HAIMANSIIRRON JÄLKEINEN GLUKOOSIAINEENVAIHDUNTA Alex Luojus LK Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Sisätaudit Tarkastajat: Leo Niskanen LKT, Marko Lempinen LT, Auni Juutilainen LT Tammikuu 2019
SISÄLLYS 1. JOHDANTO 3 2. KIRJALLISUUSKATSAUS 5 2.1. TYYPIN 1 DIABETES 5 2.1.1. Esiintyvyys ja etiologia 5 2.1.2. Taudinkuva 6 2.1.3. Glukoosiaineenvaihdunnan tutkimukset 7 2.1.4. Diabeteksen hoidon tavoitteet 9 2.2. DIABETEKSEN KOMPLIKAATIOT 11 2.2.1. Hyperglykemian toksiset mekanismit 12 2.2.2. Diabeettinen nefropatia 14 2.2.3. Diabeetikon munuaisensiirto 15 2.2.4. Haimansiirrot ja diabetes 16 2.3. SAMANAIKAINEN HAIMAN- JA MUNUAISENSIIRTO 17 2.3.1. Hoidon aiheet 19 2.3.2. Hoidon toteutus 20 2.3.3. Komplikaatiot ja hyljintä 21 2.3.4. Vaikutus glukoosiaineenvaihduntaan 22 2.3.4.1. HbA1c ja paastoglukoosi 23 2.3.4.2. C-peptidi 24 2.3.4.3. Ulkoisen insuliinin tarve 24 2.3.4.4. Hypoglykemiajaksot 25 2.3.5. Siirteenjälkeisen glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet 26 2.3.5.1. Insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia 26 2.3.5.2. Glukoosinsiedon heikkeneminen 28 2.3.5.3. Siirteenjälkeinen diabetes 29 3. MENETELMÄT 31 3.1. Tutkimuksen tavoitteet ja hypoteesi 31 3.2. Tutkimusaineiston valinta ja analysointi 32 3.3. Aineiston ominaisuudet 33 4. TULOKSET 34
4.1. C-peptidi 34 4.2. Plasman paastoglukoosi 35 4.3. Glykoitunut hemoglobiini 37 4.4. Insuliinihoidon tarve 38 5. POHDINTA 39 6. LÄHDELUETTELO 42
Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on Suomessa maailman suurinta. Diabeteksen (tyypin 1 ja 2) myöhäiskomplikaationa esiintyvä diabeettinen nefropatia on yleisin syy munuaisensiirtoon joutumiselle Suomessa. Samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto on maailmalla vakiintunut ensisijaiseksi hoitomuodoksi tyypin 1 diabeetikoiden pitkälle edenneessä kroonisessa munuaisen vajaatoiminnassa, jos potilaan katsotaan kestävän leikkauksen. Onnistuessaan samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto vapauttaa potilaan dialyysista, ja palauttaa potilaan sokeriaineenvaihdunnan fysiologisen säätelyn piiriin. Suomessa samanaikaisia haiman- ja munuaisensiirtoja on tehty loppuvaiheen munuaisen vajaatoimintaan sairastuneille tyypin 1 diabeetikoille vuodesta 2010 lähtien noin 120 kappaletta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli retrospektiivisesti kuvata potilaiden glukoosiaineenvaihduntaa ensimmäisten 41 Suomessa tehdyn haiman- ja munuaisensiirron jälkeen. Tutkimusaineistoksi valikoituivat siten samanaikaisen haiman- ja munuaisensiirteen saaneiden potilaiden sairaskertomukset ja niistä seulottu tieto siirteen jälkeisestä glukoosiaineenvaihdunnasta. Seuranta-aika tutkimuksessa vaihteli 6 kk 5 v välillä. Tutkimukselliseksi lähestymistavaksi valittiin tapaustutkimus. Tutkimuksen keskeisin tulos oli kohortin täysin kattava vapautuminen ulkoisesta insuliinihoidosta siirteenjälkeisessä seurannassa. Kohortissa havaittiin myös seurannan ajan viitealueella pysytelleet paastoglukoosin (fp-gluk) ja glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) arvot. Seurannassa mitatut C-peptidiarvot osoittivat epäsuorasti haimasiirteen käynnistämän viitealueella olevan endogeenisen insuliinintuotannon. Tutkimus kuvasi siirteen jälkeiset suotuisat muutokset tyypin 1 diabeetikoiden glukoosiaineenvaihdunnassa ensimmäistä kertaa Suomessa. Saadut tulokset vertautuvat hyvin aiempaan tutkimuskirjallisuuteen, ja vahvistavat käsitystä samanaikaisen haiman- ja munuaisensiirron suotuisasta vaikutuksesta tyypin 1 diabeetikoiden aineenvaihduntaan. Endogeenisen insuliinintuoton kattavaan kokonaishyötyjen, sekä mahdollisten poikkeavuuksien kattavaan arviointiin edellytetään kuitenkin pidempää seuranta-aikaa ja laajempaa tutkimusta. Asiasanat: Samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto, diabeettinen nefropatia, loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminta, tyypin 1 diabetes, glukoosiaineenvaihdunta. Itä-Suomen yliopisto, terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma LUOJUS, ALEX H: Haimansiirron jälkeinen glukoosiaineenvaihdunta Opinnäytetutkielma: 54 sivua Tutkielman ohjaajat: Leo Niskanen, professori LKT, Marko Lempinen, dosentti LT, Auni Juutilainen, dosentti LT. Tammikuu 2019 1
Incidence of type 1 diabetes in Finland is the highest in the world, and as its long-term complication diabetic nephropathy remains as the main indication for kidney transplantation. Around the world, simultaneous pancreas-kidney transplantation has become the golden standard treatment for diabetic end-stage renal disease and is currently the primary treatment in managing the disease. Successful simultaneous pancreas-kidney transplantation liberates patients both from dialysis and exogenous insulin treatment while improving glucose metabolism. In Finland approximately 120 simultaneous pancreas-kidney transplantations have been performed since 2010. The aim of this study was to describe retrospectively the post-transplantation glucose metabolism after simultaneous kidney-pancreas transplantation in the first 41 patients, who received the treatment in Finland. The research material selected was the patient documents of simultaneous pancreas-kidney transplant -recipients and the data gathered from their case histories. The followup time in the study varied from 6 months to 5 years. The study approach selected was case study. The main observation of the study was the whole-cohort insulin independence of patients in the post-transplant era. Also, the fasting glucose (fp-gluk) and glycated haemoglobin values in cohort persisted in the normal range for entire follow-up. The C-peptide values measured in cohort were in normal range throughout the follow-up, indicating endogenous insulin production. This study successfully described the favourable post-transplantation glucose metabolism in type 1 diabetic recipients of simultaneous kidney-pancreas transplantation. The results of this study are analogous and comparable to previous studies and support the current view on beneficial effect of simultaneous kidney-pancreas transplantation on glucose metabolism of type 1 diabetic patients. However, to assess the full metabolic effect, irregularities of glucose metabolism and clinical benefits of simultaneous kidney-pancreas transplantation further research is required. Key words: Simultaneous pancreas-kidney transplantation, glucose metabolism, end-stage renal disease, pancreas transplantation, diabetic nephropathy, type 1 diabetes. University of Eastern Finland Faculty of Health Sciences School of Medicine Luojus, Alex H: Glucose Metabolism After Pancreas Transplantation Thesis, 54 pages Tutors: Leo Niskanen, Professor MD. PhD, Marko Lempinen, Docent MD. PhD, Auni Juutilainen MD PhD. January 2019 2
