Poikien viivästynyt murrosiän kehitys

Transkriptio

1 Tieteessä kättä pidempää Tero Varimo LL, erikoistuva lääkäri HYKS, Lastenklinikka Matti Hero LT, lastenendokrinologi HYKS, Lastenklinikka Taneli Raivio professori, lastenendokrinologi HYKS, Lastenklinikka Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta, fysiologian osasto Poikien viivästynyt murrosiän kehitys Murrosiän viivästynyt kehitys on vahvasti perinnöllistä, eikä sen taustalta tavallisesti ole osoitettavissa kroonista sairautta tai oireyhtymää. Nuorelle viivästynyt kehitys voi aiheuttaa psyykkistä kuormitusta ja vaikuttaa kanssakäymiseen ikätoverien kanssa. Viivästynyt murrosiän kehitys tulee todeta huolellisen haastattelun ja kliinisen tutkimuksen avulla. Viivästynyt murrosiän kehitys ei aina vaadi hoitoa, mutta lastenlääkärin arvio tilanteesta ja avoin keskustelu nuoren kanssa ovat aina tarpeen. Murrosikää voidaan jouduttaa lihakseen pistettävällä testosteronilla. kirjallisuutta 1 Abreu AP, Dauber A, Macedo DB ym. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N Engl J Med;368: Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E. Changes of diurnal rhythm and levels of total and free testosterone secretion from pre to late puberty in boys: testis size of 3 ml is a transition stage to puberty. Eur J Endocrinol 2004;151: Marshall WA, Tanner JM. Variation in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis. Child 1970;45: Sedlmeyer IL, Palmert MR. Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Sørensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A. Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Vertaisarvioitu Murrosikä on kehitysvaihe, jonka aikana nuori saavuttaa sukukypsyyden ja aikuispituuden. Poikien murrosiän käynnistymisen ja etenemisen edellytyksenä on normaalisti toimiva hypotalamus-aivolisäke-kivesjärjestelmä, joka on lapsuusiässä voimakkaan sentraalisen inhibition alaisena. Äskettäin tämän inhibition mekanismeista on saatu uutta tietoa, kun isältä perityn MKRN3-geenin mutaatioiden osoitettiin altistavan ennenaikaiselle murrosiälle (1). Myös muut kuin geneettiset tekijät vaikuttavat murrosiän ajoitukseen. Kun sentraalinen estovaikutus vähenee alkumurrosiässä, GnRH-neuronien toiminta aktivoituu. Se lisää gonadotropiinien eli luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eritystä aivolisäkkeestä. Luteinisoiva hormoni aktivoi kivesten Leydigin solujen testosteronituotantoa, joka puolestaan aiheuttaa miehistymiselle tyypilliset muutokset ja käynnistää siittiötuotannon. Follikkelia stimuloiva hormoni vaikuttaa kivestubulusten Sertolin solujen välityksellä spermatogeneesiin. Poikien vivästyneen murrosiän yleisin syy on konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti, jonka syitä ei tunneta hyvin. Gonadotropiinien sykäyksittäinen eritys lisääntyy ensin öisin, minkä vuoksi veren testosteronitasossakin esiintyy huomattavaa vuorokausivaihtelua, erityisesti alkumurrosiässä (2). Puberteetin fyysiset tapahtumat on kaavamaisesti esitetty kuviossa 1. Poikien murrosikää arvioidaan Tannerin asteikolla (kuva 1) (3). Kivesten kasvu ja kivespussin ihon oheneminen (Tannerin luokka G2) ovat ensimmäiset merkit sentraalisen puberteetin käynnistymisestä. Murrosiän ajoitukseen tunnetaan useita vaikuttavia tekijöitä. Niistä tärkeimpiä ovat yleinen terveydentila, ravitsemus, stressi, sikiöaikaiset olosuhteet sekä