Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti mitä uutta?

TIETEESSÄ KAROLIINA WEHKALAMPI LT, lastentautien erikoislääkäri, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos HUS, lasten ja nuorten sairaala karoliina.wehkalampi@helsinki.fi LEO DUNKEL LKT, lastentautiopin professori Kuopion yliopistollinen keskussairaala ja Itä-Suomen yliopisto leo.dunkel@kuh.fi Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti mitä uutta? Poikkeavan myöhäistä murrosiän kehitystä muuten terveellä yksilöllä kutsutaan konstitutionaaliseksi viivästyneeksi puberteetiksi. Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti on periytyvä ominaisuus. Usein joko toinen tai molemmat vanhemmista on kypsynyt samalla tavalla. Myös idiopaattinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi esiintyy suvuittain, eikä sitä aina voida erottaa konstitutionaalisesta viivästyneestä puberteetista. Nämä kaksi ovatkin nykykäsityksen mukaan osittain päällekkäisiä tiloja. Konstitutionaalisesti viivästyneen puberteetin vuoksi tutkimuksiin lähetetyistä suurin osa on poikia, vaikka murrosiän kehityksen viivästyminen muuten terveillä nuorilla on yhtä yleistä tytöillä kuin pojilla. Puberteetin viivästymiselle on tyypillistä suhteellisen pituuden pieneneminen silloin kun normaalissa aikataulussa kypsyvät ikätoverit ovat kasvupyrähdyksessä. Joskus suhteellisen pituuden lasku alkaa kuitenkin jo lapsuudessa, jolloin aikuispituus jää yleensä odotuspituutta pienemmäksi. VERTAISARVIOITU VV Sekundaariset sukupuoliominaisuudet ilmaantuvat murrosiässä. Kehitystä säätelee hypotalamuksesta, aivolisäkkeestä ja sukupuolirauhasesta muodostuva järjestelmä, joka käynnistyy noin kymmenen vuotta kestäneen lapsuuden jälkeen. Murrosiän kehitys käynnistyy terveillä nuorilla hyvin vaihtelevassa iässä. Vaihteluun vaikuttavat sekä ympäristötekijät, kuten terveys ja ravitsemus, että perimä. Osoituksia perimän vaikutuksesta murrosiän kehityksen aikatauluun on esimerkiksi samankaltainen kehitysaikataulu perheenjäsenten (1,2) ja erityisesti identtisten kaksosten välillä (3). Kaksostutkimusten perusteella murrosiän alkamisen vaihtelusta 50 80 prosenttia selittyy perintötekijöillä (3,4). Ympäristötekijöiden vaikutus on näkynyt esimerkiksi murrosiän kehityksen varhaistumisena viimeisten 150 vuoden aikana. Murrosikä varhaistui tasaisesti kaikissa teollisuusmaissa yleisen paremman terveydentilan ja ravitsemuksen ansiosta 1800-luvun puolivälin jälkeen aina 1960-luvulle saakka (5). 1960-luvun jälkeen murrosiän ajoittuminen pysyi teollisuusmaissa joitakin vuosikymmeniä muuttumattomana, kunnes 1990-luvulta ensin Yhdysvalloissa (6,7) ja sittemmin myös Euroopassa (8,9) todettiin murrosiän kehityksen jälleen varhaistuneen. Tanskalaisen tutkimuksen mukaan 90-luvun jälkeen murrosiän ensimmäisten merkkien ilmaantumisikä on varhaistunut tytöillä noin vuoden ja pojilla noin 0,3 vuotta (8,9) (taulukko 1). Joidenkin tutkimusten mukaan aikaisemmin väestössä normaalisti jakautuva murrosiän kehitysaikataulu vinoutuu nykyisin vasemmalle (varhaisen kehityksen suuntaan) varhain kypsyvien lisääntyneen määrän vuoksi (10,11). Puberteetin varhaistumisen on ajateltu liittyvän lapsuuden lihavuuden yleistymiseen, sillä ylipainoiset lapset kypsyvät puberteettiin nuorempina kuin normaalipainoiset (7,17). Lihavuus ei kuitenkaan yksin selitä puberteetin varhaistumista, sillä myös normaalipainoisilla puberteetin ensimmäiset merkit ilmaantuvat aiempaa varhaisemmin (18). Kuukautisten alkamisikä ei ole kuitenkaan samalla tavalla muuttunut (6,8), mikä