Rokote papilloomavirusinfektioita ja syöpää vastaan

Sukupuolitaudit Rokote papilloomavirusinfektioita ja syöpää vastaan Matti Lehtinen, Dan Apter, Riitta Heikkilä, Pirkko Heino, Ilona Idänpään-Heikkilä, Kaisa Rimpilä, Christian Malm ja Robert Zilliacus Ihmisen papilloomavirustyyppien 16 ja 18 aiheuttamat infektiot ovat kohdunkaulan syövän tärkein syy. Papilloomaviruksen pintavalkuaisaineesta muodostuvat viruksenkaltaiset partikkelit synnyttävät erittäin tehokkaasti tyyppispesifisiä virusta neutraloivia vastaaineita. Alustavien tehoa mittaavien kliinisten kokeiden perusteella partikkelirokotteet suojaavat infektiolta. Suojaako rokote myös syövältä, on huomattavasti moniulotteisempi kysymys. Luotettavan tiedon saaminen rokotuksen vaikutuksesta syövän ilmaantuvuuteen vaatii 15 vuoden seurannan. Kirjoituksessa pohditaan, miten todennäköisesti tehokkaaksi osoittautuva seksitauti- ja syöpärokote voitaisiin ottaa asteittain osaksi rokotusohjelmaa. Nuorella iällä sairastettu ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttama infektio altistaa pitkittäistutkimustemme mukaan kohdunkaulan syövälle ja myös muille anogenitaalisyöville, tietyille pään ja kaulan alueen syöville, kuten tonsillakarsinoomalle, ja osalle ruokatorven syövistä (Lehtinen ym. 1996, Bjorge ym. 1997a ja b, Dillner ym. 1997, Mork ym. 2001). Lähes kaikista kohdunkaulan syövistä ja suuresta osasta muita edellä mainittuja syöpiä löytyy pääasiassa sukupuoliyhteydessä tarttuvien HPV-tyyppien DNA:ta (esim. HPV16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59) (IARC 1995, Munoz 2000). Lisäksi suuresta osasta ihosyöpiä (ei melanoomasta) on löydetty papilloomavirus- DNA:ta (esim. HPV5, 8, 28). Ensimmäiset raportit aiemman HPV8-infektion aiheuttamasta lisääntyneestä ihosyöpäriskistä ovat näin saaneet vahvistusta kasvainkudoksesta löytyneestä HPV-DNA:sta (zur Hausen 1999). Arvioiden mukaan 45 85 % kohdunkaulan syövistä voitaisiin estää ehkäisemällä edellä mainittujen HPV-tyyppien aiheuttamat infektiot (Pisani ym. 1997, Lehtinen ym. 2001). Yhdessä muiden syöpien torjunnan kanssa tämä vähentäisi merkittävästi naisten (10 %) ja miesten (5 %) sairastuvuutta syöpään (Pisani ym. 1997, Parkin ym. 1999). Kohdunkaulan syöpä ja siitä johtuva kuolleisuus on maassamme onnistuttu torjumaan yli 80-prosenttisesti irtosolukokeeseen perustuvilla joukkotarkastuksilla, jotka aloitettiin 1960-luvulla. Invasiivisen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus fertiili-ikäisillä naisilla alkoi kuitenkin 1990-luvulla kasvaa nopeasti (Anttila ym. 1999, Suomen syöpärekisteri 2002, www.cancer.fi) ilman että seulontoihin osallistuminen olisi vastaavasti vähentynyt. Sukupuoliyhteydessä tarttuvan HPV-tyyppi 16:n esiintyvyys kaksinkertaistui 1980-luvulta 1990-luvulle siirryttäessä (Laukkanen ym. 2002). HPV-tartunta saadaan nykyisin olennaisesti nuoremmalla iällä kuin aikaisemmin. On mahdollista, että 30-vuotiaista alkaen tehtävillä seulonnoilla, joihin juuri nuorimmat ikäluokat vähiten osallistuvat, ei ole pystytty vastaamaan seksuaalikäyttäytymisessä Duodecim 2002;118:1397 404 1397

ja HPV-infektioiden epidemiologiassa tapahtuneisiin muutoksiin. On syytä tutkia vakavasti avautumassa olevaa tilaisuutta rokottaa ei vain papilloomavirusinfektioita vaan myös tiettyjen HPV-tyyppien aiheuttamiin infektioihin liittyviä syöpätauteja vastaan. Papilloomavirus HPV-tyypit ovat nykyisen kaltaisina olleet mukana ihmisen historiassa ainakin 200 000 vuoden ajan, sillä tämä pieni (8 000 emäsparia) DNA-virus ei harvoja pistemutaatioita lukuun ottamatta juuri muuntele (Halpern 2000). Infektiivinen virus koostuu vain virus-dna:sta ja kahdesta nk. myöhäisestä valkuaisaineesta L1 ja L2, jotka voivat yksinään (L1) tai yhdessä (L1 ja L2) muodostaa tyhjiä viruksenkaltaisia kappaleita (virus like particles, VLP) (kuva). Luonnollisessa infektiossa L1 muodostaa viruksen kapsidin, jonka sisään kaksisäikeinen