perimä. Jopa 65 %:lla pojista, joilla on konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti, esiintyy lähisuvussa viiveistä murrosiän kehitystä (4). Tämä tieto on usein hyödyllinen viivästyneen murrosiän kehityksen diagnostiikassa. Murrosiän ajoitusta arvioitaessa on myös otettava huomioon väestötasolla havaittavissa oleva murrosiän kehityksen varhentuminen eli sekulaarinen trendi. Esimerkiksi tanskalaisen tutkimuksen mukaan 1990-luvun alussa pojat saavuttivat Tannerin G2-asteen keskimäärin 11,9 vuoden iässä ja 2000-luvulla noin 0,3 vuotta aiemmin (5). Murrosiän fyysisten muutosten viivästyessä nuori voi esimerkiksi lopettaa urheiluharrastuksensa. Viivästyneestä kehityksestä voi nuorelle aiheutua merkittävää psyykkistä stressiä ja vai keuksia kanssakäymisessä ikätoverien kanssa (6). Viivästyneen murrosiän kehitys ja sen syyt Murrosikäkehityksen ajoituksen arviointiin käytetään maassamme murrosikäseulaa. Nämä seularajat on päivitetty vuonna Seulan mukaan pojan murrosikä on viivästynyt jos Tannerin luokkaa G2 ei ole saavutettu 13,5 vuoden ikään mennessä (taulukko 1) (7). Viivästyneen murrosiän kehityksen yleisin syy on konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti, jonka syitä ei tunneta hyvin. Se on pois- 1903

2 6 Rosenfeld RG, Northcraft GB, Hintz RL. A prospective, randomized study of testosterone treatment of constitutional delay of growth and development in male adolescents. Pediatrics 1982;69: Raivio T. Puberteettikehitys ja sen häiriöt. Kirjassa: Jousimaa J, Alenius H, Atula S, toim. Lääkärin käsikirja, 11. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2014; Wehkalampi K, Vangonen K, Laine T, Dunkel L. Progressive reduction of relative height in childhood predicts adult stature below target height in boys with constitutional delay of growth and puberty. Horm Res 2007;68: Rikken B, Wit JM. Prepubertal height velocity references over a wide age range. Arch Dis Child 1992;67: Palmert MR, Dunkel L. Clinical practice. Delayed puberty. N Engl J Med. 2012;366: Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier C ym. Baseline inhibin B and anti-mullerian hormone measurements for diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Kuvio 1. Pojat Mitä selvitän anamneesissa? Nuori on hyvä tavata yksin ja yhdessä huoltajan kanssa. Tapaamisessa tulisi selvittää, onko vanhempien ja sisarusten murrosikäaikataulu ollut normaali (kasvutapa, tytöillä kuukautisten alka- Kasvupyrähdys Peniksen kasvu Kivesten kasvu G P sulkudiagnoosi ja edellyttää siten murrosiän kehitystä häiritsevän kroonisen sairauden sulkemista pois riittävällä varmuudella. Konstitutionaalisen viivästyneen puberteetin diagnoosia tukevat ensimmäisen asteen sukulaisen viiveinen murrosiän aikataulu, sekä varoitusoireiden ja -löydösten (taulukko 2) puuttuminen. Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti muuttuu sitä epätodennäköisemmäksi mitä myöhäisemmällä iällä puberteetin merkit vielä puuttuvat. Yleisimmät viivästyneen murrosiän kehityksen taustalta löytyvät sairaudet on esitetty taulukossa 2. Diagnostiikka Viivästynyt murrosikä havaitaan tyypillisesti noin 14 vuoden ikään ajoittuvassa kahdeksannen luokan lääkärintarkastuksessa. Murrosiän fyysiset muutokset. Kasvupyrähdyksen ja genitaalien kasvun keskimääräinen ajoittuminen sekä kasvun alkamisen ja päättymisen ikävaihtelu. Lisäksi murrosiän kehitysasteiden keskimääräinen saavutusikä. Huomaa, että vuonna 2013 päivitetty murrosikäseula (taulukko 1) (7), sallii hieman varhaisemman kehityksen kuin kuviossa 1 on esitetty. 