viittaa siihen, että koko hypotalamus-aivolisäke-sukurauhas-akselin käynnistymisaikataulu ei ole varhaistunut. Varhaiseen sukupuoliominaisuuksien kehitykseen voivat vaikuttaa esimerkiksi ympäristöperäiset, sukuhormonien kaltaisesti toimivat kemikaalit (19). Mahdollisesti ympäristön vaikutuksien vuoksi myös adoptiolasten puberteetti käynnistyy usein keskimääräistä varhaisemmin (20). Murrosiän normaali ajoittuminen vaihtelee siis eri väestöissä ja aikojen saatossa. Koska normaali puberteetin ajoittuminen määritellään väestön keskimääräisen murrosiän kehitysaika- Suomen Lääkärilehti 7/2011 vsk 66 541

KIRJALLISUUTTA 1 Wehkalampi K, Widén E, Laine T, Palotie A, Dunkel L. Patterns of inheritance of constitutional delay of growth and puberty in families of adolescent girls and boys referred to specialist pediatric care. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:723 8. 2 de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Familial central precocious puberty suggests autosomal dominant inheritance. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1794 800. 3 Wehkalampi K, Silventoinen K, Kaprio J, Dick DM, Rose RJ, Pulkkinen L, Dunkel L. Genetic and environmental influences on pubertal timing assessed by height growth. Am J Hum Biol 2008;20:417 23. 4 Kaprio J, Rimpelä A, Winter T, Viken RJ, Rimpelä M, Rose RJ. Common genetic influences on BMI and age at menarche. Hum Biol 1995;67:739 53. 5 Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: Variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev 2003;24:668 93. 6 Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC ym. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the pediatric research in office settings network. Pediatrics 1997;99:505 12. 7 Kaplowitz PB, Slora EJ, Wasserman RC, Pedlow SE, Herman-Giddens ME. Earlier onset of puberty in girls: Relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001;108:347 53. 8 Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A. Recent decline in age at breast development: The Copenhagen puberty study. Pediatrics 2009;123:e932 9. 9 Sorensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A. Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: Associations with body mass index. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:263 70. 10 Papadimitriou A, Pantsiotou S, Douros K, Papadimitriou DT, Nicolaidou P, Fretzayas A. Timing of pubertal onset in girls: Evidence for non-gaussian distribution. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4422 5. 11 Roelants M, Hauspie R, Hoppenbrouwers K. References for growth and pubertal development from birth to 21 years in Flanders, Belgium. Ann Hum Biol 2009;36:680 94. 12 Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 1969;44:291 303. 13 Ojajärvi P. Suomalaisen lapsen murrosikä. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 1982, sivut 47 9. 14 Niinikoski H, Lagström H, Jokinen E ym. Impact of repeated dietary counseling between infancy and 14 years of age on dietary intakes and serum lipids and lipoproteins: The STRIP study. Circulation 2007;116:1032 40. TAULUKKO 1. Puberteetin kehitysaikataulu Euroopassa 60-luvun jälkeen. Puberteetin merkki n Ikä*, v. (95 %:n luottamusväli) tai ± SD TYTÖT Tannerin M2-aste 1969, Iso-Britannia (12) 192 11,15 ± 1,10 (SD) 1982, Suomi (13) 67 10,80 ± 1,27 (SD) 1991 1993, Tanska (8) 2 095 10,88 (10,69 11,06) 2006 2008, Tanska (8) 995 9,86 (9,70 10,01) Menarke 1969, Iso-Britannia (12) 192 13,47 ± 1,02 (SD) 1982, Suomi (13) 67 13,30 ± 1,33 (SD) 2007, Suomi (14) 256 12,90** 1991 1993, Tanska (8) 2 095 13,42 (13,24 13,60) 2006-2008, Tanska (8) 995 13,13 (12,95 31,31) POJAT Tannerin G2-aste 1970, Iso-Britannia (15) 228 11,64 ± 1,07 (SD) 1982, Suomi (13) 48 12,20 ± 0,85 (SD) 1991 1993, Tanska (9) 824 11,83 (11,66 12,00) 2006 2008, Tanska (9) 704 11,59 (11,42 11,76) Kivesten tilavuus 4 ml 1974, Sveitsi (16) 30 12,00 > 3 ml 1991 1993, Tanska (9) 824 11,92 (11,76 12,08) 2006 2008, Tanska (9) 704 11,66 (11,49 11,82) * iät keskiarvoja, ellei toisin mainittu. ** mediaani. taulun perusteella, tarvitaan aika ajoin uutta väestökohtaista tutkimustietoa poikkeavan murrosiän ajoittumisen, kuten viivästyneen puberteetin ikärajojen määrittämiseksi. Päivitettyä tietoa suomalaisten lasten murrosiän ajoittumisesta ei ole. Nykyisin käytössämme olevat viivästyneen puberteetin ikärajat pohjautuvat 80- luvulla tehtyyn tutkimukseen (13). TAULUKKO 2. Puberteetin puuttumisen syitä. Viivästynyt puberteettikehitys Konstitutionaalinen, idiopaattinen Krooninen sairaus (esim. munuaisten vajaatoiminta, suolistotulehdussairaudet, keliakia, diabetes, astma) Lääkitys (esim. kortikosteroidit) Aliravitsemus, anoreksia Liiallinen liikunta Kokonaan puuttuva tai osittainen puberteettikehitys Hypergonadotrooppinen hypogonadismi Klinefelterin ja Turnerin oireyhtymät Sukurauhasten autoimmuunisairaudet tai sädehoito, solunsalpaajahoito LH/FSH-reseptorigeenin mutaatio Hypogonadotrooppinen hypogonadismi Pään alueen tuumorit tai sädehoito, keskiviivaanomaliat Idiopaattinen* hypogonadotrooppinen hypogonadismi (IHH) IHH + hajuaistin puutos (Kallmannin oireyhtymä) KAL1-, FGFR1-, PROK2-, PROKR2-, FGF8-, NELF-, TAC3-, TACR3-geenimutaatiot** IHH + lihavuus LEP-, LEPR-geenimutaatiot IHH ilman muita poikkeavuuksia GnRHR-, GPR54-, FGFR1-, PROK2-, FGF8- geenimutaatiot** LH-, FSH-vaje/toimintahäiriö aivolisäkkeen kehityshäiriö; HESX1-, PROP1-, PIT 1-, LHX3-, LHX4-geenimutaatio LH-β/FSH-β geenin mutaatio * ei sairauden aiheuttama/synnynnäinen (geenivirheitä nykyisin tunnetaan) ** osan geenimutaatioista tiedetään voivan aiheuttaa joko anosmisen tai normosmisen IHH:n Viivästyneen puberteetin määritelmä ja ikärajat Puberteetin katsotaan olevan viivästynyt, mikäli sen ensimmäiset merkit (rintojen kasvu tytöillä ja kivesten kasvu pojilla) ilmaantuvat yli kaksi standardideviaatiota keskimääräistä myöhäisemmällä iällä. Suomessa murrosiän katsotaan olevan viivästynyt, mikäli tytöillä rintojen kehitys ei ole alkanut 13 vuoden ikään mennessä ja pojilla kivesten suureneminen 13,5 vuoden ikään mennessä (13). Yleensä tyttöjen häpykarvoitus ilmaantuu viimeistään 13,5 vuoden ja poikien 14 vuoden ikään mennessä. Puberteetin kasvun nopeutuminen puolestaan tapahtuu tytöillä viimeistään 13,5 vuoden ja pojilla 15,5 vuoden ikään mennessä. Kuukautiset alkavat tytöillä normaalisti viimeistään 15,5 vuoden iässä, kuitenkin vähintään 4,5 vuoden kuluttua rintojen kehityksen alkamisesta. Puberteettiseula ja muita ohjeita löytyy lisää osoitteesta www.lastenendokrinologit.net. 542 Suomen Lääkärilehti 7/2011 vsk 66