virus- DNA pakkautuu L2:n avulla (Lowy ja Howley 2001). Epiteeleillä HPV:n lisääntymissykli alkaa tyvisoluissa, joiden pintarakenteisiin virus kiinnittyy (Evander ym. 1997, Giroglou ym. 2001). Tyvisoluihin päässyt virus kulkeutuu tumaan, sen DNA vapautuu ja DNA:n luennan perusteella syntyy varhaisia valkuaisaineita, jotka edelleen ohjaavat virus-dna:n monistumista (E1) ja viruksen muiden geenien luentaa (E2). HPV:n muilla varhaisilla valkuaisaineilla on monimuotoisia vuorovaikutuksia solun tukirangan (E4), ja solunjakautumisen kannalta keskeisten kasvutekijäreseptoreiden (E5), sekä p53- ja Rbkasvunrajoitegeenien luennan perusteella syntyvien valkuaisaineiden ja myös eri sytokiinien kanssa (E6 ja E7) (Lowy ja Howley 2001). Syöpää aiheuttavan HPV16:n E6- ja E7-proteiinien ja p53- ja p107 (Rb) -valkuaisaineiden kompleksinmuodostus aikaansaa jälkimmäisten hajoamisen huomattavasti nopeammin kuin HPV6:n E6- ja E7-proteiinien vastaava toiminta. On tärkeätä huomata, että viruksen lisääntyminen riippuu epiteelisolujen erilaistumisesta siten, että DNA:n monistuminen ja uusien virusten tuotanto tapahtuu vasta epiteelin pinnallisimmassa puoliskossa, josta virus pääsee helposti leviämään. Toisaalta varsinaista latenssia, jonka aikana virus-dna ei soluissa olisi lainkaan luennan kohteena, ei HPV:n osalta tunneta (Lowy ja Howley 2001). Tyypillisimmin HPV:t aiheuttavat ihon tai limakalvojen hyvänlaatuisia kasvaimia, joissa vi- Kuva. Viruksenkaltaisia, tyhjiä ja DNA:ttomia, HPV16-partikkeleita, joita ihmisen papilloomavirus- eli HPV-rokote sisältää. Elektronimikroskopia x 100 000 (Kuva: Pirkko Heino). 1398 M. Lehtinen, ym.

ruksen infektoimat solut jakautuvat normaalia nopeammin. Normaalisti soluvälitteinen immuniteetti rajoittaa näitä ihomuutoksia ja limakalvovaurioita ja parantaa ne. Hyvin harvoin virusten onnistuu välttää immunologinen valvonta. Näin saattaa kuitenkin käydä immuunipuutoksen, yhteen sopimattomien HLA-antigeenien tai muiden lähinnä ulkoisten tekijöiden (tupakointi, klamydiainfektio) aiheuttamien häiriöiden vuoksi (Paavonen ja Lehtinen 1999, Lehtinen ja Paavonen 2001). Tällöin seurauksena voi olla pitkittynyt HPV-infektio, jonka aikana syöpäriskiä aiheuttaville HPV-tyypeille tarjoutuu mahdollisuus transformoida infektoimansa solut pahanlaatuisiksi mm. estämällä edellä mainittujen kasvunrajoitegeenien normaali toiminta (ks. Aaltonen ym., tässä numerossa). Ehkäisevät rokotteet Virusten pintavalkuaisaineiden kykyä pakkautua tyhjiksi VLP-kappaleiksi on käytetty hyväksi suunniteltaessa rokotetta HPV:tä vastaan (Heino ym. 1995). Viruksen L1-rakenneproteiinia voidaan tuottaa esimerkiksi hiivasoluissa, minkä jälkeen lähes itsestään muodostuvien VLP-kappaleiden erottaminen ja puhdistus on yksinkertaista. Hepatiitti B virus-rokote (HBV) valmistetaan myös tällä tavalla. Koska VLPkappaleiden läpimitta on pieni (20 40 nm) ja niiden kyky tarttua solun pintaan on hyvä, nämä kappaleet pääsevät solun sisällä tekemisiin luokkien I ja II HLA-molekyylien kanssa, minkä seurauksena ne synnyttävät auttaja-t-solujen tukemaa vasta-ainetuotantoa ja myös sytotoksisia T-soluja (Lehtinen ja Paavonen 2001). HPV16-L1-VLP-rokotteet ovat turvallisuustutkimuksissa (vaihe I) ja annos-immunogeenisuuskokeissa (vaihe II) aiheuttaneet hyvin vähän ja vain lieviä haittavaikutuksia. Ne synnyttävät hyvin siedettyinä annoksina, kolmella lihaksen sisäisellä immunisaatiolla kiertävään vereen noin 100 kertaa enemmän tyyppispesifisiä vasta-aineita kuin luonnollisen infektion seurauksena syntyy (Schiller ja Hildesheim 2000, Harro ym. 2001). Rokotuksen jälkeen kohdunkaulan limasta mitattu HPV-IgG-vasta-ainepitoisuus on noin 10 % kiertävän veren vasta-ainepitoisuudesta. Elimistön eri limakalvoilla vastaaineita tuottavien solujen yhteistä sikiökautista alkuperää on pyritty käyttämään immunisaatiossa hyväksi antamalla kolmas (viimeinen) rokoteannos nenään