UHKAAKO ANTIBIOOTTIEN TEHOTTOMUUS (ANTIBIOOTTIRESISTENSSI)? ANTTI NISSINEN FT, KLIINISEN MIKROBIOLOGIAN DOSENTTI

IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 2

Antibiootti on mikrobin tuottama aine, joka estää muiden mikrobien lisääntymistä. IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 4

ANTIBIOOTTI => MIKROBILÄÄKE Kelvatakseen mikrobilääkkeeksi, täytyy aineen 1. kyetä estämään ihmisessä olevan mikrobin kasvua 2. olla turvallinen eli aiheuttaa mahdollisimman vähän ja korkeintaan lievää, korjautuvaa haittaa ihmiselle IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 5

MIKROBILÄÄKITYSTÄ OLLUT KAUAN n. 1495 Euroopassa elohopealla hoidettiin syfilistä?? kiinassa soijapavun nesteellä parannettiin ihoinfektioita?? Amerikan intiaanit pureskelivat kiinanpuun kuorta malariaa parantaakseen ja kulkivat homeisissa sandaaleissa jalan ihoinfektioita parantaakseen 1630 hoidettiin Euroopassa malariaa kiniinillä IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 6

KUN MIKROBIT OLI LÖYDETTY 1877 ranskalainen Louis Pasteur havaitsi joidenkin mikrobien estävän toisten kasvua 1908 saksalainen Paul Gelmo syntetisoi väriaineen (Prontosil), jolla maanmiehensä Gerhard Domagk 1932 totesi olevan antibakteerista vaikutusta in vivo. Väriaineen (Prontosil) väritön osa, sulfanilamidi, osoittautui aineen antibakteeriseksi osaksi. 1910 Paul Erlich syntetisoi arseeniyhdisteen (606 Salvarsan), joka tehosi syfilikseen 1928 Alexander Fleming löysi penisilliinin IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 7

Alexander Fleming (1881 1955) IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 9

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini 12 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Gramisidiini 13 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Gramisidiini Basitrasiini Kefalosporiinit Kloramfenikoli Tetrasykliini Neomysiini Kolistiini 14 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Kefalosporiinit Vankomysiini Kloramfenikoli Kanamysiini Tetrasykliini Metronidatsoli Neomysiini Kolistiini 15 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini Spektinomysiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 16 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 17 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Meropeneemi Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Fluorokinolonit Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Monobaktaam Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 18 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Meropeneemi Kinup/Dalfop Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Fluorokinolonit Linetsolidi Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Monobaktaam Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 19 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Meropeneemi Kinup/Dalfop Daptomysiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Fluorokinolonit Linetsolidi Tigesykliini Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Monobaktaam Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 20

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi? IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Meropeneemi Kinup/Dalfop Daptomysiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Fluorokinolonit Linetsolidi Tigesykliini Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Monobaktaam Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 21

Antibioottiresistenssi on bakteerin hankkima kyky vastustaa antibiootin vaikutusta IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 22

Lähde: Finres 1997-2010 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 32

MRSA METISILLIINILLE RESISTENTTI STAPHYLOCOCCUS AUREUS Penisilliini oli menettänyt tehoaan 1950-luvulle tultaessa, koska bakteeri oli hankkinut kyvyn (penisillinaasin) hajottaa penisilliiniä Penisilliinistä kehitettiin nopeasti penisillinaasia kestävä muoto Metisilliini, ns. stafylokokkipenisilliini V. 1961 Englannissa kuvattiin metisilliinille resistentti S. aureus MRSA MRSA on resistentti penisiilliineille ja kaikille muille sen tavoin IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 35 vaikuttaville antibiooteille (ns. beetalakaamiryhmälle)

2000 2007 2017 MRSAn osuus Staphylococcus aureus -bakteerin aiheuttamissa septisissä infektioissa (verenmyrkytyksissä) Lähde: ECDCn EARS-Net-tietokanta IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 36

Lähde: Finres 2017 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 37

ESBL-ESCHERICHIA COLI (E. COLI) Resistenssimekanismi, jonka avulla bakteeri kykenee vastustamaan kaikkien penisilliinien ja kefalosporiinien vaikutusta Siirtyy plasmidin välityksellä ja usein mukana useita resistenssitekijöitä IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 39

2000 2007 2017 ESBL-positiivisen E. coli n osuus kaikista E. coli -bakteerin aiheuttamissa septisissä infektioissa (verenmyrkytyksissä) Lähde: ECDCn EARS-Net-tietokanta IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 40

ANNUAL PROPORTION (%) ESBL-POSITIVE E.COLI UTI CASES PER AGE GROUP IN FINLAND 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 5 4,5 No: of all E. coli cases per age group: 1 957 12 341 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 <1 1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 91+ IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 41 Lähde: Finres Age group (y)