1. JOHDANTO Haimansiirtoja on tehty maailmalla eri indikaatioin jo yli 45 000, joista suurin osa yhdessä munuaisensiirron kanssa. Yleisin siirretyyppi, samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto, on maailmalla valikoitunut ensisijaiseksi hoidoksi tyypin 1 diabeetikoiden loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnassa. Suomessa ensimmäinen samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto tehtiin onnistuneesti HYKS:ssa vuonna 2010, ja syksyyn 2018 mennessä siirteitä on tehty yli 120 kpl (Lempinen ym. 2014). Siirrehaiman vaikutusta diabeetikoiden glukoosiaineenvaihduntaan on tutkittu 60-luvulta ensimmäisestä haimansiirrosta lähtien. Tällöin siirrehaimasta etsittiin parannusta tyypin 1 diabetekseen, mutta korkea komplikaatio- ja hyljintäriski rajoittivat siirteiden käyttöä. Merkittävää kehitystä on tapahtunut sittemmin siirretekniikoissa, hyljinnänestolääkityksessä, sekä siirteenjälkeisessä selviytyvyydessä. (Squifflet ym. 2008) Merkittävästi kohonneen ennusteen ja elämänlaadun lisäksi onnistuneen haimansiirteen on tutkimuksissa todettu vapauttavan potilaat ulkoisesta insuliinihoidosta, sekä palauttavan näiden veren glukoosiparametrit pitkäaikaisesti normaaliväestön tasolle (Morel ym. 1991, Robertson ym. 2004, Lehmann ym. 2015). Parantuneen glukoosinsäätelyn on myös esitetty vaikuttavan suotuisasti diabeteksen aiheuttamiin myöhäiskomplikaatioihin, kuten nefropatiaan ja vaskulaarisairauksiin, sekä pitkällä aikajänteellä jopa kumoavan nefropaattisia muutoksia (Fioretto ym. 2012, Lindahl ym. 2016). Toisaalta haimansiirtojen jälkeiseen glukoosiaineenvaihduntaan on todettu liittyvän poikkeavuuksia, kuten hyperinsulinemiaa ja glukoosinsiedon heikkenemää, joiden kliininen merkitys on vielä jäänyt avoimeksi (Dieterle ym. 2007, Lauria ym. 2010). Merkittävimpinä ongelmina glukoosiaineenvaihduntaa käsittelevässä tutkimuksessa ovat olleet myös useiden tutkimusten rajoittuneisuus pieneen tai kirjavaan potilasotantaan, lyhyeen seuranta-aikaan tai vanhentuneisiin hoitokäytäntöihin. Suomessa haimansiirtojen jälkeistä glukoosiaineenvaihduntaa ei ole aiemmin tutkittu. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ensimmäisenä kuvata Suomessa tehtyjen 41 ensimmäisen haimansiirron jälkeistä glukoosiaineenvaihduntaa tyypin 1 diabeetikoilla. Tutkimus pyrkii vastaamaan kysymyksiin siirteen saaneiden potilaiden insuliinihoidon tarpeesta, siirrehaiman 3
toiminnasta sekä paastoverensokerin ja glykoituneen hemoglobiinin tilanteesta haimansiirteen jälkeisessä seurannassa. Avoimiksi kysymyksiksi tässä tutkimuksessa jäävät vielä glukoosiaineenvaihdunnan muutosten pysyvyys ja pitkäaikaisvaikutukset, sekä hypoglykemiajaksojen esiintyvyys kohortissa. Tutkimus ei myöskään käsittele siirteen potilasvalintaa, potilaiden elämänlaatua, komplikaatioita tai siirteenjälkeistä selviytyvyyttä haiman toimintaa lukuun ottamatta. Tutkimuksen tärkein saavutus on kuvaus Suomessa tehtyjen samanaikaisten haiman- ja munuaisensiirtojen jälkeisestä glukoosiaineenvaihdunnasta. Suomalaisen terveydenhuollon kattavat potilastietorekisterit sekä nykyaikaiset hoitokäytännöt vahvistavat tutkimuksen luotettavuutta ja merkitystä maailmalla tehtyyn tutkimukseen verrattaessa. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää vertailussa vastaaviin glukoosiaineenvaihduntaa kuvaaviin tutkimuksiin. Niitä voidaan käyttää myös saman kohortin pitkäaikaisseuran tai laajemman seurannan pohjana. Tulosten avulla voidaan myös pohtia siirteen jälkeisen glukoosiseurannan ohjeistusta sekä siirteiden onnistumista glukoosiaineenvaihdunnan normaalistamisessa. 4
2. KIRJALLISUUSKATSAUS Tämän työn kirjallisuuskatsaus -osion tarkoituksena on koota yhteen tutkimusaiheeseen liittyvä keskeinen taustakirjallisuus, sekä avata diabetekseen perehtymättömälle lääketieteen toimijalle keskeiset tyypin 1 diabetekseen, hyperglykemiasta aiheutuviin komplikaatioihin, sekä haiman- ja munuaisensiirtoihin liittyvät perustiedot. Katsauksen tarkoituksena on lisäksi esitellä haimansiirtojen jälkeisiä glukoosiaineenvaihdunnan erityispiirteitä koskeva aiempi tutkimus. Kirjallisuuskatsauksessa käsiteltyihin ja esiteltyihin keskeisimpiin haimansiirron jälkeisiin glukoosiaineenvaihdunnan tutkimuksiin vertautuvat myös tässä tutkimuksessa havaitut tulokset. 2.1. TYYPIN 1 DIABETES 2.1.1. Esiintyvyys ja etiologia Tyypin 1 diabetes (type 1 diabetes mellitus, T1DM) on maailmanlaajuisesti merkittävimpiä lapsuusiässä puhkeavia kroonisia sairauksia, ja sen ilmaantuvuus Suomessa on maailman suurinta (Karvonen ym. 2000). Vuosien 1980 ja 2011 välillä Suomessa yli 14 000 lasta sai tyypin 1 diabeteksen diagnoosin (Harjutsalo ym. 2013). Vuonna 2008 julkaistu kohorttitutkimus arvioi Suomessa alle 14-vuotiaana diagnosoitujen sairaustapausten määrän vielä tuplaantuvan vuoteen 2023 mennessä (Harjutsalo ym. 2008). Ilmaantuvuus Suomessa noudattaa kansainvälistä trendiä, jossa maailmanlaajuisesti elintason nousun arvellaan vaikuttaneen viime vuosikymmeninä kasvaneeseen tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuteen sekä globaaliin esiintyvyyden moninkertaistumiseen (Forlenza 2011). Vaikka Suomessa taudin ilmaantuvuuden kasvu vaikuttaa viimevuosina hieman hidastuneen, tyypin I diabetes komplikaatioineen on edelleen kasvava ja merkittävä kansanterveydellinen ongelma (Harjutsalo ym. 2015). Tyypin 1 diabetes luokitellaan krooniseksi immuunisairaudeksi, jolle on tyypillistä selektiivinen insuliinia tuottavien haiman saarekesolujen tuho ja siitä johtuva insuliininpuutos. Sairauden aiheuttavia mekanismeja ei vielä täysin tunneta, mutta sen laukeamisen taustalla tiedetään olevan sekä geneettisiä että ympäristöllisiä tekijöitä. Sairaudelle ominaista on puhkeaminen jo 5