aerosolina. Toistaiseksi tehdyissä otoskooltaan pienissä tutkimuksissa kohdunkaulaan hakeutuneiden B-solujen tuottamat vasta-aineet ovat olleet samalla tasolla kuin tavanomaisen lihaksensisäisen immunisaation jälkeen. Yhteispohjoismaisessa 550 000 naisen pitkittäistutkimuksessa löysimme 181 kohdunkaulasyöpäpotilaan joukosta vain kolme, joilla oli todettavissa aikaisemmin sairastettu HPV6/11- ja HPV16-infektio. Määrä oli vain kymmenesosa odotetusta (Luostarinen ym. 1999). Mahdollinen selitys tähän on luonnollisen infektion seurauksena syntynyt ristiin reagoiva soluvälitteinen immuniteetti, joka suojaa HPV6/11- infektion sairastaneita vaaralta saada syöpä HPV16-infektion seurauksena. Toistaiseksi tärkein näyttö VLP-rokotteiden tehosta HPV-infektiota vastaan on saatu tutkimuksesta, jossa rokote antoi lumevalmisteeseen verrattuna erittäin merkitsevän suojan HPV16- infektiota vastaan (Koutsky, henkilökohtainen tiedonanto). Vaiheiden I ja II tutkimukset HPVtyyppejä 6, 11, 16 ja 18 sisältävästä, lihakseen annettavasta L1-VLP-rokotteesta ovat jo valmiina, ja tämä Merckin valmistama rokote on etenemässä vaiheen III tutkimuksiin. Myös Glaxo- SmithKlinella on valmisteilla useampia HPVtyyppejä sisältävä rokote. Tavoitteena on osoittaa teho infektiota vastaan, minkä jälkeen rokotteet voisivat saada rajoitetun myyntiluvan. Ehkäisevät ja hoitorokotteet VLP-rokotteisiin on onnistuttu lisäämään geenitekniikan keinoin HPV:n varhaisia valkuaisaineita. Poistamalla L1-valkuaisaineesta 70 aminohappoa ja korvaamalla nämä kokonaisella E7-proteiinilla (97 aminohappoa) saksalainen Medigene-yhtiö on valmistanut kimeeristä rokotetta, joka synnyttää vasta-aineita viruksen pinnan L1-valkuaisaineita vastaan ja myös sytotoksisia T-soluja syöpäsolujen ilmentämää E7- valkuaisainetta vastaan (Kaufmann ym. 2001). Rokote papilloomavirusinfektioita ja syöpää vastaan 1399

HPV:n L2-valkuaisaine ei ole välttämätön VLPkappaleen muodostumisen kannalta, ja tätä ominaisuutta ovat Yhdysvaltojen kansallisen terveysinstituutin (NIH) tutkijat käyttäneet hyväksi ja lisänneet VLP:ksi yhdessä L1-proteiinin kanssa pakkautuvan L2-valkuaisaineen perään koko E7:n ja osan E2-valkuaisaineesta (Schiller ja Hildesheim 2000). NIH:n kimeerinen rokote on läpäissyt vaiheiden I ja II tutkimukset ja on etenemässä vaiheen III tutkimuksiin. Kimeerisillä rokotteilla tavoitellaan myös hoitovaikutuksia kuten monilla muillakin varhaisia HPV-proteiineja ilmentävillä rokotteilla (Cornelison 2000), mutta nämä kohdunkaulasyöpää sairastavilla tehtävät kokeet ovat vielä alkuvaiheessa. Rokotteiden suojamekanismit ja suojan kesto Rokottamalla ei voida synnyttää infektion kokonaan estävää immuniteettia, eikä tämä ole rokotteen antaman suojan kannalta edes välttämätöntä. Pikemminkin pyritään vähentämään tartunnan yhteydessä elimistöön joutunut virusmäärä sellaiseksi, että elimistön puolustusmekanismit estävät taudin synnyn (taulukko 1). HPV- VLP-rokotteiden synnyttämät neutraloivat vasta-aineet vähentävät tehokkaasti virusmäärää (Schiller ja Hildesheim 2000). On kuitenkin mahdollista, että pieni osa viruksista onnistuu ohittamaan neutraloivat vasta-aineet, pääsee limakalvon tyvisoluihin ja aiheuttaa paikallisesti rajoittuvan infektion, jonka tuottama virusmäärä jää herkimpienkin mittausmenetelmien tavoittamattomiin. Ei tiedetä voiko tälläinen infektio syntyä ja kroonistua ja mitä kroonistumisesta voisi seurata. HPV-DNA:n osoittamiseen perustuvissa kohdunkaulasyövän seulontamenetelmissä ei alle yhden pikogramman virusmäärää pidetä syöpävaaraa aiheuttavana (Cuzick ym. 1999). Sekä tavallisten VLP-rokotteiden että kimeeristen rokotteiden toivotaan synnyttävän toisen rintaman taistelussa elimistöön pyrkivää HPV:tä vastaan (Lehtinen ja Paavonen 2001). Viruksen kiinnittyminen solun pinnan spesifisiin reseptoreihin ja tunkeutuminen solun sisään on pitkällinen, jopa 10 12 tuntia kestävä prosessi. Tänä aikana viruksen