TIETEESSÄ KUVIO 1 A B Esimerkki puberteetissaan viivästyneen pojan a) pituuskasvukäyrästä b) suhteellisesta pituuskasvukäyrästä (pituus SD). a) b) cm 200 180 160 140 120 100 80 60 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 vuotta SD 100 110 120 130 140 150 160 6 170 180 190 200 210 cm 5 cm 210 4 3 2 200 190 1 0 1 180 170 2 3 4 160 150 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 140 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 vuotta 15 Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13 23. 16 Zachmann M, Prader A, Kind HP, Hafliger H, Budliger H. Testicular volume during adolescence. Crosssectional and longitudinal studies. Helv Paediatr Acta 1974;29:61 72. 17 He Q, Karlberg J. BMI in childhood and its association with height gain, timing of puberty, and final height. Pediatr Res 2001;49:244 51. Puberteetin puuttumisen syyt Yleisin syy puberteetin ulkoisten merkkien puuttumiseen tietyssä iässä on puberteetin viivästyminen, minkä yleisin syy on idiopaattinen, konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti. Tällöin nuori on myöhäisestä murrosiän kehityksestä huolimatta muuten täysin terve. Muita syitä murrosiän kehityksen viivästymiseen tai kokonaan puuttumiseen on esitetty taulukossa 2. Tässä katsauksessa käsittelemme konstitutionaalista viivästynyttä puberteettia. Konstitutionaalisen viivästyneen puberteetin diagnostiikka Kliininen tutkimus Puberteetin viivästymistä epäiltäessä tulee suorittaa huolellinen kliininen tutkimus kroonisten sairauksien merkkien havaitsemiseksi ja murrosiän asteen määrittämiseksi (Tannerin luokitus, www.lastenendokrinologit.net). Kasvukäyrä Kliiniseen tutkimukseen kuuluu aina kasvukäyrän tarkastelu. Kasvukäyrästä tarkastellaan mahdollinen murrosiän kasvupyrähdyksen puuttuminen. Tämä havaitaan helpoiten suhteellisen pituuden pienenemisenä iässä, jolloin varhemmin kypsyvät ikätoverit ovat jo kasvupyrähdyksessä (kuvio 1). Konstitutionaalisessa viivästyneessä puberteetissa suhteellinen pituus joskus pienenee jo lapsuudessa aina kolmesta ikävuodesta alkaen (21). Tällä tavoin lapsuudessaan hitaasti kasvavat, puberteetissaan viivästyneet pojat eivät täysin käytä koko kasvupotentiaaliaan, vaan jäävät usein vanhempien pituuksien mukaista odotuspituutta pienemmäksi (22). Tämä tulee ottaa huomioon aikuispituuden ennustamisessa ja potilaan opastuksessa. Anamneesi Konstitutionaalisesti viivästyneen puberteetin erotusdiagnostiikassa voidaan käyttää apuna tietoa siitä, että terveellä puberteettikehityksessään viivästyneellä on usein samaan tapaan myöhään kypsyneitä lähisukulaisia. Erikoissairaanhoidon tutkimuksiin viivästyneen murrosiän kehityksen vuoksi lähetetyistä nuorista jopa 80 prosentilla oli vähintään yksi myöhään kypsynyt lähisukulainen usein joko toinen tai molemmat vanhemmista tuoreen suomalaisen tutkimuksen mukaan (1). Viivästynyt puberteetti noudattaa suvuissa usein autosomaalista vallitsevaa periytymistapaa, jolloin ominaisuus löytyy useissa sukupolvissa noin joka toiselta ja yhtä usein miehiltä kuin naisilta. Konstitutionaalisesti viivästyneen puberteetin vuoksi tutkittujen potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisilla oli myöhäistä puberteettia lähes yhtä paljon naisilla kuin miehillä (1), vaikka viivästyneen pubertee- Suomen Lääkärilehti 7/2011 vsk 66 543

18 Aksglaede L, Juul A, Olsen LW, Sorensen TI. Age at puberty and the emerging obesity epidemic. PLoS One 2009;4:e8450. 19 Toppari J, Juul A. Trends in puberty timing in humans and environmental modifiers. Mol Cell Endocrinol 2010; Mar 16 (julkaistu sähköisesti). 20 Teilmann G, Pedersen CB, Skakkebaek NE, Jensen TK. Increased risk of precocious puberty in internationally adopted children in Denmark. Pediatrics 2006;118:e391 9. 21 Du Caju MV, Op De Beeck L, Sys SU, Hagendorens MM, Rooman RP. Progressive deceleration in growth as an early sign of delayed puberty in boys. Horm Res 2000;54:126 30. 