10, ,5 17,5 10,5 14,5 12,5 16,5 9,9 13,5 13, Ikä, v Lähde: Dunkel L. Somaattisen kehityksen vaiheet. Kirjassa: Välimäki M, Sane T, Dunkel L, toim. Endokrinologia, 2. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2009; Kuva julkaistaan kustantajan luvalla. misikä). Tietoa voidaan käyttää hyväksi puberteettiseulaa tulkittaessa (taulukko 1). Lisäksi selvitetään, ovatko vanhemmat tarvinneet lapsettomuushoitoja. Haastattelun aikana muodostetaan myös käsitys perheen elinolosuhteista, nuoren ruokailutavoista, liikuntamääristä ja sosiaalisesta selviytymisestä sekä mahdollisista kroonisista sairauksista ja niiden hoidoista. Mahdollisten neurologisten (erityisesti päänsärky ja näköhäiriöt) ja suolistosairauksien oireet kartoitetaan ja lähetetään nuori tarvittaessa jatkotutkimuksiin. Tieto siitä, onko nuorella aiemmin todettu laskeutumaton kives tai mikropenis, on myös tärkeä. Nämä löydökset voivat viitata hypogonadismiin. Mitä tarkistan kasvukäyrästä? Esimerkkejä yleisistä pituuskasvun hälytysmerkeistä ovat: 1) vuotuisen kasvunopeuden selvä hidastuminen (alle 3 cm/v) tai jopa pysähtyminen, 2) pituuspainon jyrkkä nousu etenkin, jos pituuskasvu ei samaan aikaan kiihdy ja 3) imeytymis- tai syömishäiriöön viittaava pituuspainon merkittävä lasku. Noin puolet pojista, joilla on konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti, kasvaa muita hitaammin jo lapsuusiässä (8). Nämä nuoret eivät välttämättä pysty hyödyntämään perittyä kasvupotentiaaliaan täysin. Viivästynyt murrosiän kehitys näkyy tyypillisesti kasvun taittumisena SD-käyrästöllä, koska murrosiän kasvupyrähdys puuttuu ja nuori jatkaa kasvamista lapsuusiän kasvunopeudella, vaikka muiden nuorten kasvunopeus on jo kiihtynyt. Kasvunopeus hidastuu suhteessa murrosiän viivästymisen asteeseen (9). Jos kasvunopeus on erityisen hidas, tulisi kroonisen sairauden ja panhypopituitarismin mahdollisuus huomioida diagnostiikassa. Vuosittaista kasvunopeutta arvioitaessa peräkkäisten mittauspisteiden väli tulisi mielellään olla vähintään 6 kuukautta, jotta saadaan luotettava arvio kasvunopeudesta. Noin 16 % pojista, joiden murrosikä on viivästynyt, on ylipainoisia (4). Mihin kiinnitän huomiota kliinisessä tutkimuksessa? Kliinisessä tutkimuksessa selvitetään yleinen terveydentila, kartoitetaan mahdolliset krooniseen sairauteen viittaavat oireet ja löydökset, sekä kirjataan murrosikästatus (kuva 1). Kivesten mittaaminen viivaimella on helppo, nopea ja kivuton toimenpide, minkä yhteydessä on helppo tarkis- 1904

3 taa myös kivesten oikea sijainti. Jos kivesten pituus on alle 25 mm yli 13,5 vuoden iässä, ei sentraalinen puberteetti ole vielä merkittävästi käynnistynyt. Kiveksen pituusmitta on käyttökelpoinen tutkimus seulonnassa, mutta kivestilavuuden arviointi Praderin orkidometrillä tai mittaamalla esim. kaavasta: pituus (cm) leveys 2 (cm) 0,52 = tilavuus (ml), on informatiivisempi murrosiän etenemisen seurannassa. Kivestilavuus yli 3 ml on merkki sentraalisen puberteetin käynnistymisestä, ja näiden poikuva 1. Poikien murrosiän asteet Tannerin luokituksen mukaan (3). G1 Kivekset, kivespussi ja siitin ovat kooltaan ja mittasuhteiltaan samanlaiset kuin varhaislapsuudessa. P1 Häpyseudun karvoitus ei poikkea vatsan