rakennevalkuaisaineet ovat immuunijärjestelmän tavoitettavissa eikä uusia viruksia ole vielä muodostunut. On todennäköistä, että infektoituneiden solujen tuhoutuminen tässä viruksen lisääntymisen nk. eklipsivaiheessa pysäyttäisi neutraloivat vasta-aineet välttäneen viruksen. Ellei tämä onnistu, voivat sytotoksiset T-solut tuhota myös pelkästään viruksen varhaisia valkuaisaineita ilmentävät tyvisolut, jos immunogeenina on käytetty esimerkiksi kimeeristä E2- tai E7-proteiinia tai molempia sisältävää rokotetta. Rokotteiden yleinen suojamekanismi on nk. laumaimmuniteetti, joka edellyttää sitä, että rokottamalla tai luonnollisen infektion kautta immuniteetin saavuttaneiden osuus väestössä on niin suuri, että sukupuoliyhteydessä leviävän mikro-organismin lisääntymisvakio (Ro=BcD) Taulukko 1. Ehkäisevän ja terapeuttisen HPV-rokotteen suojavaikutukset. Infektion vaihe HPV- Immuuni- Onnistunut lopputulos antigeenit mekanismi yksilö/väestö Kiinnittyminen L1-kapsidiproteiini neutraloivat vasta-aineet, infektio estyy / tartuttajia vähemmän, epiteelisoluihin sytotoksiset solut eradikaatio Lisääntyminen E2-proteiini sytotoksiset solut infektoituneet solut tuhotaan / soluissa tartuttavuus vähenee Leviäminen solusta L1-kapsidiproteiini neutraloivat vasta-aineet leviäminen estyy / virusten määrä ja soluun tartuttavuus vähenevät Solun muuttuminen E7-proteiini sytotoksiset solut elimistö tunnistaa pahanlaatuiset pahanlaatuiseksi ja solut vieraiksi ja tuhoaa ne / invaasio elimistöön kustannustehokasta syövän esiasteiden hoitoa 1400 M. Lehtinen, ym.

pienenee alle yhden (Anderson ja Garnett 2000). Kyseinen lisääntymisvakio on tietylle populaatiolle ominainen suure, jota määrittävät tartunnan todennäköisyys seksuaalikontaktissa (B), uusien seksuaalikontaktien määrä aikayksikköä kohti (c) ja se, miten pitkään tartunnan saanut on infektiivinen (D). Laumaimmuniteetin vallitessa lisääntymisvakio pyrkii pienenemään alle yhden, kun alttiita tartunnansaajia ei löydy ja tartunnan todennäköisyys seksuaalikontaktia kohti lähenee nollaa. HPV-infektioiden osalta tämä tarkoittaa sitä, että jos pyritään tiettyjen syöpävaaraa aiheuttavien HPV-tyyppien hävittämiseen (eradikointiin), myös pojat on syytä rokottaa, vaikka tehokkailla rokotteilla todennäköisesti saavutettaisiin suoja esimerkiksi kohdunkaulansyöpää vastaan rokottamalla vain tytöt (Garnett ja Waddell 2000). Laumaimmuniteettiin liittyy olennaisesti myös kysymys rokotussuojan kestosta, jota jouduttaneen seuraamaan pitkään. Rokotekokeiden mahdollisuudet ja rajoitukset Turvallisuustutkimusten (vaihe I) ja immunogeenisuuskokeiden (vaihe II) jälkeen uuden rokotteen teho selvitetään vaiheen III kokeissa (taulukko 2). Tavallisesti tämä tehdään satunnaistamalla alttiit koehenkilöt ryhmään, joka saa tutkittavaa rokotetta, ja vertailuryhmään, joka saa lumevalmistetta tai nykyisin useimmiten jotain jo hyödylliseksi tunnettua rokotetta, tässä tapauksessa esimerkiksi HBV-rokotetta. Satunnaistuksen sekä koehenkilöiden ja tutkimushenkilökunnan sokkouttamisen tarkoituksena on minimoida sekoittavien tekijöiden vaikutukset. Rokottamisella ja kliinisen rokotuskokeen tarkkaan seurantaan osallistumisella on kuitenkin sekä suoria että epäsuoria suojavaikutuksia joiden summa vasta kertoo rokotteen kokonaistehon (Halloran ym. 1997). Suora vaikutus voidaan määrittää vertaamalla infektion tai taudin ilmaantuvuutta tutkittavaa rokotetta ja lumevalmistetta tai korvaavaa rokotetta saaneilla. Epäsuorat vaikutukset voidaan määrittää vertaamalla korvaavaa rokotetta saanutta ryhmää vastaavalla tavalla poimittuun väestöpohjaiseen vertailuryhmään, joka ei ole lainkaan osallistunut rokotekokeeseen. Rokotteen kokonaisvaikutus on lopulta todettavissa vertaamalla rokotetta saaneita vertailuryhmään. Erityisesti sukupuoliyhteydessä tarttuvien mikro-organismien kuten HPV:n suhteen on tär- Taulukko 2. Ihmisillä tehtävän rokotetutkimuksen