtimoiden jäykkyyteen ja verisuonten endoteelisolujen vajaatoimintaan (30). Rasvamaksan on osoitettu olevan yhteydessä myös suurentuneeseen intima-mediapaksuuteen. Eräässä meta-analyysissä (3 497 potilasta) rasvamaksapotilailla havaittiin 13 %:n kasvu intima-mediapaksuudessa ja heillä oli kolminkertainen määrä karotisplakkeja kuin verrokeilla (31). On myös tutkimuksia, joissa valtimopaksuuden ja rasvamaksan välillä ei ole todettu yhteyttä (11). Mahdollisia mekanismeja Lihavuuden, rasvamaksan ja valtimotaudin väliset tautimekanismiyhteydet tunnetaan edelleen huonosti. Rasvakudosta pidetään nykyään aktiivisena elimenä, joka tuottaa monenlaisia välittäjäaineita, kuten adipokiineja, sytokiineja ja muita hormoneja. Nämä säätelevät tulehdusta ja rasvan kertymistä rasvakudoksen ulkopuolelle sekä osallistuvat sydän- ja verisuonitaudin patogeneesiin (8). Viskeraalirasvan ja rasvamak- 705
31 Sookoian S, Pirola CJ. Nonalcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review. J Hepatol 2008;49:600 7. 32 Donahue RP, Abbott RD, Bloom E, Reed DM, Yano K. Central obesity and coronary heart disease in men. Lancet 1987;1:821 4. 33 Ritchie SA, Connell JM. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007:17:319 26. 34 Targher G, Bertolini L, Rodella S ym. NASH predicts plasma inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men. Obesity (Silver Spring) 2008;16:1394 9. 35 Polyzos SA, Toulis KA, Goulis DG, Zavos C, Kountouras J. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism 2011:60:313 26. 36 Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM ym. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387 97. 37 Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003:107:363 9. 38 Nascimbeni F, Pais R, Bellentani S ym. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines. J Hepatol 2013:59:859 71. 39 Kwok R, Tse YK, Wong GL ym. Systematic review with metaanalysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Aliment Pharmacol Ther 2013. doi: 10.1111/apt.12569. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Pauliina Pisto, Olavi Ukkola: Ei sidonnaisuuksia. Y. Antero Kesäniemi: Konsultointi (MSD), apurahat (MSD), luentopalkkiot (Abbott, MSD, Novo Nordisk), osakkeet (Orion Pharma). san välillä on vahva yhteys (6), ja toisaalta viskeraalirasva assosioituu vahvasti myös sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen ja -sairastuvuuteen (32). Kysymys siitä, onko rasvamaksa ennen kaikkea lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin liittyvä tila vai kenties sydän- ja verisuonitaudin patogeneesiin aktiivisesti osallistuva sairaus, on edelleen osittain vailla vastausta. Insuliiniresistenssi on olennainen sydän- ja verisuonitaudin riskitekijä (26). Lukuisat insuliiniresistenssin vaikutukset valtimon seinämään ovat suoria, esimerkiksi insuliinin heikentynyt signalointi vähentää typpioksidin tuotantoa valtimon seinämässä (33). On myös lukuisia epäsuoria mekanismeja, jotka yhdistävät insuliiniresistenssin sydän- ja verisuonitautiin. Tärkeä mekanismi on rasvamaksa, jolla on erittäin suuri rooli kardiometabolisessa statuksessa. Rasvamaksa tuottaa metabolisen oireyhtymän komponentteja, kuten rasvoja ja sokereita. Rasvamaksapotilailla saattaa olla myös insuliinin toiminnan häiriöitä sydänlihaskudoksessa, joka saattaa johtaa sydänlihaksen toiminnan häiriöön ja vasemman kammion vajaatoimintaan (8). Rasvamaksa altistaa aterogeeniselle dyslipidemialle. Rasvoittunut maksa vapauttaa ylen määrin VLDL-partikkeleita ja vähentää LDL-reseptorien tuotantoa, jolloin VLDL:n poistuminen verenkierrosta häiriintyy. Tämä johtaa pienten tiheiden LDL-partikkelien määrän lisääntymiseen verenkierrossa. Pienet ja tiheät LDL-partikkelit ovat erittäin aterogeenisia, koska ne pystyvät pienen kokonsa vuoksi kulkemaan helposti valtimon seinämään