varhaisessa lapsuudessa tai tyypillisimmin 10-14 vuotiaana, mutta se voi puhjeta myös myöhemmin elämässä. Aikuisiässä sairauden ilmaantuvuutta ei kuitenkaan tarkkaan tunneta. (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Leslie ym. 2004) Tyypin 1 diabetekseen liittyvää perinnöllisyyttä on tutkittu laajalti, ja sairauden perinnöllisen taustan tiedetään olevan monitekijäinen. Erityisen suuri merkitys sairauden synnyssä arvellaan olevan HLA-geeneillä, joiden koodaamilla MHC -proteiineilla on suuri merkitys kudostuhoa aiheuttavien vasta-aineiden synnyssä. (Poclot ym. 2010, Szablewski ym. 2014) Perintötekijöiden ohella ympäristötekijöiden merkitys on taudin puhkeamisen kannalta keskeistä, sillä ainoastaan alle 10% sairaudelle altistavan HLA-geeniperimän omaavista sairastuu elämänsä aikana (Knip 2005). Toistaiseksi sairastumisen laukaisevia toimivia ympäristötekijöitä ei tutkimuksesta huolimatta ole saatu tarkasti yksilöityä. Tällä hetkellä taudin puhkeamiseen vaikuttavia ympäristötekijöitä pyritään kuitenkin tunnistamaan mm. kemikaalialtistusta, ravitsemusta, sekä sairastettuja virusinfektioita tutkimalla. (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Rønningen ym. 2015) 2.1.2. Taudinkuva Tyypin 1 diabetesta pidetään kroonisena immuunivälitteisenä sairautena, jossa haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien β-solujen selektiivinen tuhoutuminen aiheuttaa potilaalle pysyvän insuliininpuutoksen (Knip ym. 2015). Oireet sairaudesta alkavat näkyä yleensä silloin kun insuliinia tuottavista betasoluista suuri osa on jo tuhoutunut. (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Ilanne-Parikka ym. 2015) Sairauteen liittyvän immunologisen prosessin kulkua ei vielä täysin tunneta, mutta arvellaan että kyseessä on adaptiivisen immuunijärjestelmän ohjaama reaktio, johon liittyvät sekä immuunijärjestelmän soluvälitteinen että humoraalinen komponentti. β-solujen tuhon tiedetään liittyvän autoreaktiivisten imusolujen aktivaatioon ja vasta-ainetuotantoon, joka johtaa haimassa tulehdussoluaktivaatioon ja lopulta β-solujen ohjelmoituun solukuolemaan. Tyypillisimpiä β- soluja selektiivisesti tunnistavia imusolujen tuottamia vasta-ainemolekyyleja ovat insuliini-, glutamiinihappodekarboksylaasi- sekä tyrosiinifosfataasi-vasta-aineet, joita hyödynnetään 6
diabeteksen alkudiagnostiikassa. (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Kumar ym. 2009, Padget ym. 2013, Szablewski ym. 2014). Insuliinia tuottavien β solujen tuhoutuminen immunologisesti johtaa insuliinin puutokseen elimistössä. Tällöin sekä perusinsuliinin tuotto että ateriainsuliinivaste häviävät, ja veren glukoositaso nousee hyperglykeemiseksi. Tyypin 1 diabeetikon glukoositason säätely ja insuliiniriippuvaisten kudosten (maksa, lihas- ja rasvasolut) aineenvaihdunta heikkenevät endogeenisen insuliinin puuttuessa. (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Oram ym. 2014, Knip ym. 2015) Maksasta ja ravinnosta peräisin oleva glukoosi ei kulkeudu tehokkaasti perifeeristen kudosten käyttöön, minkä vuoksi kudosten energia-aineenvaihdunta häiriintyy ja muuttuu ketoaineista riippuvaiseksi. (Gerich 1993, Buczkowska ym. 2001, Ilanne-Parikka ym. 2015) Insuliinin puuttuessa maksan glukoneogeneesi ei myöskään normaalisti inhiboidu, mikä osaltaan pahentaa aiheutunutta hyperglykemiaa. (Ilanne-Parikka ym. 2015) Insuliiniriippuvaisten kudosten glukoosiaineenvaihdunnan häiriintyminen, siitä aiheutuva hyperglykemia ja ketoottisen aineenvaihdunnan kasvu johtavat lopulta insuliinipuutoksen oireisiin, joita ovat laihtuminen, väsymys, suurentuneet virtsamäärät, jano ja glukoosin vuoto munuaisista virtsaan. Insuliininpuutoksen oireet ovat asteittain ilmaantuvia ja vaikeutuvia ja voivat taudin diagnosoimisen viivästyessä pahimmillaan johtaa jopa hengenvaaralliseen elimistön happomyrkytykseen eli ketoasidoosiin. (Mustajoki 2015) 2.1.3. Glukoosiaineenvaihdunnan tutkimukset Glukoosiaineenvaihdunnan laboratoriotutkimukset ovat tärkeässä asemassa tyypin 1 diabeteksen diagnostiikassa ja seurannassa. Tässä kappaleessa esitellään vain ne glukoosiaineenvaihdunnan laboratoriotutkimukset, jotka ovat olennaisia tämän tutkimuksen kannalta. Näitä tutkimuksia ovat plasman paastoglukoosi (fp-gluk), veren glykoitunut hemoglobiini (B-HbA1c), sekä seerumin C-peptidi (Taulukko 1). Insuliinipuutteisen diabeetikon seurannassa plasman glukoosipitoisuuden kotimittaukset ovat hoidon seurannan ja toteutuksen kulmakivi. Glukoosin omamittaukset on kuitenkin jätetty tämän työn ulkopuolelle, ja niiden sijaan tutkimuksessa plasman glukoosin määritykseen on käytetty paastoarvoja. 7
Taulukko 1. Glukoosiaineenvaihdunnan tutkimukset diabeteksessa (HUSLAB 2016, Käypä hoito -suositus 2018) Tutkimus Diabetekselle diagnostinen Tutkimuksen viiterajat tulos fp-gluk 7 mmol/l 6.0 mmol/l (WHO) P-Gluk 11 mmol/l HbA1c 48 mmol/mol tai 6,5% 20-42 mmol/mol tai 4-6% C-peptidi < 0.7 nmol/l 0.12-1.19 nmol/l (HUSLAB 2016) Plasman paastoglukoosi (fp-gluk) mittaa suoralla menetelmällä tutkittavan veren plasman glukoositasoa vähintään 8 tunnin ravinnottomuuden jälkeen. Paaston tarkoituksena on minimoida veren glukoositasoon vaikuttavat tulosten tulkintaa hankaloittavat glukoosia nostavat tekijät. Tutkimuksessa toistetusti mitattua vähintään 7.0 mmol/l glukoositasoa pidetään diagnostisena arvona diabetekselle (HUSLAB 2016, Käypä hoito -suositus 2018). Myös oireiselta potilaalta milloin tahansa mitattu vähintään 11 mmol/l glukoosipitoisuus on diagnostinen diabetekselle. (Käypä hoito -suositus 2018) Paastosokeriarvojen ollessa toistuvasti tasolla 6.1-6.9 mmol/l käytetään termiä suurentunut paastoglukoosi (impaired fasting glucose, IFG) (HUSLAB 2016). Paastoglukoosin mittaamiseen edellytetään vähintään ennen koetta vähintään 8h kestänyt ravinnottomuus, minkä tarkoitus on minimoida tulosten tulkintaa hankaloittavat glukoosia nostavat tekijät. Tulosten tulkintaan vaikuttavat onnistuneessa kokeessa lähinnä päivittäinen fysiologinen 12-15% vaihtelu paastoglukoosin arvossa. Veren glukoositaso vaihtelee runsaasti ravinnon ja fysiologisen vasteen mukaan, ja yksilöllinen suora pitkäaikainen glukoositasojen mittaus vaatisi mittavia tutkimusjärjestelyjä. Veren pitkäaikaista glukoositasoa voidaan kuitenkin epäsuorasti arvioida mittaamalla glykoituneen hemoglobiinin (B-HbA1c) suhteellista osuutta veren punasolujen hemoglobiinista (DCCT 1995) Glykoitunut hemoglobiini on todettu luotettavaksi mittariksi diabeteksen diagnostiikassa, sekä hoitotasapainon seurannassa, ja se ennustaa hyvin hyperglykemian aiheuttamia komplikaatioita (DCCT 1995, Orchard ym. 1997) Testi on hyperglykemian ja diabeteksen suhteen erittäin spesifi, ja kokeen rajoitteita ovat pikemmin sen sensitiivisyys, eri viiteryhmien hajonta tuloksissa, sekä tulosten tarkkuutta heikentävät tekijät, kuten tietyt lääkitykset ja anemia. (Patel ym. 2010) Suomessa glykoituneen hemoglobiinin ilmoittamisessa on siirrytty SI-järjestelmään, jossa 8