22 Wehkalampi K, Vangonen K, Laine T, Dunkel L. Progressive reduction of relative height in childhood predicts adult stature below target height in boys with constitutional delay of growth and puberty. Horm Res 2007;68:99 104. 23 Sedlmeyer IL, Palmert MR. Delayed puberty: Analysis of a large case series from an academic center. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1613 20. 24 Ritvanen EM, Tervaniemi M, Tommiska J, Raivio T. Kallmannin oireyhtymä. Duodecim 2008;124:2547 54. 25 Raivio T, Falardeau J, Dwyer A ym. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 2007;357:863 73. 26 Pitteloud N, Acierno JS Jr, Meysing AU, Dwyer AA, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Reversible Kallmann syndrome, delayed puberty, and isolated anosmia occurring in a single family with a mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1317 22. 27 Graber JA, Seeley JR, Brooks-Gunn J, Lewinsohn PM. Is pubertal timing associated with psychopathology in young adulthood. J Am Acad Child Adolesc Psych 2004;43:718 26. 28 Hero M, Wickman S, Dunkel L. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:510 3. 29 Dunkel L. Update on the role of aromatase inhibitors in growth disorders. Horm Res 71 Suppl 2009;1:57 63. 30 Wehkalampi K, Widén E, Laine T, Palotie A, Dunkel L. Association of the timing of puberty with a chromosome 2 locus. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4833 9. 31 Gajdos ZK, Butler JL, Henderson KD ym. Association studies of common variants in 10 hypogonadotropic hypogonadism genes with age at menarche. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4290 8. 32 Rothenbuhler A, Fradin D, Heath S ym. Weight-adjusted genome scan analysis for mapping quantitative trait loci for menarchal age. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3534 7. tin vuoksi tutkimuksiin lähetetyistä suurin osa on yleensä poikia (1,23). Murrosiän kehityksen viivästyminen onkin tytöillä selvästi luultua yleisempää (1). Tyttöjen viivästyneeseen puberteettiin tulisikin kiinnittää enemmän huomiota. Myöhäistä kehitystä selvitettäessä on muistettava puberteettia viivästyttävien sairauksien mahdollisuus myöhäisen kypsymisen puuttuessa sukuhistoriasta. Laboratorio- ja radiologiset tutkimukset Kroonisten sairauksien poissulkemiseksi voidaan ottaa laboratoriokokeita (esim. perusverenkuva, lasko, keliakiaseula, kreatiniini, alaniini transaminaasi). Luustoiän määrittäminen radiologisesti auttaa puberteetin viivästymisen asteen selvittämisessä. Viivästyneessä puberteetissa on luustoikä vähintään 2 standardideviaatiota (noin 2 vuotta) kalenteri-ikää jäljessä. Nämä tutkimukset voidaan tehdä perusterveydenhuollossa. Erikoissairaanhoidossa määritetään sukuhormonipitoisuudet sekä gonadotropiinit hypo- ja hypergonadotrooppisen hypogonadismin erottamiseksi. Tarvittaessa tehdään gonadotropiineja stimuloivan hormonin rasituskoe (GnRHkoe). Hajuaistin testauksella voidaan pyrkiä poissulkemaan Kallmannin oireyhtymä (24), mutta hypogonadotrooppista hypogonadismia, johon ei liity muita poikkeavuuksia, on sekä kliinisesti että laboratoriokokein vaikea erottaa konstitutionaalisesta viivästyneestä puberteetista. Hypogonadotrooppisessa hypogonadismissakin on mahdollista, että tila korjaantuu itsestään, jolloin oma hormonituotanto käynnistyy spontaanisti, usein vasta aikuisiässä (25). Erotusdiagnostiikkaa hankaloittaa myös se, että hypogonadotrooppinen hypogonadismikin esiintyy suvuittain. Samoissa suvuissa voi lisäksi esiintyä hyvin eriasteisia puberteettikehityksen TAULUKKO 3. häiriöitä puberteettikehityksen täydellisestä puuttumisesta lievään viivästymiseen (26). Hypogonadotrooppisen