subendoteelitilaan, jossa oksidaatio ja plakin muodostus voivat tapahtua. Metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä kolesteroliesterinsiirtäjäproteiinin (CETP) aktiivisuus on lisääntynyt, ja tämä saattaa johtaa alentuneeseen HDL-tasoon. Lisäksi insuliiniresistenssissä maksan lipaasiaktiivisuus on kohonnut, jolloin HDL-partikkeleista muodostuu pienempiä ja ne poistetaan herkemmin verenkierrosta (26). Myös lihassolut ovat alttiita samankaltaisille muutoksille kuin maksasolut. Rasvahappojen lisääntynyt kulkeutuminen sydänlihakseen saattaa johtaa lipotoksisuuteen ja oksidatiiviseen stressiin, aivan kuten maksassakin. Jos sydänlihas ei kykene pääsemään eroon liiallisesta rasvasta, tilanne saattaa johtaa sydänlihaksen vajaatoimintaan (11). Krooninen tulehdustila Kroonisella tulehdustilalla on keskeinen rooli rasvamaksan synnyssä sekä sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Rasvamaksa vapauttaa lukuisia inflammatorisia, hemostaattisia ja oksidatiivisen stressin välittäjäaineita, jotka voivat osaltaan johtaa ateroskleroosin syntyyn. Rasvamaksapotilaiden veren sytokiinipitoisuudet (C-reaktiivinen proteiini, tuumorinekroositekijä- alfa, interleukiini-6, plasminogeenin aktivaattorin inhibiittori-1, resistiini, angiotensinogeeni) ovat suuremmat, ja näiden sytokiinien on todettu liittyvän ateroskleroosiin (8). Eräässä tutkimuksessa todettiin, että rasvamaksatulehdus potilaiden CRP- ja fibrinogeenipitoisuudet sekä PAI-1-aktiivisuus oli merkittävästi suurempi kuin verrokkien. Lisäksi tulehduksen vakavuusasteella oli merkittävä yhteys sydän- ja verisuonitaudin näiden riskitekijöiden kanssa, vaikka muut mahdolliset riskitekijät huomioitiin (esimerkiksi insuliiniresistenssi ja viskeraalirasva) (34). Tulehdusta edistävät sytokiinit vähentävät hyödyllisten adipokiinien, kuten adiponektinin, eritystä rasvakudoksesta. Adiponektiini on pääasiassa rasvakudoksen erittämä hormoni, jolla on tulehdusta ja ateroskleroosia ehkäiseviä sekä insuliinia herkistäviä ominaisuuksia. Adiponektiini vähentää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen monella mekanismilla. Metabolista oireyhtymää sairastavien adiponektiinipitoisuus on pienempi kuin terveiden henkilöiden. Lihavat potilaat menettävät adiponektiinin ateroskleroosia ehkäisevän vaikutuksen, koska tämän suotuisan hormonin pitoisuus on pieni (35). CRP:llä on todettu olevan suoria epäsuotuisia vaikutuksia valtimon seinämään, ja sen on todettu ennustavan sepelvaltimotautia (36). Tulehdusta edistävät sytokiinit lisäävät CRP:n vapautumista maksasta. Etenkin rasvamaksatulehduspotilailla on todettu merkittävästi suurentunut CRP-pitoisuus verrattuna ylipainoisiin tai terveisiin verrokkeihin (34). Useassa prospektiivisessa tutkimuksessa on todettu, että CRP ennustaa sydäninfarktia, aivohalvausta, perifeeristä valtimotautia ja äkillistä sydänkuolemaa (37). Maksan vajaatoiminta johtaa myös liialliseen hyytymistekijöiden tuotantoon, joka osaltaan edistää ateroskleroosin syntyä (8). Rasvamaksan diagnosointi ja hoito Rasvamaksa diagnosoidaan pääasiassa kaikukuvauksella. Pelkästään maksaentsyymien mit- 706
tieteessä Liittyykö rasva maksa lihavuuteen ja insuliini resistenssiin vai onko se aktiivisesti sydänja verisuonitaudin patogeneesiin osallistuva sairaus? taaminen ei ole riittävän luotettavaa diagnostiikassa. Rasvamaksan muut syyt tulee aina sulkea pois (hepatiitti, lääkkeet, alkoholi, kertymäsairaudet). Fibroosin astetta on edelleen vaikea selvittää ilman invasiivista tutkimusta, mutta rasvamaksatulehduksen riskiä voidaan arvioida kajoamattomasti fibroosipisteytyksen (fibrosis score) avulla. Pisteet voidaan laskea, kun tiedetään potilaan ikä, veren glukoosipitoisuus, painoindeksi, verihiutalepitoisuus sekä veren albumiini-, ASAT- ja ALAT-pitoisuudet (38). Ultraääneen perustuva elastografia on