vaiheittainen eteneminen pyrittäessä määrittämään rokotteen teho sekä infektiota että sen pitkäaikaisseurauksia vastaan, esimerkkinä ehkäisevä rokote ihmisen papilloomavirusta (HPV) vastaan. Vaihe Tarkoitus Tapausmäärä Seuranta-aika Tärkeimmät tulostavoitteet (v) I turvallisuus, alle sata 0,5 2 turvallinen, vain annos lieviä haittavaikutuksia II immunogeenisuus, alle tuhat 2 4 turvallinen, eri komponentit annokset, turvallisuus tasalaatuisen immunogeenisia hyvin siedetyillä annoksilla III teho infektiota ja sen tuhansia 3 5 havaittu teho luottamusvälittömiä kliinisiä väleineen, turvallisuus ilmentymiä vastaan V 1 teho syöpää ja sen tuhansia tai 10 15 havaittu teho luottamusvälittömiä esiasteita kymmeniä- väleineen, arvio väestövastaan, immuniteetin tuhansia vaikutuksista, tehosteiden kesto tarve, turvallisuus IV lisensoidun rokotteen kymmeniä- 5 20 HPV-infektion esiintyvyyevaluointi tuhansia den tai ilmaantuvuuden ja syövän ilmaantuvuuden muutokset, turvallisuus 1 Vaihe V on tässä oletettu toteutettavaksi suoraan vaiheen III:n jatkona Rokote papilloomavirusinfektioita ja syöpää vastaan 1401

keätä huomata, että tietyssä populaatiossa alttiina olevien henkilöiden määrän muutos muuttaa mikro-organismin lisääntymisvakiota eri tavalla eri lailla käyttäytyvien henkilöiden osapopulaatioissa. Tämä vaikuttaa rokotteen määritettävään suojavaikutukseen, jolle on infektioinsidenssien suhteeseen perustuvan tehon (vaccine efficacy, VE) rinnalle kehitetty vaarasuhteiden, kumulatiivisten ilmaantuvuuksien tai tartuttavuuden muutoksiin perustuvia mittareita (Anderson ja Garnett 1996, Halloran ym. 1997). Syöpävaaraa aiheuttavien HPV-infektioiden toteaminen on kliinisesti vaikeata tai mahdotonta, ja myös kohdunkaulan irtosolukokeen herkkyys on vain noin 50 70 %. Näin ollen virus-dna:n osoittaminen on noussut tärkeälle sijalle myös määritettäessä rokotteen tehoa HPV-infektiota vastaan. Perättäisissä, vähintään kuuden kuukauden välein otetuissa näytteissä todettavaa, toistuvaa HPV-DNA-positiivisuutta pidetään merkkinä pitkäkestoisesta HPV-infektiosta. Rokotekokeiden osalta ongelmana on kuitenkin se, että huomattava osa HPV-infektioista paranee itsestään samassa ajassa jättämättä esimerkiksi vasta-aineilla mitattavaa merkkiä, ja osa infektioista voi jäädä toteamatta. Toisaalta on otettava huomioon, että vaikka nimenomaan pitkäkestoinen HPV-infektio ja siihen liittyvät lievät tai vaikeat limakalvovauriot ovat kohdunkaulasyövän riskitekijöitä ja esiasteita, molempien spontaani paranemistaipumus on suuri (Cuzick ym. 1999). On todennäköistä, että HPV-rokotteille tullaan hakemaan myyntilupaa rajoitettuun käyttötarkoitukseen: antamaan suojaa infektiota vastaan. Tämä asettaa erityisen suuria vaatimuksia kansanterveydestä vastaaville yhteisöille juuri nyt. Vapaa saatavuus näet vaikeuttaa aikanaan rokotteiden pitkäaikaisvaikutusten arviointia (Juni ym. 2001). Erityisesti suoja syöpää vastaan voidaan arvioida luotettavasti vain vertaamalla rokottamattomaan väestöön. Ennen kuin voidaan harkita HPV-rokotuksen tarjoamista koko ikäryhmälle, on määritettävä intervention merkitys kohdunkaulasyövän seulonnan ja esiasteiden hoidon kannalta. Interventiotutkimusten eettisiin kysymyksiin on viime aikoina kiinnitetty huomiota ja pyritty takaamaan myös vertailuryhmälle intervention tuoma hyöty kokeen päättyessä suotuisasti. Koska ei ole mahdollista tietää, suojaako infektiolta suojaavaa rokote myös syövältä, ei HPV-rokotusta pitäisi vaiheen III kokeen lopussa tarjota lumerokotetta saaneelle ryhmälle. Toisaalta kliinistä seurantaa ei voida jatkaa syövän lieviä esiastemuutoksia pidemmälle, vaan muutokset on todettaessa hoidettava, jolloin niiden mahdollinen spontaani paraneminen tai eteneminen syöväksi jää avoimeksi. Pohjoismaat ovat kohdunkaulasyövän organisoitujen joukkotarkastuksen vuoksi nyt avainasemassa. Ohjaamalla rokotuskokeisiin osallistuneet henkilöt