tutkimuksen viiteväliksi on asetettu 20-42 mmol/mol, mikä likimain vastaa aiemmin käytettyä, sekä tässä tutkimuksessa käytettyä viiteväliä 4-6%. (HUSLAB 2018) C-peptidin määritys seerumista voidaan tehdä haluttaessa tutkia haiman erittämän insuliinin määrää veressä. Glukoosimittauksen tavoin määritys voidaan tehdä paastoverinäytteestä yhdessä glukoosimittauksen kanssa. Haima tuottaa insuliinia beta-soluissa reaktiolla, jossa pro-insuliini pilkotaan kahteen ekvimolaariseen reaktiotuotteeseen, insuliiniin, sekä C-peptidiin (Steiner ym. 1969). Seerumin C-peptidi on suoraan verrannollinen eritettyyn insuliiniin, ja mittausta pidetään suoraa insuliinimittausta luotettavampana insuliinimolekyylin lyhyen puoliintumisajan sekä aktiivisen maksametabolian aiheuttaman epätarkkuuden vuoksi. (Pietropaolo ym. 2013) C- peptidimittauksen etuna on myös se, etteivät siihen vaikuta diabeetikon mahdolliset insuliinivasta-aineet. Tutkimusta tulkittaessa on kuitenkin huomattava, että munuaisten vajaatoiminta saattaa antaa tulokseksi virheellisen korkeita C-peptidipitoisuuksia. Tyypin 1 diabetekseen sairastuneilla C-peptidin eritys seerumiin on tyypillisesti loppunut täysin, tai vähentynyt tavallisten mittausten ulottumattomiin. (Oram ym. 2014, HUSLAB 2016) 2.1.4. Diabeteksen hoidon tavoitteet Tyypin 1 diabetes on jatkuvaa hoitoa vaativa sairaus, jossa hoidon ja omahoidon tavoitteena on ehkäistä diabetekseen liittyviä komplikaatioita, sekä tukea oireettomuutta ja hyvää elämänlaatua. Tarkemmat hoitotavoitteet määritetään aina potilaskohtaisesti. Veren glukoositason, sekä kolesteroliarvojen osalta potilaalla tulee aina olla selkeät numeeriset tavoitteet. (Käypä hoito suositus 2018) Plasman glukoosikontrollissa pyritään diabeetikoilla mahdollisimman fysiologiseen tilanteeseen, jolloin hoidon tavoitteena on estää hyperglykemiasta aiheutuvia elinvaurioita, sekä veren glukoositason liiallisen alenemisen jaksoja, hypoglykemioita. Taudin pääasiallinen hoitomuoto on insuliinin monipistoshoito, joka koostuu pitkävaikutteisesta perusinsuliinista, sekä aterioiden yhteydessä pistettävästä nopeavaikutteisesta insuliinista. (Ilanne-Parikka ym. 2015) Diabetes Control and Complications Trial Research Group on ohjeistanut aikuisten diabeetikkojen hoitotavoitteeksi HbA1c:n eli pitkäaikaisen sokerin osalta tavoitearvoksi <7% tai alle 53 mmol/mol (DCCT 1993). American Diabetes Associationin vuonna 2016 julkaisema 9
suositus HbA1c:n tavoitteeksi on myös edelleen <7.0 %, ja kapillaariveren paastoglukoosin suositus välillä 4.4 7.2 mmol/l (ADA 2016). Suomessa tyypin 1 diabeetikon hoidon keskeisimmät numeeriset tavoitearvot on listattu alla olevaan taulukkoon (taulukko 2) vuoden 2018 käypä hoito suosituksen mukaisesti. Taulukko 2. Insuliinihoitoisen diabeteksen keskeiset numeeriset hoitotavoitteet (Käypä hoito -suositus 2018) Mittari Tavoite Huomioitavaa HbA1c (mmol/mol, %) Alle 53 (7.0%) Ellei vakavia hypoglykemiota Glukoosipitoisuuden Alle 7 Omamittauksissa paastoarvo (mmol/l) Aterian jälkeinen Alle 10 Omamittauksissa glukoosi (mmol/l 2h ateriasta) LDL-kolesterolipitoisuus (mmol/l) Alle 2.5 Jos potilaalla vaskulaarikomplikaatioita, niin tavoite alle 1.8 mmol/l Verenpaine (mmhg) Alle 140/80 Insuliinihoitoiselle diabeetikolle glykeeminen hoitotasapaino voidaan määritellä hyväksi, mikäli HbA1c on <7-7.5%. Hyvän glukoosikontrollin ohella diabeteksen vaskulaaristen komplikaatioiden kehittymistä voidaan estää hyvällä lipidi- ja verenpainekontrollilla, sekä munuaistoiminnan seurannalla, joihin hoidossa tulee kiinnittää erityistä huomiota. Lisäksi tupakoimattomuus ja matalaproteiininen ruokavalio jarruttavat diabeteksen komplikaatioiden etenemistä. (DCCT Research Group 1993, DCCT Research Group 1995, Viswanathan 2015, HUSLAB 2018) 10
2.2. DIABETEKSEN KOMPLIKAATIOT Tyypin 1 diabetekseen liittyy merkittävä myöhäiskomplikaatioiden riski, jonka taustalla tyypin 1 diabeetikoilla vaikuttavat pääasiassa pitkään jatkunut hyperglykemia, ja siitä johtuva kiihtynyt valtimoseinämien skleroosi (Brownlee 2005). Komplikaatioiden esiintyminen on yleistä, ja uusista insuliinihoidoista huolimatta harva diabeetikko pystyy ihanteelliseen veren glukoosikontrolliin. Hoidon ihanteelliseen onnistumiseen vaikuttavat mm. sairastuneen elämäntavat, hoitoaktiivisuus sekä biologiset ja hormonaaliset tekijät (Thomsett ym.1999, Calvert ym. 2009). Diabeteksen myöhäiskomplikaatioita on tutkittu runsaasti. Yhdysvalloissa vuosina 1983-1993 tehty mittava kliininen Diabetes Control and Complications Trial -tutkimus osoitti ensimmäisenä vakuuttavasti yhteyden, sekä kausaliteetin, kohonneen glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) ja vaskulaaristen komplikaatioiden esiintymisen välillä. (DCCT Research Group 1993, DCCT Research Group 1995). Heikko glykeeminen kontrolli on tutkimuksissa yhdistetty mm. nefropatian, retinopatian, neuropatian, sekä sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantumiseen. Tutkimuksissa mikrovaskulaarikomplikaatioiden on todettu yleistyvän potilailla HbA1c -tason noustessa yli 7% arvoihin. (Jørgensen ym. 1992, DCCT Research Group 1993, Brownlee 2005 Fullerton ym. 2014, Viswanathan 2015). Hyperglykemian ja glykeemisen altistuksen lisäksi komplikaatioiden syntyyn vaikuttavat myös geneettinen alttius, korkea verenpainetaso, tupakointi sekä hyperlipidemia (Brownlee 2005, Virkamäki ja Niskanen 2010). Diabetekseen liittyy myös kohonnut sairastuvuus ja kuolleisuus sepelvaltimotautiin, verisuonten kovettumatautiin ja aivohalvaukseen (Kannel ja McGee 1979, Brownlee 2001, Laing ym. 2003, Laakso ja Kuusisto 2014, Bornfeldt 2015). Tyypin 1 diabeetikoilla kohonnut sydän- ja verisuonitapahtumien riski liittyy pikemmin taudin kestoon ja glykeemiseen kontrolliin, kun tyypin 2 diabeteksessa sydän- ja verisuonitautien vaara on koholla jo pre-diabeettisessa vaiheessa, usein metaboliseen oireyhtymään tai heikentyneeseen glukoosinsietoon liittyen (Virkamäki ja Niskanen 2010). 11