karvoituksesta. G2 Kivespussi ja kivekset ovat suurentuneet, kivespussin iho on punertunut ja ohentunut, mutta siitin ei ole vielä suurentunut. P2 Pitkiä, heikosti pigmentoituneita, untuvaisia, suoria tai hieman kihartuvia karvoja on niukasti siittimen tyvessä. G3 Siitin on pidentynyt, kivekset ja kivespussi ovat edelleen kasvaneet. P3 Huomattavasti tummempi, karkeampi ja kiharampi karvoitus, joka leviää niukasti häpyliitoksen päälle. G4 Siitin on edelleen kasvanut, myös paksuuntunut, terska on kehittynyt, kivekset ja kivespussi ovat edelleen suurentuneet, kivespussi on tummentunut. P4 Aikuistyyppinen karvoitus, mutta vielä huomattavasti pienemmällä alueella, ei leviä reisien sisäsivuille. G5 Sukuelimet ovat samankokoiset ja -muotoiset kuin aikuisella. P5 Aikuistyyppinen karvoitus, yläraja vaakasuora, ei leviä navan suuntaa, mutta kylläkin reisien sisäsivuille. kien kivestilavuus tyypillisesti myös jatkaa kasvua seurantamittauksissa (10). Neurologinen status, mukaan lukien näkökenttien tutkiminen sormiperimetrisesti, tulee tehdä kaikille potilaille, joilla on keskushermoston sairauteen viittaavia oireita (kuten pääsärky tai näköhäiriö) tai löydöksiä. Laboratorio- ja kuvantamistutkimukset Poikien viivästyneen murrosiän kehityksen tyypillisiä laboratoriotutkimuksia on esitetty taulukossa 3. Niiden ja kliinisen tutkimuksen avulla pyritään diagnosoimaan krooniset sairaudet, jotka voivat viivästyttää puberteettia. Seerumin gonadotropiinien mittauksella voidaan todeta hypergonadotrooppinen hypogonadismi (LH- ja FSH-pitoisuudet suurentuneet) ja toisaalta viite sentraalisen puberteetin käynnistymisestä (S-LH yli 0,3 0,6 IU/l riippuen menetelmästä). Murrosiän kehityksen viivästyessä myös luuston kypsyminen hidastuu. Luustoikä on tyypillisesti yli kaksi vuotta kalenteri-ikää jäljessä, erityisesti jos viivästyneen kehityksen taustalla on konstitutionaalinen murrosiän viivästyminen. Luustoikää voidaan käyttää apuna aikuispituusennusteen arvioinnissa, mutta on syytä ottaa huomioon, että merkittävästi viivästynyt luustoikä voi yliarvioida aikuispituusennustetta jopa 8 cm. Jos potilaan gonadotropiinitaso on hyvin matala ja/tai hänellä on neurologisia oireita, on aivojen magneettikuvaus aiheellinen likvorikierron, aivoparenkyymin ja aivolisäkkeen sairauksien sulkemiseksi pois. Eräiden asiantuntijoiden näkemyksen mukaan aivojen magneettikuvaus tulisi tehdä niille pojille, joiden puberteetti ei ole käynnistynyt 15 ikävuoteen mennessä (10). 12 Wu FC, Brown DC, Butler GE, Stirling HF, Kelnar CJ. Early morning plasma testosterone is an accurate predictor of imminent pubertal development in prepubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 1993;76: Segel TY, Mehta A, Anazodo A, Hindmarsh PC, Dattani MT. Role of gonadotropin and human chorionic gonadotropin stimulation tests in differentiating patients with hypogonadotropic hypogonadism from those with constitutional delay of growth and puberty. J Clin Endcrinol Metab 2009;94: Kenet lähetän eteenpäin? Murrosiän kasvuseulan rajojen rikkoutuessa nuori tulee lähettää arvioon lastentautien yksikköön. Erityisen tärkeää olisi lähettää ajoissa ne nuoret, joille puberteetin kehityksen viivästyminen aiheuttaa stressiä, koulukiusaamista tai muuta psyykkistä kuormitusta tai joiden kohdalla herää epäily sairaudesta. Hoito ja seuranta Murrosiän kehityksen viivästymiseen johtava syy tulisi mahdollisuuksien mukaan diagnosoida ja hoitaa ennen joudutushoidon harkintaa. Kuitenkin erityisesti konstitutionaalisen kasvun ja murrosiän viivästymisen sekä synnynnäisen 1905