hypogonadismin geenimutaatioiden, joita nykyisin tunnetaan jo lukuisia (taulukko 2), ilmiasu voi siis olla täysin samanlainen kuin konstitutionaalisessa viivästyneessä puberteetissa. Nämä kaksi ovatkin nykykäsityksen mukaan osittain päällekkäisiä tiloja. Viivästyneen puberteetin psykososiaaliset vaikutukset Viivästyneellä puberteetilla voi olla kielteisiä psykososiaalisia vaikutuksia. Erityisesti puberteetissaan viivästyneiden poikien itsetunto on useammin huono, ja he ovat tavallisemmin masentuneita kuin keskimääräisellä aikataululla puberteettiin kypsyvät. Puberteetissaan viivästyneillä pojilla on myös yleisemmin kouluvaikeuksia kuin muilla (27). Viivästyneen puberteetin tutkimuksiin kuuluu siis myös psykososiaalisen tilanteen kartoittaminen. On muistettava, että asianosainen ei aina tuo itse ongelmia spontaanisti esille. Hoito ja seuranta Konstitutionaalista viivästynyttä puberteettia voidaan seurata perusterveydenhuollossa, mikäli diagnoosi on selvä, eikä asianosainen tarvitse hoitoa. Puolen vuoden välein toteutetussa seurannassa tarkastetaan spontaani puberteettikehitys ja kasvu. Hoidon tarve määräytyy useimmiten psykososiaalisen haitan mukaan, joka tulee huolellisesti kartoittaa. Erikoissairaanhoidossa voidaan tarjota nuorelle joudutushoitoa, kun puberteetin viivästyminen on ongelma. Poikien hoito toteutetaan kuukausittain lihakseen pistettävällä testosteronilla ja tyttöjen iholle annosteltavalla estrogeenilla. Hoidon aikana puberteetin ulkoisten Murrosiän ajoittumisen normaalivaihteluun väestötasolla assosioituvia geenipaikkoja. Puberteetin merkki Ihmisen kromosomi 6 8 9 16 22 Kasvupyrähdys, menarke, M2 (36) 6q21 (LIN28B) Menarke (34,35,37) 6q21 (LIN28B) Menarke (34,35) 6q21 (LIN28B) 9q31,2 Menarke (32) 8p12 16q21, 16q12 Menarke (33) 22q13, 22q11 544 Suomen Lääkärilehti 7/2011 vsk 66

TIETEESSÄ 33 Guo Y, Shen H, Xiao P ym. Genomewide linkage scan for quantitative trait loci underlying variation in age at menarche. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1009 14. 34 He C, Kraft P, Chen C ym. Genome-wide association studies identify loci associated with age at menarche and age at natural menopause. Nat Genet 2009;41:724 8. 35 Perry JR, Stolk L, Franceschini N ym. Meta-analysis of genomewide association data identifies two loci influencing age at menarche. Nat Genet 2009;41:648 50. 36 Ong KK, Elks CE, Li S ym. Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty. Nat Genet 2009;41:729 33. 37 Sulem P, Gudbjartsson DF, Rafnar T ym. Genome-wide association study identifies sequence variants on 6q21 associated with age at menarche. Nat Genet 2009;41:734 8. SIDONNAISUUDET: Karoliina Wehkalampi on saanut Suomen Akatemian apurahan tämän artikkelin kirjoittamiseen. Leo Dunkel: Ei sidonnaisuuksia. ominaisuuksien ilmaantuminen ja kasvunopeus kiihtyy. Poikien nykykäytännön mukainen hoito ei vaikuta aikuispituuteen (22). Tyttöjen estrogeenihoidon vaikutuksista aikuispituuteen on vain vähän tutkimuksia. Oman julkaisemattoman havaintomme mukaan iholle annosteltava pieni määrä estrogeeniä ei vaikuttanut puberteetissaan viivästyneiden tyttöjen aikuispituuteen. Puberteetissaan viivästyneiden poikien aikuispituutta voidaan lisätä aromataasiestäjällä, joka on tällä hetkellä ainoastaan kontrolloituihin tutkimuksiin rajattu kokeellinen hoito (28,29). Viivästyneen puberteetin hoidon kesto on useimmiten noin 6 kuukautta, mutta määräytyy yksilöllisesti. Seurannassa on tärkeää todeta, että puberteettikehitys etenee spontaanisti joudutushoidon loputtua. Puberteetin