2.2.1. Hyperglykemian toksiset mekanismit Hyperglykemiaa pidetään pääasiallisena syynä diabetekseen liittyvien mikrovaskulaaristen komplikaatioiden taustalla, ja mekanismeja hyperglykemian ja soluvaurioiden välillä on tunnistettu useita. (Brownlee 2005) Pitkäaikaisesta tyypin 1 diabeteksesta johtuville mikrovaskulaarisille soluvaurioille on tyypillistä niiden kohdistuminen keskeisesti tiettyihin solutyyppeihin, kuten retinan kapillaarien endoteelisoluihin, munuaisglomerulusten mesangiaalisiin soluihin, sekä perifeeristen hermojen neuroneihin ja Schwannin soluihin. Hyperglykemia vaurioittaakin eniten soluja, joissa solunsisäinen glukoosipitoisuus nousee korkeaksi hyperglykemian myötä, ja joilla on heikko kyky vähentää glukoosin sisäänottoa veren glukoosipitoisuuden noustessa. Komplikaatioiden synty liittyy keskeisesti solunsisäisiin aineenvaihduntareitteihin. Mikrovaskulaaristen komplikaatioiden keskeisimpiä ilmentymiä ovat diabeettinen nefropatia, retinopatia sekä erilaiset neuropatiat (Brownlee 2005, Virkamäki ja Niskanen 2010). Hyperglykemia aiheuttaa komplikaatioita tiettävästi neljällä solunsisäisellä vaikutusreitillä: 1) Lisääntyneellä polyolitiellä, 2) Lisääntyneellä AGE-muodostuksella, 3) Proteiinikinaasi C:n aktivaatiolla, sekä 4) Lisääntyneellä heksoamiinireitillä. Vaikutustavat on kuvattu tarkemmin seuraavissa kappaleissa. (Virkamäki ja Niskanen 2010) Polyolitiellä tarkoitetaan aineenvaihduntareittiä, jossa solunsisäinen pelkistäjä aldoosireduktaasientsyymi alkaa solun glukoosikonsentraation nousun myötä pelkistää glukoosia sorbitoliksi, joka myöhemmin hapetetaan fruktoosiksi. Aldoosireduktaasin tehtävä on normaalisti pelkistää solunsisäisiä toksisia aldehydejä alkoholeiksi, ja vähentää siten oksidatiivista rasitusta solun sisällä. Glukoosin pelkistäminen sorbitoliksi vähentää aldoosireduktaasin kykyä pelkistää aldehydejä, ja lisäksi reaktio kuluttaa runsaasti kofaktori NADPH:ta, jonka tehtävä on uudelleenpelkistää solunsisäisiä happiradikaaleja tuhoavaa glutationia. Pelkistyneen glutationin väheneminen solun sisällä NADPH:n saatavuuden vähentämisen myötä altistaa entisestään soluja lisääntyneelle oksidatiiviselle rasitukselle, ja happiradikaalien aiheuttamille soluvaurioille. (Brownlee 2005) 12
2) Toinen mekanismi liittyy hyperglykemian myötä lisääntyvään AGE-muodostukseen. AGE:t (advanced glycosylation end-products) ovat proteiineja tai lipidejä, jotka glykoituvat glukoosialtistuksessa ja kertyvät soluun jatkuvan hyperglykemian seurauksena. Niiden läsnäolo on havaittu diabetekseen liittyvissä valtimomuutoksissa, ja niiden tiedetään edistävän ateroskleroosin syntyä. (Virkamäki ja Niskanen 2010) AGE-muodostuksen on todettu riippuvan solunsisäisestä glukoosikonsentraatiosta, sekä solunsisäisten proteiinien vaihdunnasta. Kohonnut AGE -muodostus edistää diabeteksen myöhäiskomplikaatioita usealla eri mekanismilla. AGE muodostuksen lisääntyminen muuttaa solunsisäisten- ja solunulkoisten rakenteita modifioimalla proteiineja. Erityisen haitallista solun toiminnalle on muutosten kohdistuminen geenien luentaa sääteleviin proteiineihin. Solunsisäisten proteiinimuutosten lisäksi AGE molekyylit voivat diffuntoitua solunulkoiseen tilaan, ja aiheuttaa lamauttavia muutoksia solunulkoisiin proteiineihin, sytokiineihin ja solujenväliseen viestintään. Verenkierrossa kohonnut AGEmuodostus puolestaan johtaa albumiinin, hemoglobiinin ja muiden verenkierron proteiinien muokkautumiseen, sekä sitoutumiseen makrofagien ja granulosyyttien AGE-reseptoreihin (RAGE), mikä johtaa monosyyttien aktivaatioon, tulehdusvälittäjien ja kasvutekijöiden vapautumiseen, ja siten haitallisiin vaskulaarimuutoksiin. Lisäksi AGE:t estävät typpioksidin vaikutusta endoteelillä, ja osallistuvat hapen radikaalien muodostukseen. (Brownlee ym. 1995, Brownlee 2005, Virkamäki ja Niskanen 2010) 3) Kolmas mekanismi, proteiinikinaasi C:n (PKC) aktivaatiossa solunsisäinen glukoosipitoisuuden nousu aktivoi diasyyliglyserolin (DAG) synteesiä, ja siten PKC:n aktivaatiota. PKC aktivaatio puolestaan vähentää typpioksidisyntaasin (enos) määrää, ja siten typpioksidin (NO) ja vasodilaation määrää. Lisäksi PKC aktivaatio aktivoi verisuonia supistavan endoteeli-1:n määrää. Muutokset heikentävät kohdekudoksen verenvirtausta, proinflammatoristen sytokiinien tuottoa, sekä nostavat kapillaarien ja pienten verisuonten tukosriskiä. (Brownlee 2005, Virkamäki ja Niskanen 2010) 4) Neljäs hyperglykemiaan yhdistetty vaikutusmekanismi on heksoamiinireitin lisääntyminen, jossa solunsisäinen glukoosi muuttuu kasvavissa määrin glykolyysin sijasta fruktoosi-6- fosfaatiksi. Osa fruktoosi-6-fosfaatista puolestaan muuttuu GFAT-entsyymin avulla glukosamiini-6-fosfaatiksi, ja lopulta UDP:n (uriinidifosfaatti) myötä N-asetyyliglukosamiiniksi. Reitin aktivoituminen, sekä heksoamiinien kertyminen heikentää patologisesti geenien 13
ilmentymistä ja aiheuttaa soluun insuliiniresistenssiä. (Brownlee 2001, Brownlee 2005, Virkamäki ja Niskanen 2010) Mikrovaskulaaristen komplikaatioiden kannalta yhteistä kaikille edellä esitetyille hyperglykemiasta johtuville mekanismeille on se, että ne lisäävät mitokondrioiden elektroninsiirtoketjun superoksidien tuotantoa, ja siten merkittävästi solunsisäistä oksidatiivista stressiä sekä DNA vaurioita. (Brownlee 2005) Makrovaskulaarisairauksien (sepelvaltimotauti, aivohalvaus, ASO-tauti) osalta hyperglykemia ei itsessään ole merkittävin riskitekijä, mutta kiihdyttää merkittävästi myös makrovaskulaaristen muutosten kehittymistä. Osaltaan insuliiniresistenssin kehittyminen, ja edellä kuvatut mikrovaskulaariset tautimekanismit läsnä myös makrovaskulaarisen taudin kehittyessä. Makrovaskulaarisen komplikaatioiden patogeneesissä merkittävänä tekijänä on myös erityisesti vapaiden rasvahappojen lisääntynyt oksidaatio, joka hyperglykemian tavoin aktivoi edellä esitettyjä mekanismeja (AGE-muodostus, PKC-aktivaatio, heksoamiinireitin lisääntyminen), ja joita hyperglykemia myös osaltaan kiihdyttää. (Brownlee 2005) 2.2.2. Diabeettinen nefropatia Diabeettinen nefropatia on merkittävä diabeteksen myöhäiskomplikaatio, ja luonteeltaan etenevä sairaus, jonka oireet alkavat tyypillisesti vasta vuosien kuluttua munuaiskerästen vaurioitumisen alusta (Rossing ym. 1995). Diabeettinen nefropatia on Suomessa ja maailmanlaajuisesti yleisin kroonisen munuaisen vajaatoiminnan aiheuttaja (Schrojien ym. 2013, Forsblom ym. 2014, Lempinen ym. 2014). Arvioiden mukaan jopa kolmasosalle tyypin 1 diabeetikoista ja 20 40%:lle tyypin 2 diabeetikoista kehittyy jonkinasteinen diabeettinen nefropatia (Forsblom ym. 2014). Diabeettiseen nefropatiaan sairastuminen laskee diabeetikon ennustetta merkittävästi (Borch- Johnsen ym. 1985). Suomessa nefropatiaan sairastuneiden tyypin 1 diabeetikkojen kuolleisuuden on todettu olevan jopa yhdeksänkertainen saman ikäiseen terveeseen väestöön verrattuna (Thomas ym. 2009). Taudin etenemistä pyritään hidastamaan pääasiassa hyvän perussairauksien hoidon, glykeemisen kontrollin, sekä ACE-estäjien tai ATR-salpaajien avulla (Ghaderian ja Fatemeh 2015, Saha 2017). Taudin etenemistä kiihdyttäviä tekijöitä ovat glykeemisen altistuksen lisäksi korkea verenpaine, tupakointi sekä epäedullinen lipidiprofiili (Colhoun ym. 2001, Forsblom ym. 2011, Boer ym. 2011, Bentata ym. 2013) 14