tutkimuksen kliinisen vaiheen päätyttyä joukkotarkastuksiin voidaan heille tarjota dokumentoidusti paras mahdollinen seuranta ja tarvittaessa hoito vuosikymmeniksi (Hakama ja Hristova 1998, Sigurdsson 1999). Terveydenhuollon toimenpiteistä huolimatta kaikkia kohdunkaulan syöpiä ja carcinoma in situ -tapauksia ei kuitenkaan voida torjua ja väestöpohjaiseen syöpärekisteriin kertyvän tiedon perusteella voidaan vähitellen määrittää HPV-rokotetta saaneiden, lumeryhmään kuuluneiden ja rokottamattomien erot syöpien ilmaantuvuuksien suhteen. Vain näiden erojen perusteella voidaan arvioida HPVrokotuksen teho ja vaikuttavuus väestötasolla. Jos yhteispohjoismaiseen väestöpohjaiseen vaiheiden III/V rokotuskokeeseen osallistuu riittävän suuri joukko, esimerkiksi 8 000 16 17-vuotiasta rokotettua ja 8 000 18 19-vuotiasta rokottamatonta tyttöä, ja heidän seurantansa järjestetään edellä kuvatulla tavalla, aletaan saada luotettavaa tietoa rokotuksen vaikutuksesta syövän ilmaantuvuuteen 15 vuoden kuluttua kokeen aloittamisesta (Lehtinen ym. 2000, Lehtinen ja Dillner 2002, taulukko 2). Jos vaiheen III koe onnistuu, väestöpohjainen rekrytointi jossa kouluterveydenhuollolla on 1402 M. Lehtinen, ym.

tärkeä oikean tiedon välittäjän ja valistajan rooli voisi tulevina vuosina laajeta vaiheen IV tutkimukseksi esimerkiksi paikkakunnittaisen satunnaistuksen kautta (Brookmeyer ja Chen 1998, Waver ym. 1999). Jos HPV-rokote saa myyntiluvan, pitää vakavasti harkita, voidaanko osana kansallista terveyspolitiikkaa tarjota suurimmissa kaupungeissa peruskoulun yläasteella oleville nuorille joko HPV- tai HBV-rokotus HPV:n eradikointimahdollisuuden systemaattiseksi tutkimiseksi. Jos puolet teini-ikäisistä suojataan tehokkaalla rokotteella, tämä pienentää teoreettisten mallien mukaan HPV-infektion esiintyvyyttä jopa viidesosaan rokottamattomien ryhmään verrattuna (Garnett ja Waddell 2000). Empiirisenä tämä tieto voisi oikean ajoituksen ansiosta olla käytettävissä samaan aikaan, kun vaiheen V tutkimuksesta saadaan tietoa rokotteen antamasta suojasta syöpää vastaan (taulukko 2). Ennen kuin voidaan harkita HPV-rokotuksen tarjoamista koko ikäryhmälle, on kuitenkin voitava myös määrittää intervention merkitys kohdunkaulasyövän seulonnan ja esiasteiden hoidon kannalta. Syntyvällä kokonaiskuvalla on suuri merkitys kohdunkaulasyövän torjuntaohjelmien kannalta ei vain meillä Suomessa vaan myös kehitysmaissa (Jones 1999). HPV-rokotteen jälkeen tavoitteeksi väestön rokottaminen sukupuolitauteja vastaan? Vaikka näkymät HPV-rokotteen suhteen ovat erittäin lupaavat, sukupuoliyhteydessä tarttuvia tauteja vastaan rokottamista tulee tarkastella kokonaisuutena ja pitkäkestoisena prosessina. Ratkaisematta on kysymys siitä, voisiko rokottaminen vain joitakin tyyppejä vastaan synnyttää ekologisen lokeron, joka täyttyisi uusilla HPV-tyypeillä (Lipsitch 1997, Luostarinen ym. 1999). Viimeisten 20 vuoden aikana suomalaisessa naisväestössä tapahtuneet eri HPV-tyyppien vain osittain samansuuntaiset ilmaantuvuuksien muutokset eivät anna selvää vastausta (Laukkanen ym. 2002). Niin ikään on arvioitu, miten kohderyhmänä keskeisessä asemassa olevat teini-ikäiset ottavat vastaan idean rokottamisesta, varsinkin kun kyseessä on aluksi rokote vain yhtä infektiota vastaan. Suojautumista kondomin avulla muita sukupuolitaudin aiheuttajia kuten HIV:tä, klamydiaa, herpesvirusta ja rokotteeseen sisältymättömiä HPV-tyyppejä vastaan joudutaan painottamaan HPV-rokotetta annettaessa, vaikka se vähentäisi halukkuutta osallistua rokotekokeisiin. Valistuksen mahdollisuudet ovat rajalliset (Morrison ym. 1997), ja pelkkä tieto siitä, että nuori on saanut rokotuksen»jotain seksitautia vastaan», voi joissakin tapauksissa madaltaa riskikäyttäytymisen esimerkiksi suojaamattomien yhdyntöjen kynnystä. HPV-rokotuskokeen yhteydessä joudutaan ensi kertaa ratkaisemaan eräitä keskeisiä kysymyksiä. Miten informoidaan sekä