osoittautunut varsin luotettavaksi fibroosin asteen tutkimisessa, etenkin jos fibroosi on jo edennyt. Fibroosia mittaavat laitteet tulevat todennäköisesti lisääntyvästi käyttöön tulevaisuudessa (39). Maksabiopsiaa ei tule ottaa kaikilta rasvamaksapotilailta. Yleisen suosituksen mukaan koepala tulee ottaa niiltä potilailta, joilla on suurentunut rasvamaksatulehduksen tai pidemmälle edenneen fibroosin riski. Rasvamaksan hoito koostuu pääasiassa metabolisten riskitekijöiden hoitamisesta. Elämäntapatekijöihin on olennaisen tärkeää kiinnittää huomiota ja alkoholin käyttö ottaa puheeksi. Lääkehoitoa käytetään, jos potilaalle on kehittynyt rasvamaksatulehdus. Lääkkeistä suositellaan yleisesti glitatsoneja sekä E-vitamiinia. Lihaville rasvamaksapotilaille voidaan harkita myös mahalaukun ohitusleikkausta. kuvio 1. Mekanismeja, jotka lisäävät lihavien henkilöiden sydän- ja verisuonitaudin riskiä. Lihavuus Rasvakudoksen välittäjäaineet tai Insuliiniresistenssi Sydän- ja verisuonitaudin riski Endoteelin vajaatoiminta Dyslipidemia Veren hyytyminen Inflammaatio Rasvamaksa Rasvamaksatulehdus Rasvamaksapotilaille olisi hyvä ohjelmoida seurannat, joissa tarkistetaan maksan tilanne esimerkiksi kaikukuvauksella sekä mittaamalla maksaentsyymit ja verensokeri. Jokaiselle potilaalle olisi hyvä tehdä henkilökohtainen seuranta-aikataulu ja -suunnitelma. Rasvamaksapotilaiden sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä tulee myös seurata säännöllisesti, ja etenkin diabetes ja dyslipidemia tulee hoitaa aktiivisesti. Rasvamaksapotilaiden syöpäriski on suurentunut, ja myös tämä on hyvä ottaa huomioon seurannoissa (38). Yhteenveto Viime vuosina rasvamaksan ja valtimotaudin välistä yhteyttä on tutkittu vilkkaasti. Tutkimustulokset eivät ole olleet yksiselitteisiä, mutta tämänhetkinen tieto kuitenkin viittaa siihen, että rasvamaksan sekä sydän- ja verisuonitaudin välillä on yhteys. Näiden kahden sairauden patogeneeseillä on useita yhteisiä metabolisia reittejä. Ilmiselvien päällekkäisyyksien vuoksi on ehkä mahdotontakin arvioida, kuinka suuri rooli rasvamaksalla loppujen lopuksi on sydän- ja verisuonitaudin patogeneesissä. Insuliiniherkkyyden väheneminen on erittäin olennainen osatekijä molemmissa sairauksissa. Insuliiniresistenssi ja rasvamaksa ovat vahvasti sidoksissa toisiinsa, ja tutkijat ovatkin paljon spekuloineet sitä, onko rasvamaksa vain insuliiniresistenssin ilmentymä vai aktiivinen tekijä sydän- ja verisuonitautien synnyssä. Maksan rasvoittuminen johtaa lukuisiin epäsuotuisiin prosesseihin, joista tärkeimmät ovat maksan glukoosi- ja lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriintyminen. Nämä taas altistavat sydän- ja verisuonitaudeille (8). Rasvakudoksen erittämien hormonien epätasapaino pahentaa tilannetta, johtaa maksan toiminnan heikkenemiseen ja houkuttelee paikalle lisää sytokiinejä. Näillä hormoneilla on myös suoria epäsuotuisia vaikutuksia valtimon seinämään. Maksan ylikuormittuneet mitokondriot vaurioituvat ja vapauttavat happiradikaaleja. Maksan rasvoittuminen yhdessä oksidatiivisen stressin kanssa saattaa johtaa rasvamaksatulehdukseen (34), ja tulehtunut maksa on todellinen sytokiinitehdas. Rasvakudoksen ja maksan erittämät välittäjäaineet johtavat koko elimistön kroonisen tulehdustilan pahenemiseen, joka olennaisesti myötävaikuttaa sydän- ja verisuonitaudin kehittymiseen (kuvio 1). 707