Diabeettiselle nefropatialle tyypillistä on asteittain etenevä munuaisglomerulusten sklerotisoituminen (Rossing ym. 1995). Ensioireena sairaudessa havaitaan yleensä mikroalbuminuria, sekä munuaisten hyperfiltraatiosta aiheutuva GFR -nousu (Schena 2005). Mikroalbuminurian ilmeneminen etenee suurella osalla potilaista 10 20 vuoden kuluessa havaittavaan makroalbuminuriaan, sekä GFR -laskuna näkyvään munuaisten vajaatoimintaan (Schena ja Gesualdo 2005, Lerner 2008, Bentata ym. 2013). Pitkään sairastetussa diabeettisessa nefropatiassa viimeinen askel on krooninen munuaisen vajaatoiminta, jonka vaikeutuminen voi johtaa munuaisten virtsansuodatuskyvyn kriittiseen alenemaan, ja seerumin albumiinin runsaaseen virtsaan suodattumiseen (Krolewski 1996, Schena ja Gesualdo 2005, Forsblom ym. 2014). Taudin pitkälle edennyttä vaihetta kutsutaan terminaaliseksi munuaisen vajaatoiminnaksi (End Stage Renal Disease, eli ESRD) (Schena ja Gesualdo 2005). ESRD:n esiintyvyyden on arvioitu olevan n. 17 34% kaikista makroalbuminuriasta kärsivistä diabeetikoista (Muhlhauser ym. 2000, Jorsal ym. 2008, Bentata ym. 2013). 2.2.3. Diabeetikon munuaisensiirto Munuaisten terminaalinen vajaatoiminta johtaa kroonistuessaan uremiaan, eli virtsa-aineiden kertyminen verenkiertoon, joka hoitamattomana johtaa usein menehtymiseen. Tilanne vaatii uremian aktiivihoitoa, joka voidaan toteuttaa keinomunuaishoidon eli dialyysin, tai munuaisensiirron avulla. (Forsblom ym. 2011, Ghaderian ja Fatemeh 2015) Suomessa diabeteksen aiheuttama krooninen munuaisen vajaatoiminta on yleisin syy keinomunuaishoitoon, sekä munuaisensiirtoon. Valtaosassa tapauksia taustalla on tyypin I diabetes. (Lempinen ym. 2010, Forsblom ym. 2014) Diabeetikoiden loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnassa munuaisensiirto on ensisijainen hoitovaihtoehto dialyysiin verrattaessa, sillä tyypin 1 diabeetikkojen kuolleisuus dialyysissa on korkea (29-42%) ei-diabeetikoihin verrattuna (Gill ym. 2004, Schroijen ym. 2013, Bentata ym. 2013, Ghaderian ja Fatemeh 2015). Heikko ennuste dialyysihoidossa johtuu arvioiden mukaan diabeteksen aiheuttamista elinvaurioista, heikosta glykeemisesta kontrollista, sekä kohonneesta riskistä menehtyä sydän- ja verisuonisairauksiin. (McMillan ym. 1990, Muhlhauser ym. 2000, Rosolowsky ym. 2011, Forsblom ym. 2011, Ricks ym. 2012, Schroijen ym. 2013). 15
Munuaisensiirre puolestaan parantaa tyypin 1 diabeetikoiden ennustetta merkittävästi dialyysihoitoon verrattaessa (Oniscu 2005). Vaikka siirteen jälkeinen perioperatiivinen kuolleisuus tyypin 1 diabeetikoilla on kohonnut dialyysin verrattuna, siirteestä kuluneen ajan kasvaessa kuolleisuusero tasoittuu nopeasti, ja siirteen saaneiden potilaiden pitkän aikavälin ennuste dialyysiin verrattuna on merkittävästi parempi munuaisensiirteen saaneilla. (Wolfe 1999, Rabbat 2000, Oniscu 2005, Lempinen 2014, Ghaderian 2015) Munuaissiirteeseen liittyviä yleisimpiä kuolinsyitä ovat tyypillisesti kardiovaskulaariset syyt sekä infektiot, joiden esiintyvyys on potilasryhmässä kasvanut raskaan hyljinnänestolääkityksen vuoksi (Hayer 2014). Hoidon onnistumisen kannalta merkittävimpiä haasteita ovat olleet siirteeseen liittyvät komplikaatiot, kuten siirteen hyljintä, sen toimimattomuus sekä hyperglykemiasta aiheutuneet kehoon ja siirteeseen kohdistuvat vauriot. Potilaiden ennusteisiin ovat tutkimuksissa vaikuttaneet myös potilaan lähtötilanne, perussairaudet sekä valittu siirretyyppi. (Oniscu ym. 2005, Ghaderian ja Fatemeh 2015) Tällä hetkellä munuaissiirrettä yhdessä haiman kanssa pidetään ensisijaisena vaihtoehtona diabeetikoiden loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnan hoidossa, jos potilaan katsotaan kestävän leikkauksen ja siihen mahdollisesti liittyvät komplikaatiot. (Augustine 2012, Lempinen ym. 2014, Ghaderian ja Fatemeh 2015) Pelkkä munuaissiirre diabeetikoille puolestaan tehdään yleensä vain elävän luovuttajan tapauksessa, jolloin hyödyt potilaan ja siirteen selviytyvyyteen ovat kuolleen luovuttajan munuaiseen verrattuna merkittävät (Guirado ym. 2008, Lehmann ym. 2015). 2.2.4. Haimansiirrot ja diabetes Haimansiirrot ovat viime vuosina yleistyneet tyypin 1 diabeteksen hoidossa, ja siirtoja on tehty maailmalla jo yli 45 000 (Lempinen ym. 2014, Dholakia ym. 2016). Diabeetikoilla haimansiirron tavoitteena on glukoosiaineenvaihdunnan palauttaminen fysiologisen säätelyn piiriin ja vapautuminen ulkoisesta insuliinihoidosta. Hoidolla pyritään myös ehkäisemään ja korjaamaan hyperglykemiasta aiheutuvia elinvaurioita, sekä parantamaan potilaan elämänlaatua. (Biesenbach ym. 2005) Yleensä siirteeseen päädytään yhdessä diabeettisen nefropatian vuoksi asetettavan munuaisensiirteen kanssa, sekä harvinaisissa tapauksissa vakavien toistuvien hypoglykemiajaksojen vuoksi. Haimansiirtoa pidetään tehokkaimpana menetelmänä tyypin 1 16