ajoittumisen genetiikka Vaikka murrosiän ajoittumisen tiedetään olevan perinnöllinen ominaisuus, murrosiän ajoittumista väestössä määräävät geenit ovat vielä pääosin tuntemattomia. Konstitutionaalisen viivästyneen puberteetin, joka on yksi normaalin murrosiän ajoittumisen ääripää, taustageenejä ei liiemmin vielä tunneta. Suomalaisessa aineistossa konstitutionaalisesti viivästynyt puberteetti assosioitui kromosomin 2 geenipaikkaan (30). Sen sijaan hypogonadotrooppisen hypogonadismin taustalta tunnetaan jo useita geenimutaatioita (taulukko 2). Vaikka hypogonadotrooppinen hypogonadismikin voi nykykäsityksen mukaan olla aivan äärimmäistä jatkumoa normaalille puberteetin ajoittumisen vaihtelulle, sitä aiheuttavienkaan geenivirheiden ei ole voitu osoittaa selittävän väestön murrosiän vaihtelua (31). Toistaiseksi on raportoitu neljä eri menarkeikään väestötasolla merkitsevästi assosioituvaa geenipaikkaa (taulukko 3) (32,33, 34,35,36,37). Näistä vain kromosomin 6 geenin, LIN28B:n, vaihtelu liittyy menarkeiän (34,35,36,37) ohella myös muiden murrosiän merkkien ilmaantumisaikatauluun (36). Yksittäisen LIN28B-geenin osuus murrosiän ajoittumisessa on kuitenkin hyvin pieni, eikä sen merkitystä puberteettiaikataulun säätelyssä vielä tarkemmin tunneta. On selvää, että normaalijakauman kaltaisesti vaihtelevaan murrosiän ajoittumiseen vaikuttaa useita geenejä, joista valtaosa on vielä löytymättä. KAROLIINA WEHKALAMPI M.D., Ph.D., Specialist in Pediatrics, Postdoctoral Researcher National Institute for Health and Welfare, HUCH, Hospital for Children and Adolescents karoliina.wehkalampi@helsinki.fi LEO DUNKEL ENGLISH SUMMARY Constitutional delay of growth and puberty What is new? The most common reason for pubertal delay is constitutional delay of growth and puberty (CDGP). Apart from abnormally late pubertal maturation adolescents with CDGP are otherwise healthy. CDGP runs in families: 80% of boys and girls investigated for this condition in paediatric clinics have at least one family member with pubertal delay usually one or both parents. The inheritance pattern is usually autosomal dominant: CDGP is observed in half of all male and female family members in all generations. Although most adolescents investigated for CDGP are boys, in relatives pubertal delay is nearly equally common in females and in males. CDGP is more usual in girls than has been thought. In clinical practice CDGP is not easily distinguished from idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Hypogonadotropic hypogonadism may sometimes be reversible with spontaneous hormonal function beginning in late adulthood. Further complicating differential diagnosis, hypogonadotropic hypogonadism also runs in families. Today several gene mutations are known to cause hypogonadotropic hypogonadism, but the phenotype may also be pubertal delay. In fact, idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and CDGP are currently considered partly overlapping conditions. CDGP is characterized by a decline in relative height at an age when earlier maturing peers have started their pubertal growth spurt. Occasionally the reduction in relative height begins early in childhood. In this case, adolescents with CDGP may not fully use their genetic height potential and may attain a final adult height that is not consistent with their parental target height. Current treatment to accelerate pubertal development using testosterone or low-dose estrogen does not influence adult height. Suomen Lääkärilehti 7/2011 vsk 66 545