4 Taulukko 1. Murrosiän seulontarajat Suomessa (7). Häpykarvoituksen ilmaantuminen on epäluotettavampi merkki sentraalisen puberteetin käynnistymisestä, koska se voi johtua myös adrenarkesta. Vanhemman vähintään yhden vuoden viivästyminen keskimääräisestä aikataulusta sallii lapselle vuoden lisäviivästymän kehitysaikataulusta. 14 Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J ym. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis 2011;6:41. Ei ennen Viimeistään G2 1 9 v 13,5 v P2 9 v 13,5 v Kasvu nopeutuu 10 v 15 v 1 kivesten pituusmitta vähintään 25 mm. gonadotropiinivajeen erottaminen toisistaan voi olla vaikeaa. Sekä hcg-kokeen ja GnRH-kokeen yhdistelmän että inhibiini-b:n on raportoitu erottelevan nämä kaksi tilaa toisistaan hyvällä herkkyydellä ja tarkkuudella (11,12,13), mutta löydösten varmistaminen edellyttää lisätietoa prospektiivisista tutkimuksista. Suomessa synnynnäistä gonadotropiinivajetta aiheuttavat tyypillisesti FGFR1-, KAL1- ja GNRHR-geenien mutaatiot (14). Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti ei aina vaadi joudutushoitoa, vaan hoito ja seuranta tulisi suunnitella nuorta kuunnellen. Erään tutkimuksen mukaan seerumin testosteronin ollessa yli 0,7 nmol/l puberteetti etenee yli 75 %:lla pojista seuraavan 12 kk aikana, ja kaikilla seuraavan 15 kk aikana (12). Tilanteen aiheuttama psyykkinen kuormitus puoltaa joudutushoidon aloittamista. Pieniannoksista lihakseen pistettävää testosteronihoitoa on käytetty murrosiän joudutushoitona jo pitkään, ja hoito vaikuttaa turvalliselta. Suomessa on käynnissä monikeskustutkimus, jossa vertaamme tätä hoitoa aromataasinestäjä letrotsoliin. Lopuksi Perinnölliset ja krooniset sairaudet viivästyneen murrosiän kehityksen taustalta tulee tunnistaa ja hoitaa. Viivästyneen puberteetin kehityksen seulonnassa kouluterveydenhuollolla on tärkeä Taulukko 2. Poikien (n = 158) viivästyneen murrosiän kehityksen tärkeimmät syyt ja niihin liittyviä oireita ja löydöksiä. Myös pituuskasvu ja painonkehitys voivat häiriintyä. Mukailtu Sedlmeyerin tutkimuksesta (4). Murrosiän viivästymisen tavallisimmat syyt Konstitutionaalinen kasvun ja murrosiän viivästyminen (CDGP) (63 %) Hypogonadotrooppinen hypogonadismi (29 %) Pysyvä Synnynnäinen isoloitu hypogonadotrooppinen hypogonadismi Panhypopituitarismi Kallonsisäiset kasvaimet (esim. kraniofaryngeoma) Synnynnäinen oireyhtymä (esim. CHARGE) Toiminnallinen Kasvuhormonivaje Hypotyreoosi Krooninen suolistosairaus (esim. IBD, keliakia) Anoreksia ALL, Hodgkinin lymfooma Neuroblastooma Vaikea astma Hypergonadotrooppinen hypogonadismi (8 %) Klinefelterin oireyhtymä Kiveksen dysgenesia Sädehoidon jälkitila Oireita ja löydöksiä Pääosin oireettomia, lähisuvussa murrosiän kehityksen viivästymistä Mikropenis, piilokiveshistoria, huuli-suulakihalkio, yläraajojen peilikuvaliikkeet, hampaiden tai sormien rakennepoikkeavuudet, koloboma, munuaisten kehityshäiriöt. Kallmannin oireyhtymässä lisäksi hajuaistin puutos tai heikkous. Määrittyvät hormonivajeiden perusteella. Kasvu on käytännössä aina hidastunut. Päänsärky, näköhäiriöt, oksentelu Dysmorfiset piirteet, painon nousu (esim. Prader-Willi-oireyhtymä), kehitysviive Lyhytkasvuisuus Kilpirauhasen suurentuminen, pituuskasvun hidastuminen, painon nousu Vatsakivut, ripuli, laihtuminen, pituuskasvun hidastuminen Merkittävä alipainoisuus, syömisen kontrolloiminen Murrosikä käynnistyy, mutta kivekset eivät kasva normaalisti. 1906