diabeetikon pitkäaikaiseen normoglykemiaan pyrittäessä (Sollinger ym. 2009, Lempinen ym. 2014, Dholakia ym. 2016). Kokonaiset haimansiirrot voidaan karkeasti jakaa kolmeen ryhmään operaation perusteella; pelkkiin haimansiirtoihin, munuaisensiirron jälkeisiin haimansiirtoihin sekä samanaikaisiin haiman- ja munuaisensiirtoihin. Noin 80% haimansiirroista tehdään samanaikaisesti munuaisensiirron kanssa, jolloin molemmat elimet ovat peräisin samalta luovuttajalta. Pelkän haiman siirto on siirteistä harvinaisin, ja sitä käytetään ainoastaan erityistapauksissa. (Lempinen ym. 2014, Dinckan ym. 2015) Kokonaisten haimansiirtojen lisäksi diabeetikolle voidaan tehdä myös haiman saarekesolujen siirto. Saarekesolusiirtojen etuna on haimansiirtoon verrattuna pieni komplikaatioriski, mutta heikkoutena on täydelliseen insuliinista vapautumiseen pyrittäessä tarvittavat useat siirrot ja heikommat glukoosiaineenvaihdunnan pitkäaikaistulokset. (Lehmann ym.2015) 2.3. SAMANAIKAINEN HAIMAN- JA MUNUAISENSIIRTO Samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto (SPK) on vakiintunut maailmanlaajuisesti hoitona diabeetikoille, jotka kärsivät munuaisten vajaatoiminnasta tai munuaissairauden loppuvaiheen oireista, ja tarvitsevat dialyysihoitoa (Lempinen 2014, Jiang 2014, Chan 2016) Toimenpiteessä vastaanottaja saa samanaikaisesti kuolleen luovuttajan kokonaiset haiman- ja munuaisensiirteet, joiden tarkoituksena on vapauttaa potilaat dialyysista ja ulkoisesta insuliinihoidosta, sekä estää diabeteksen komplikaatioiden etenemistä palauttamalla veren glukoosipitoisuuden fysiologiselle tasolle (Biesenbach ym. 2005, Jiang ym. 2014). Loppuvaiheen munuaisen vajaatoimintaa sairastavien tyypin 1 diabeetikoiden elämänlaadun on myös osoitettu paranevan dialyysista ja insuliinihoidosta vapautumisen myötä (Hopt ja Drognitz 2000, Augustine 2012, Ghaderian ja Fatemeh 2015). Samanaikainen haiman- ja munuaisensiirto pidentää loppuvaiheen munuaisen vajaatoimintaa sairastavan diabeetikon eliniänodotetta dialyysiin ja pelkkään munuaisensiirtoon verrattuna (Smets ym. 1999, Tydén ym. 2000, Mohan ym. 2003, Sollinger ym. 2009, Morath ym. 2010, 17
Lindahl ym. 2014, Sung ym. 2015). Siirteen jälkeinen perioperatiivinen kuolleisuus kohoaa hetkellisesti muihin munuaisen korvaushoitoihin verrattuna, mutta kuolleisuuserot dialyysipotilaisiin verrattuna tasoittuvat jo 100 päivän kuluessa siirteestä, ja kahden vuoden seurannassa selviytyvyyden on todettu olevan parempi pelkän munuaisensiirron (KTA) saaneisiin potilaisiin verrataessa. (Morath ym. 2008, Sollinger ym. 2009, Morath ym. 2010) Lisäksi SPK:n saaneilla potilailla on todettu esiintyvän merkittävästi vähemmän sydäninfarkteja, ASO-tautiin liittyviä raaja-amputaatioita, aivohalvauksia ja kohonnutta verenpainetta, kuin pelkän munuaisensiirron saaneilla (Elliott ym. 2001, Biesenbach ym. 2005, Lindahl ym. 2016). Myös kuolleisuus näihin tauteihin on ko. potilasryhmässä pienentynyt kaksoissiirteen saaneilla muihin hoitoihin verrattaessa, mikä selittää osaltaan hoidon suotuisaa ennustevaikutusta (Lindahl ym. 2016). Suotuisan ennustevaikutuksen ohella samanaikaisen haimansiirron on todettu pidentävän siirremunuaisen toiminta-aikaa, sekä estävän hyperglykemiasta johtuvan glomerulopatian uusiutumista siirretyssä munuaisessa (Wilczek ym. 1995, Lindahl ym. 2014). Lisäksi Fioretto et al. tekemissä tutkimuksissa diabeettisesta nefropatiasta aiheutuvien glomerulaaristen ja tubulaaristen munuaisvaurioiden on havaittu palautuvan siirteen myötä saavutetun pitkäaikaisen normoglykemian avulla (Fioretto ja Mauer 2012). Samanaikaisen haiman- ja munuaisensiirtojen selviytyvyyttä ja kokonaishyötyä arvioidessa on kuitenkin huomioitava, että osa em. tutkimuksista on saanut kritiikkiä niissä käytettyjen pienten potilasmäärien, sekä kaksoiselinsiirtoihin valikoituneen, mahdollisesti verrokkiryhmiään terveemmän potilasmateriaalin vuoksi. Erityisesti elävän luovuttajan munuaissiirrettä on tarjottu vaihtoehdoksi SPK:n sijaan lyhyemmän jonotusajan, sekä hyvän selviytyvyyden vuoksi. (Young ym. 2009) Hoitojen vaikutuksia ja selviytyvyyttä arvioitaessa on lisäksi huomioitava, että normoglykemian suotuisa vaikutus diabeteksen komplikaatioihin näkyy oletetusti aikaisintaan 5-10 vuoden aikavälillä, joten kokonaishyötyä arvioivien tutkimusten seuranta tulisi toteuttaa tätä pidemmällä aikajänteellä. (Fioretto ym. 2001, Morath ym. 2010) Toistaiseksi selviytyvyyden on 10 vuoden seuranta-ajan jälkeen kuitenkin todettu olevan SPK:ssa korkeampi myös elävän luovuttajan munuaisensiirteeseen (LDK) verrattuna (Morath ym. 2010). Suomessa tehtyjen siirteiden osalta kolmen vuoden seurannassa elossa ja toimivan haimansiirteen kanssa oli 95 % potilaista. Kohortissa yksi potilas menehtyi keuhkoveritulppaan 8kk siirteen saamisesta. (Lempinen ja Ekstrand 2015). 18
2.3.1. Hoidon aiheet Samanaikaisia haiman- ja munuaisensiirtoja voidaan tehdä insuliinihoitoisen diabeteksen (tyyppi 1 ja 2) komplikaatioiden hoidossa potilaille, jotka kärsivät kroonisesta munuaisen vajaatoiminnasta, ja joiden katsotaan kestävän leikkauksen tuomat rasitukset (Lempinen ym. 2014). Hoidon tarvitsijoista valtaosa on tyypin 1 diabeetikkoja, jotka tarvitsevat dialyysihoitoa. Maailmalla SPK on myös kasvavassa määrin hoitovaihtoehto myös niille tyypin 2 diabeetikoille, joiden insuliinituotto on merkittävästi alentunut, ja jotka kärsivät kroonisesta munuaisen vajaatoiminnasta. Kuitenkin vain n. 8% samanaikaisista haiman- ja munuaisensiirroista tehdään tyypin 2 diabeetikoille. (Redfield ym. 2015) Hoitojen aiheet ja vasta-aiheet noudattavat maailmalla ja Suomessa pääosin samoja kriteereitä, joskin vaihtelua hoidon aiheissa ja vasta-aiheissa on alueesta ja hoidon toteutusmahdollisuuksista riippuen. Suuri osa vasta-aiheista on myös suhteellisia, ja potilaiden riskit ja hyödyt ennen leikkausta pyritään arvioimaan tapauskohtaisesti. Ehdoton vasta-aihe siirteelle on vaikea hoitovasteeton sepelvaltimotauti (Lempinen ym. 2014). Myös malignit sairaudet, krooniset infektiot, vakavat maksavauriot, sekä huono hoitoon sitoutuminen ovat siirteelle vasta-aiheisia (Lehmann ym. 2015). Charcot n jalkaa, sekä pitkälle edennyttä oireista autonomista polyneuropatiaa on myös useissa keskuksissa pidetty suhteellisena vasta-aiheena siirteelle, vaikka toisaalta em. komplikaatioista kärsivä potilasryhmä saattaisi kuulua onnistuneesta hoidosta saatavan parhaan hyödyn piirin (Augustine 2012). Lisäksi potilaan ikä ja mahdolliset muut perussairaudet, erityisesti sydän- ja verisuonisairaudet, ovat erityisiä huomion kohteita hoitolinjaa valittaessa (Mäkelä ym. 2013, Redfield ym. 2015). Haimansiirtoja ei toistaiseksi suositella ensisijaisesti iäkkäiden (yli 55-60v) potilaiden hoidoksi, sillä vanhemmissa ikäryhmissä tehtyjen haimansiirtojen pitkäaikaishyödyt eivät ole yhtä selkeitä kuin nuorilla potilailla. Tähän vaikuttaa yli 55-vuotiailla potilailla todettu merkittävästi suurentunut komplikaatioriski (White 2009). Iäkkäiden potilaiden selviytyvyyden on siirteen jälkeen osoitettu olevan osin heikompi kuin nuoremmissa ikäryhmissä, mutta tulosten merkittävyyttä on myöhemmin kyseenalaistettu (Gruessner ym. 2011, Siskind ym. 2014, Redfield 19