Kotimaisten ESBL-E. coli löydösten osuus E.coli - potilaslöydöksistä, 2008-2017 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 50 Lähde: Finres 2017

Lähde: Finres 2017 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 51

Euroopan mikrobilääkeresistenssiseurantaa tekevän ECDC:n tilastoissa (EARS-Net) seurataan E. colin herkkyyttä. Näihin tilastoihin yleisesti verrattuna Suomen E. colien herkkyys esimerkiksi 3. polven kefalosporiineja, karbapeneemeja, fluorokinoloneja ja aminoglykosideja kohtaan on vielä hyvä. Toivottavasti myös tulevaisuudessa voimme panostaa järkevään, kontrolloituun antibioottien käyttöön bakteeri-infektioiden hoidossa sekä korkealaatuiseen diagnostiikkaan, jotta pystymme säilyttämään antibioottien tehon. Lähde: Finres 2017 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 52

MITEN VOIMME VARMISTAA, ETTÄ TULEVAISUUDESSAKIN ON KÄYTÖSSÄMME TEHOKKAITA JA TURVALLISIA ANTIBIOOTTEJA? 1. Tarkennamme ja nopeutamme potilaan infektion aiheuttajan toteamista 2. Kehitämme uusia antibiootteja tehonsa menettäneiden tilalle 3. Säilytämme ja tarpeen mukaan palautamme olemassa olevien antibioottien tehon IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 53

Määrä 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Uudet antibiootit; suun kautta nautittavat keltaisella <1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi? IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 Penisilliini Sulfa Streptomysiini Nitrofurantoiini SpektinomysiiniRifampisiini Meropeneemi Kinup/Dalfop Daptomysiini Gramisidiini Basitrasiini Erythromysiini Gentamysiini Tobramysiini Fluorokinolonit Linetsolidi Tigesykliini Kefalosporiinit Vankomysiini Klindamysiini Mesillinaami Monobaktaam Kloramfenikoli Kanamysiini Fusidiini Tetrasykliini Metronidatsoli Trimetopriimi Neomysiini Kolistiini 58

UUSI MIKROBILÄÄKE Kustannukset IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 Sivuvaikutukset 59

IMMUUNIPUOLUSTUKSEN JA ANTIBIOOTIN OSUUS POTILAAN BAKTEERI- INFEKTION PARANEMISESSA SUHTEESSA TAUDIN VAKAVUUTEEN 100 10 10 90 20 80 30 70 40 60 50 60 40 70 30 80 20 90 10 100 0 Immuunipuolustus Antibiootti 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ikääntyvien yliopisto 28.11.2018 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lievä Vakava 62

IMMUUNIPUOLUSTUKSEN JA ANTIBIOOTIN OSUUS POTILAAN BAKTEERI- INFEKTION PARANEMISESSA SUHTEESSA TAUDIN VAKAVUUTEEN 100 10 10 90 20 80 30 70 40 60 50 60 40 70 30 80 20 90 10 100 0 Immuunipuolustus Välikorvantulehdus Antibiootti 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ikääntyvien yliopisto 28.11.2018 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lievä Vakava 63

IMMUUNIPUOLUSTUKSEN JA ANTIBIOOTIN OSUUS POTILAAN BAKTEERI- INFEKTION PARANEMISESSA SUHTEESSA TAUDIN VAKAVUUTEEN 100 10 10 90 20 80 30 70 40 60 50 60 40 70 30 80 20 90 10 100 0 Immuunipuolustus Aivokalvontulehdus Antibiootti 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ikääntyvien yliopisto 28.11.2018 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lievä Vakava 64

Lähde: Austrian R & Gold J, Ann Intern Med, 1964 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 65

66 Ikääntyvie n yliopisto 28.11.201 8 Davidson RJ et al. ECCMID 2005

IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 67 Lähde: Seppälä H et al., NEJM 1995

Avohoidon antibioottien käyttö Euroopassa 2017 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 69

Edeltävä antibioottihoito lisäsi ESBL-kantajuuden riskiä, varsinkin jos hoito liittyi matkailuun. Arcilla ym. (7) raportoivat noin joka kolmannen hollantilaisen matkailijan olevan ESBL:n kantaja palattuaan kotimaahan. Kanteleen ym. tutkimuksissa (2,25) havaittiin, että turistiripulin hoito mikrobilääkkeillä lisäsi merkitsevästi matkustajan riskiä saada ESBL: Intiassa antibiooteilla hoidetuista 80 % ja Kaakkois-Aasiassa hoidetuista 69 % oli Suomeen palatessaan ESBL-bakteerin kantajia. Rintala E ym, SLL 26.10.2018 IKÄÄNTYVIEN YLIOPISTO 28.11.2018 74