Rasvamaksaa hoidetaan pääasiassa hoitamalla metabolisia riskitekijöitä. Rasvamaksan on todettu myös tuottavan protromboottisia välittäjäaineita, jotka osaltaan lisäävät ateroskleroosin riskiä. Myös verisuonten seinämien toiminta heikkenee. Tapahtumat johtavat lopulta suurentuneeseen sydän- ja verisuonitaudin riskiin (11). Pohdinta Suurimpana tulevaisuuden haasteena on kehittää rasvamaksan diagnostiikkaa. Tiedetään, että nimenomaan rasvamaksatulehdusta sairastavilla potilailla on suurentunut sydän- ja verisuonitaudin riski verrattuna rasvamaksatautipotilaisiin (9). Olisi siis olennaista pystyä erottamaan hyvänlaatuinen rasvamaksatauti rasvamaksa- tulehduksesta. Toistaiseksi vain maksabiopsialla on mahdollista tutkia maksan tulehduksen ja fibroosin astetta luotettavasti (12). Tulevaisuudessa olisikin tärkeä löytää kajoamattomia menetelmiä rasvamaksatulehduksen diagnosoimiseksi. Lisäksi tarvitaan lisää kohorttitutkimuksia sekä in vitro -tutkimuksia selvittämään syyyhteyksiä. Tutkimustiedon valossa voitaisiin arvioida, olisiko rasvamaksan rutiinimainen tutkiminen suuren riskin potilailta kustannustehokasta. Miksi osalla potilaista maksan rasvoittuminen johtaa rasvamaksatulehdukseen ja osalla potilaista ei, on yksi tulevaisuuden keskeisistä kysymyksistä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Fatty liver an innocent incidental finding or an independent risk factor for cardiovascular disease Arkisto käytössäsi, ole hyvä! Lääkärilehden sähköisestä arkistosta löydät kaikki lehdessä julkaistut artikkelit, uutiset, keskustelut ja paljon muuta. Ajankohtaisiksi uudelleen nousseista aiheista löydät vinkin lehden kotisivulta käy katsomassa! Lehden sisältö on arkistoitu sähköisesti vuoden 1992 alusta lähtien. Arkistoon kirjautumiseen tarvitaan FiMnet-tunnukset. Ongelmatilanteissa Lääkäriliiton jäseniä auttaa asiakaspalvelu: asiakaspalvelu@fimnet.fi PS. Lehti on arkistoitu sekä teksti- että pdf-muodossa. 708
tieteessä english summary Pauliina Pisto M.D., Ph.D. General Practitioner Mäntsälä Health Care Centre Researcher University of Oulu, Department of Medicine pauliina.pisto@oulu.fi Olavi Ukkola Y. Antero Kesäniemi Fatty liver an innocent incidental finding or an independent risk factor for cardiovascular disease Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a hepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD is the most common liver disease and it refers to a spectrum of liver disorders resulting from abnormal fat deposition in the liver, which ranges in severity from simple hepatic steatosis with no inflammation, to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) which can progress to liver cirrhosis. NAFLD patients display a higher prevalence of metabolic abnormalities, and the prevalence of metabolic syndrome is more than doubled. Obesity and insulin resistance are considered to be key mechanisms leading to disturber accumulation of triglycerides in the liver. In insulin-resistant conditions, such as type 2 diabetes and obesity, there is increased lipolysis in the peripheral adipose tissue and excess free fatty acid flux to the liver. Furthermore, mitochondrial fatty acid metabolism is also disturbed. Metabolic disturbances and impaired energy metabolism lead to fat accumulation within hepatocytes. Cardiovascular disease (CVD) is a growing concern in Western countries. Obesity is a key factor leading to hypertension, dyslipidaemia and insulin resistance, which in turn promote the development of CVD. It has been suspected that there is an association between NAFLD and CVD. Several studies have suggested that NAFLD may not only be a marker of CVD but may also play a role in its pathogenesis. According to recent studies CVD is the single most important cause of mortality in this patient population. There are several possible mechanisms linking NAFLD to CVD. Hepatic dysfunction leads to development of atherogenic dyslipidaemia, dysglycaemia and hepatic insulin resistance. Impaired liver functions result in increased production of inflammatory proteins predisposing to chronic inflammation. The diseased liver overproduces coagulation factors leading to hypercoagulation and hypofibrinolysis. These mechanisms may link NAFLD to CVD. Further studies are needed in this field. 708a