ym. 2015). Toisaalta vanhemmassa väestössä on myös osoitettu esiintyvän vähemmän siirteeseen kohdistuvaa hyljintää, eikä mm. Redfield ym. mukaan kronologista ikää sinänsä tulisi pitää vastaaiheena samanaikaisella haiman- ja munuaisensiirrolle (Tullius ym. 2014, Redfield ym. 2015). Maailmalla osa siirteitä tekevistä yksiköistä on pitänyt 50 vuoden ikää rajana haimansiirteille, ja kansainvälisen haimasiirre-rekisterin mukaan n. 2% haimansiirteistä tehdään yli 60-vuotiaille potilaille (Siskind ym. 2014, Redfield 2015). Suomessa haimansiirteelle vasta-aiheisena on pidetty siirteen saajan yli 60v ikää. 2.3.2. Hoidon toteutus Haiman- ja munuaisensiirteet tulevat aivokuolleilta elinluovuttajilta. Suomessa luovuttajan vaatimuksena ovat alle 60 vuoden ikä, hoikka ruumiinrakenne, aivokuoleman jälkeinen hemodynaaminen vakaus, sekä terveet haima ja munuainen. Samanaikaisessa haiman- ja munuaisensiirrossa elimet tulevat samalta luovuttajalta, ja siirteen kylmäsäilytysaika pyritään myös minimoimaan alle 12 tuntiin. (Lempinen ym. 2014) Leikkaus toteutetaan yhdistämällä haiman laskimo alaontto- tai porttilaskimoon, joista jälkimmäinen mahdollistaa fysiologisemman insuliinivasteen, mutta on teknisesti hankalampi ja komplikaatioalttiimpi leikkaustapa. Suurin osa siirteistä yhdistetään alaonttolaskimoon. Haiman liitetään hoidettavan arteriaverenkiertoon (lonkkavaltimoon) luovuttajalta saadun lonkkavaltimosta otetun Y-siirteen avulla, joka yhdistetään siirteen ylempään suolilievevaltimoon ja pernavaltimoon. Haiman eksokriininen eritys puolestaan ohjataan tyypillisesti vastaanottajan ohutsuoleen, liittämällä siirteen pohjukkaissuolta tämän ohutsuoleen. Tämä mahdollistaa hyljintää epäiltäessä kudosnäytteiden oton siirteen ohutsuolesta enteroskoopilla. Toinen vaihtoehto on ohjata haiman eksokriininen eritys virtsarakkoon. Munuainen puolestaan liitetään kytkemällä siirteen suonet potilaan lonkkasuoniin, ja johtamalla virtsanjohdin rakkoon. (Lempinen ym. 2014) 20
2.3.3. Komplikaatiot ja hyljintä Haimansiirtoihin liittyy merkittäviä kirurgisia komplikaatioriskejä, joista vaikeimmat liittyvät ohutsuolisauman pettämiseen, sekä siirteeseen liittyviin trombooseihin ja infektioihin. Nämä voivat johtaa myös uusintaleikkaukseen 10-30% potilaista. (Lempinen ym. 2014) Varhaisvaiheen laskimotromboosi on yleisin hyljintään liittymätön syy siirteen menetykseen ensimmäisen vuoden aikana (Sutherland ym. 2001). Suomessa re-laparotomioita on jouduttu tekemään mm. vuodon, infektioiden ja kiinnikkeisen ileuksen vuoksi (Lempinen ja Ekstrand 2015). Kirurgisten riskien lisäksi akuuttia hyljintää ilmenee samanaikaisessa haiman- ja munuaisensiirteessä enemmän kuin pelkässä munuaisensiirrossa, minkä vuoksi myös hyljinnänestolääkitys siirteen jälkeen on voimakkaampi pelkkään munuaisensiirtoon verrattuna (Lempinen ym. 2014). Siirron aikaisena hyljinnänestona käytetään tyypillisesti lymfosyyttivastaainelääkitystä: Antitymosyyttiglobuliinia tai interleukiini 2 -reseptorin salpaajia, kuten baksilimabia. Hyljinnäneston ylläpitolääkityksenä puolestaan käytetään pääasiassa takrolimuusia, mykofenolaattia sekä kortikosteroideja. (Malaise ym. 2005, Lempinen ym. 2014) Takrolimuusin vaihtoehtona voidaan käyttää myös siklosporiinia, mutta takrolimuusi on todettu paremmaksi haiman selviytyvyyden ja matalamman trombiriskin vuoksi (Malaise ym. 2005). Suomalaisessa protokollassa alkuvaiheen pääasiallisena immunomoduloivana hoitona käytetään antitymosyyttiglobuliinia, ja ylläpitovaiheessa takrolimuusia, mykofenolaattia ja metyyliprednisolonia (Lempinen ja Ekstrand 2015). Siirteen jälkeiseen hyljinnänestolääkitykseen liittyy runsaasti komplikaatioita, mm. infektioriskin kasvua, sekä metabolisia muutoksia. Erityisesti glukokortikoideihin, ja osin kalsineuriiniinhibiittoreihin liittyvät painonnousu, dyslipidemia, insuliiniresistanssin kasvu, kohonnut ateroskleroosin ja arteriitin riski, sekä uhka siirteen jälkeiseen diabetekseen. (Aoun ym. 2006, Haller ym. 2016) Uusien hyljinnänestolääkkeiden (Taksolimuusi ja mykofenolaatti) ansiosta osassa sairaaloista ylläpidohoidon glukokortikoidista on voitu luopua induktiojakson jälkeen haittojen vähentämiseksi. Glukokortikoideista luopuminen on hiljattain julkaistun Cochrane - katsauksen (Haller ym.) mukaan lisännyt akuutteja hyljintäjaksoja, mutta se ei ole lisännyt kuolleisuutta tai siirteiden menetyksiä. Tutkimuksissa kokonaishyöty glukokortikoideista luopumisen osalta on kuitenkin jäänyt epäselväksi, eikä glukokortikoideista luopumista 21
ylläpidohoidon aikana kasvaneen hyljintäriskin vuoksi suositella. (Grochowiejcki ym. 2006, Aoun ym. 2006, Bösmüller ym. 2012, Montero ym. 2014, Haller ym. 2016) Siirteen jälkeisen hyljinnänestolääkityksen suunnitelmallinen toteutus, strukturoitu seuranta ja hyljinnän varhainen havaitseminen tarvittaessa kudosnäyttein ovat keskeiset keinot välttää hyljintää, sekä lääkitykseen liittyviä komplikaatioita. (Lempinen ym. 2014) 2.3.4. Vaikutus glukoosiaineenvaihduntaan Haimansiirteen jälkeisen glukoosiaineenvaihdunnan perustavat tutkimukset tehtiin 1990-luvun alussa, jolloin tutkimuksen kohteena olivat siirteen vaikutukset paastoglukoosiin, glykoituneeseen hemoglobiiniin sekä aterianjälkeisiin glukoosiarvoihin (Landgraf ym. 1991, Morel ym. 1991). Tulokset tutkimuksissa olivat merkittäviä, sillä ne osoittivat haimansiirteen saaneiden diabeetikkojen glukoositasojen laskevan terveen väestön tasolle. Insuliinipumpuista ja uusista glukoositason mittareista huolimatta kokonaista haimansiirtoa munuaisen kanssa tai ilman pidetään edelleen ainoana pitkäaikaiseen normoglykemiaan johtavana hoitona tyypin 1 diabeetikoilla (Sollinger ym. 2009, Augustine 2012, Lempinen ym. 2014). Tulokset glukoosiaineenvaihdunnan osalta ovat yhteneviä pelkän haimansiirteen ja samanaikaisen haimanja munuaisensiirteen saaneilla potilailla (Lauria ym. 2010). Hyvistä tuloksista huolimatta siirteen jälkeisen glukoosiaineenvaihdunnan pitkäaikaistutkimukset ovat kuitenkin edelleen vähissä, ja lisätutkimusta tarvitaan vielä siirteen pitkäaikaisvaikutusten, kuten pitkään jatkuneen normoglykemian etujen, sekä siirrehaiman efektiivisen toimintaiän luotettavaksi kartoittamiseksi. Merkittävistä glukoosiaineenvaihdunnan hyödyistä huolimatta haimansiirteen saaneilla potilailla tiedetään myös esiintyvän glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuuksia, joista on kirjallisuudessa saatavilla tietoa enenevissä määrin (Diakoff 2008). Haimansiirron suotuisat vaikutukset tyypin 1 diabeetikoiden glukoosiaineenvaihduntaan on eritelty seuraavissa alakappaleissa. 22