nuoria että heidän vanhempiaan, miten taataan kaikissa tilanteissa rokotettujen yksityisyys ja integriteetti, miten informoidaan tutkimuksen yhteydessä syntyneistä tuloksista, ja miten järjestetään rokotettujen pitkäaikaisseuranta ja tehosterokotukset? Pohjoismaisella terveydenhuoltojärjestelmällä on vastauksia osaan näistä kysymyksistä, eikä asioiden problematisoinnin pidä johtaa siihen, ettei tehdä mitään, sillä markkinavoimien tapaan myös mikro-organismit pyrkivät koko ajan parantamaan asemiaan. Vaikka kaikkia kysymyksiä ei ehkä vielä ole osattu edes tehdä, voi nyt käynnissä oleva prosessi onnistuessaan antaa mallin mahdollisesti tulossa olevien klamydiarokotteiden (Whittum-Hudson ym. 2001), genitaaliherpesrokotteiden (Whitley 2001) ja aikanaan ehkä jopa HIV-rokotteiden (Anderson ja Garnett 1996) tutkimiselle ja käyttöönotolle. Lopullisena tavoitteena tulee olla yhdistelmärokote tärkeimpiä sukupuolitauteja vastaan. * * * Kiitämme Suomen Akatemiaa, Syöpäjärjestöjä ja Pohjoismaiden syöpäunionia saamastamme tuesta sekä professori Jorma Paavosta ja dosentti Eero Pukkalaa arvokkaista kommenteista. Rokote papilloomavirusinfektioita ja syöpää vastaan 1403

Kirjallisuutta Anderson RM, Garnett GP. Low-efficacy HIV vaccines: potential for community-based intervention programmes. Lancet 1996; 348:1010 3. Anderson RM, Garnett GP. Mathematical models of the transmission and control of sexually transmitted diseases. Sex Transm Dis 2000;27:636 43. Anttila A, Pukkala E, Söderman B, ym. Effect of organized screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999; 83:59 65. Bjorge T, Dillner J, Anttila T, ym. Prospective seroepidemiological study of the role of human papillomavirus in non-cervical anogenital cancer. BMJ 1997(a)315:646 9. Bjorge T, Hakulinen T, Engeland A, ym. A prospective study of the role of human papillomavirus in esophageal cancer. Cancer Res 1997(b);57:3989 92. Brookmeyer R, Chen Y-Q. Person-time analysis of paired community intervention trials when the number of communities is small. Stat Med 1998;17:212 3. Cuzick J, Sasieni P, Davies P, ym. A systematic review of the role of human papillomavirus testing within a cervical screening programme. Health Technol Assess 1999;3:1 196. Dillner J, Lehtinen M, Bjorge T, ym. Prospective seroepidemiological study of human papillomavirus infection as a risk factor for invasive cervical cancer. JNCI 1997;89:1293 9. Evander M M, Frazer IH, Payne E, ym. Identification of the alpha (6) integrin as a candidate receptor for papillomaviruses. J Virol 1997; 71:2449 56. Garnett G, Waddell H. Public health paradoxes and the epidemiology of human papillomavirus vaccination. J Clin Virol 2000;19: 101 12. Giroglou T, Sapp M, Lane C, ym. Immunological analyses of human papillomavirus capsids. Vaccine 2001;19:1783 93. Hakama M, Hristova L. Effect of screening for cancer in the Nordic countries on deaths, costs and quality of life. Acta Oncol 1998; 36:1 160. Halloran ME, Struchiner CJ, Longhini IM. Study designs for evaluating different efficacy and effectiveness aspects of vaccines. Am J Epidemiol 1997;146:789 803. Halpern AL. Comparison of papillomavirus and human immunodeficiency virus evolutionary patterns in the context of human papillomavirus vaccine. J Clin Virol 2000;19:43 56. Harro CD, Susana Pang Y-Y, Roden R, ym. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 viruslike particle vaccine. JNCI 2001;93:284 92. Heino P, Dillner J, Schwartz S. Human papillomavirus type 16 capsid proteins expressed from recombinant Semliki forest virus assmble into virus-like-particles. Virology 1995;214:349 59. IARC, Human papillomaviruses. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. IARC Scientific Publ Vol. 64. Lyon, France, IARC, 1995. Jones SB. Cancer in the developing world a call to action. BMJ 1999; 319:505 8. Juni P, Altman D, Egger M. Assessing quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;323:442 6. Kaufmann AM, Nieland J, Schinz M, ym. HPV16 L1E7 chimeric virus like particles induce specific HLA restricted T cells in humans after in vitro vaccination. Int J Cancer 2001;92:285 93. Laukkanen P, Koskela P, Pukkala E, Läärä E, Knekt P, Lehtinen M. Time trends in human papillomavirus type 6/11 and type 16 incidences. J Infect Dis, lähetetty julkaistavaksi 2002. Lehtinen M, Dillner J, Knekt P, ym. Serologically diagnosed infection with human papillomavirus type 16 and risk for subsequent development of cervical carcinoma: nested case-control study. BMJ 1996;312:537 9. Lehtinen M, Luukkaala T, Dillner J, ym. Human papillomavirus type 16 infection, subsequent risk of cervical neoplasia and associated population attributable fraction. A systematic review. J Clin Virol 2001;22:327 36. Lehtinen M, Paavonen J. Efficacy of preventive HPV vaccination. Int J STD & AIDS 2001;12:1 6. Lehtinen M, Dillner J. Preventive human papillomavirus vaccination. Sex Transm Infect 2002;78:1 3. Lipsitch M. Vaccination against colonizing bacteria with multiple serotypes. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:6571 6. Lowy DR, Howley PM. Papillomaviruses. Kirjassa: Knipe DM ym., toim. Fields Virology. 4. painos. New York: Lippincott Williams Wilkins, 2001. Luostarinen T, af Geijersstam V, Bjorge T, ym. No excess risk of cervical carcinoma among women seropositive for both HPV16 and HPV6/ 11. Int J Cancer 1999;80:818 22. Mork J, Lie AK, Glattre O, ym. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001;344:1125 31. Morrison CS, Schwingl PJ, Cates W Jr. Sexual behaviours and cancer prevention. Cancer Causes Control 1997;8:521 5. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol 2000;19:1 6. Paavonen J, Lehtinen M. Interaction of human papillomavirus with other sexually transmitted agents in the etiology of cervical cancer. Curr Opin Infect Dis 1999;12:67 71. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancer sin 1990. Int J Cancer 1999;80:827 41. Pisani P, Parkin DM, Munoz N, Ferlay J. Cancer and infection: estimates of the attributable fraction in 1990. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:387 400. Schiller J, Hildesheim A. Developing HPV virus like particle vaccines to prevent cervical cancer: a progress report. J Clin Virol 2000;19:67 74. Sigurdsson K. The Icelandic and Nordic cervical screening programs: trends in incidence and mortality rates through 1995. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:478 85. Waver MJ, Sewankambo NK, Serwadda D, ym. Control of sexually transmitted diseases for AIDS prevention in Uganda: a randomized community trial. Lancet 1999;353:525 35. Whitley RJ. Herpes simplex virus. Kirjassa: Knipe DM, ym., toim. Fields Virology. 4. painos. New York: Lippincott Williams Wilkins, 2001. Whittum-Hudson JA, Rudy D, Gerard H, ym. The anti-idiotypic antibody to chlamydial glycolipid exoantigen (GLXA) protects mice against genital infection with human biovar of C. trachomatis. Vaccine 2001;19:4061 71. zur Hausen H. Papillomaviruses in human cancer. Proc Assoc Am Physi 1999;111:581 7. MATTI LEHTINEN, dosentti, akatemiatutkija llmale@uta.fi Kansanterveyslaitos, infektioepidemiologian osasto Mannerheimintie 170, 00300 Helsinki ja Tampereen yliopisto, terveystieteen laitos PL 607, 33101 Tampere DAN APTER, dosentti, ylilääkäri Väestöliitto Kalevankatu 16, 00100 Helsinki PIRKKO HEINO, FT, tutkija HUS Naistensairaala Biomedicum, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki ILONA IDÄNPÄÄN-HEIKKILÄ, LT, projektinjohtaja Suomen MSD Oy Keilaranta 3, 02150 Espoo KAISA RIMPILÄ, tutkimushoitaja Kansanterveyslaitos, rokoteosasto Mannerheimintie 166, 00300 Helsinki RIITTA HEIKKILÄ, LL, erikoislääkäri CHRISTIAN MALM, LL, erikoislääkäri ROBERT ZILLIACUS, LL, erikoislääkäri Ylioppilaiden terveydenhuoltosäätiö Töölönkatu 37 A, 00260 Helsinki 1404