5 Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Tero Varimo: ei sidonnaisuuksia. Matti Hero: kirjoituspalkkio (Ferring). Taneli Raivio: kirjoituspalkkio (Ferring), asiantuntijapalkkio (Merck). rooli. Puberteetin käynnistymistä voidaan jäädä seuraamaan, kun taustalla olevat mahdolliset sairaudet on suljettu pois. Varsinkin pojan toivoessa joudutushoitoa kannattaa tilanne arvioida lastentautien yksikössä. Maassamme murrosiän jouduttamiseen käytetään lihakseen pistettävää testosteronihoitoa. Taulukko 3. Tyypillisiä tutkimuksia, joita voidaan käyttää poikien viivästyneen murrosiän kehityksen diagnostiikassa. Perusterveydenhuolto TVK Lasko TSH ja T4V Keliakia vasta-aineet Kreatiniini Erikoissairaanhoito Testosteroni LH ja FSH Luustoikä-rtg Albumiini IGF-1 F-Kalprotektiini AMH Inhibiini B GnRH-koe Aivojen magneettikuvaus English summary in english Delayed puberty in boys 1907

6 English summary Taneli Raivio M.D., Ph.D. University of Helsinki Faculty of Medicine/Physiology Tero Varimo Matti Hero Delayed puberty in boys During puberty secondary sexual characteristics, fertility and adult height are attained. The onset of puberty is coordinated by the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, which, during childhood, is under central restraint. When this inhibition gradually diminishes, pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion stimulates luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) secretion by the pituitary, and these hormones (gonadotropins) then activate testicular testosterone secretion and spermatogenesis. Puberty is clinically evaluated using the Tanner genital (G) and pubic hair (P) stages. In Finland, boys are expected to show testicular enlargement (Tanner stage G2) by 13.5 years of age. The most common cause of pubertal delay is constitutional delay of growth and puberty (CDGP), which is a diagnosis of exclusion. Other possible causes include permanent and functional hypogonadotropic hypogonadism due to various causes, and primary hypogonadism. Delayed puberty can cause significant psychosocial stress for adolescent boys, and limit their social integration with peers. The first line diagnostic work-up of delayed puberty consists of a thorough review of systems. An adolescent with delayed puberty typically continues to grow at childhood growth velocity, which manifests as a decreased height standard deviation score (SDS). Growth charts should be screened for significant reduction of growth velocity, increased weight for height (especially if not accompanied by increased growth velocity), and decreased weight for height suggesting malabsorption or eating disorder. Headache, problems with vision, and other symptoms suggesting central nervous system lesion are indications for brain MRI. Serum gonadotropin and testosterone levels reflect the activation of the HPG-axis. Bone age, serum inhibin B and GnRH-stimulated gonadotropin levels are valuable second line tests. Once a diagnosis of CDGP is established, the treatment options are watchful waiting, or low-dose intramuscular testosterone for boys who wish for medical intervention. 1907a