Uudet hengitystievirukset

Transkriptio

1 Tuomas Jartti, Klaus Hedman, Maria Söderlund-Venermo, Timo Hyypiä ja Olli Ruuskanen KATSAUS Uudet hengitystievirukset Genominmonistustekniikat ovat parantaneet merkittävästi virusdiagnostiikkaa viimeisten kymmenen vuoden aikana. Uusien respiratoristen virusten myötä lapsen virusinfektion aiheuttaja voidaan haluttaessa löytää lähes aina luvulla löydettyjä uusia merkittäviä hengitystieviruksia ovat metapneumovirus, SARS-, NL63- ja HKU1-koronavirukset, bokavirus, uudet rinovirusgenotyypit sekä mahdollisina patogeeneina KI- ja WUpolyoomavirukset. Uudet virukset aiheuttavat tavallisia hengitystieinfektioita, joiden kliininen kuva voi olla flunssa, uloshengitysvaikeuskohtaus tai keuhkokuume. Hengitystievirusten diagnostiikka alkoi vuonna 1933, jolloin löydettiin influenssa A-virus (taulukko) (Knipe ja Howley 2007). Virusviljelyn avulla löydettiin seuraavien kolmen vuosikymmenen aikana tavallisimmat hengitystievirukset. Koronavirukset kuvattiin vuonna 1965, minkä jälkeen uusia hengitystieviruksia ei löydetty 32 vuoteen. Vuonna 1997 löydettiin ihmiseltä uusi suuri virusryhmä, anellovirukset (Torque teno virus tyyppiviruksena), joka on pyritty yhdistämään hengitystiesairauksiin, mutta syy-yhteys on vielä epäselvä (Nishizawa ym. 1997, Kakkola 2008). Vuonna 2000 hollantilainen tutkijaryhmä löysi metapneumoviruksen (van den Hoogen ym. 2001), ja sen jälkeen on genomin monistustekniikoiden (PCR) kehittymisen myötä kuvattu useita uusia ja merkittäviä hengitystieviruksia, kuten SARS-, NL63- ja HKU1-koronavirukset, bokavirus (BoV) ja uudet rinovirusgenotyypit (Nishizawa ym. 1997, Drosten ym. 2003, van den Hoek ym. 2004, Allander ym. 2005, Woo ym. 2005, Lee ym. 2007). KIja WU-polyoomavirukset ovat mahdollisesti myös yhteydessä hengitystieoireisiin (Allander ym. 2007a, Gaynor ym. 2007). Kaikki nämä uudet virukset näyttävät levinneen maailmanlaajuisesti. Metapneumovirus Metapneumovirus (MPV) löydettiin bronkioliittia sairastavien lasten hengitystielimasta, joissa oletettiin olevan RS-virusta (respiratory syncytial virus) (van den Hoogen ym. 2001). Vanhojen seeruminäytteiden analyysit paljastivat, että MPV tai sille antigeenisesti hyvin läheinen virus oli kierrellyt ihmispopulaatiossa ainakin 50 vuoden ajan. Sen tautikirjoon kuuluu kaikenikäisten ylä- ja alahengitysteiden sairauksia, mutta eniten sitä on löytynyt alle viisivuotiailta. Vakavimmat taudit ovat bronkioliitti ja keuhkokuume ( Jartti ym. 2002, Sloots ym. 2008). Tauti on vaikeampi pikkulapsilla, immuunipuutteisilla, kroonisesti sairailla ja vanhuksilla. Aikuisilla MPV aiheuttaa pääasiassa tavallisia flunssan oireita, kuten nuhaa, yskää ja kurkkukipua. Oireettomat MPVinfektiot ovat harvinaisia. Kaikista hengitystieinfektioista MPV kattaa lapsilla noin 5 %, ja se esiintyy pääasiassa talviepidemioina. Metapneumovirus on vaipallinen, yksisäikeinen (polariteetiltaan negatiivinen) RNAvirus, joka kuuluu Paramyxoviridae-heimoon. Koska MPV on läheistä sukua lintujen pneumoviruksen kanssa, on todennäköistä, että se on levinnyt ihmisiin linnuista. Ihmispatogeeneista MPV on lähimpänä RS-virusta geno Duodecim 2008;124:2313 9

2 KATSAUS Taulukko. Hengitystievirusten löytöhistoria. Vuosi Virus Yleisyys Tyypillinen taudinkuva Lapset Aikuiset 1933 Influenssa A-virus Kuume, kurkkukipu, kuiva yskä, komplikaationa 1943 Influenssa B-virus + + keuhkokuume Ensimmäiset enterovirukset (coxsackievirus 1948, ECHOvirus 1951) ++ + Kuume, hengitystieoireet, keskushermostooireet 1951 Influenssa C-virus + + Kuten Influenssa A ja B -virukset 1953 Adenovirus ++ + Kuume, kurkkukipu 1956 Parainfluenssavirus Flunssa, laryngiitti 1956 Rinovirus Flunssa, uloshengitysvaikeus, akuutti astma 1956 RS-virus Flunssa, bronkioliitti, keuhkokuume 1965 Koronavirus Flunssa 2001 Metapneumovirus ++ + Kuten RS-virusinfektiossa, mutta lievempänä 2002 SARS-koronavirus +/- +/- Hengitysvaikeus, runsas kuolleisuus Koronavirukset NL63 ja HKU Flunssa 2005 Bokavirus ++ + Flunssa, yskä, bronkioliitti, keuhkokuume, uloshengitysvaikeus, akuutti astma 2007 Hengitysteiden polyoomavirukset (WU-virus, KI-virus) + + Ei tiedetä 2314 minsa, solupatologiansa ja taudinkuvansakin osalta (van den Hoogen ym. 2001). MPV esiintyy todennäköisesti kahtena eri genotyyppinä, jotka myös antigeenisesti edustavat kahta eri ryhmää, ja ryhmät eroavat toisistaan etenkin pintaproteiinien osalta. Tästä syystä yksi MPV-infektio ei välttämättä anna täydellistä immuniteettia. Vuodesta toiseen kiertelevät MPV-kannat todennäköisesti vaihtelevat RS-viruksen tapaan. Koska virus on vaikeasti viljeltävissä, on tähänastinen MPV-diagnostiikka perustunut etupäässä PCR:ään ja vasta-aineiden määritykseen; antigeeniosoitus on juuri tulossa käyttöön. SARS-koronavirus Marraskuussa 2002 havaittiin Guangdongin maakunnassa Kiinassa poikkeava keuhkokuume-epidemia perheissä ja sairaanhoitolaitoksissa. Tauti levisi nopeasti Hongkongiin, Vietnamiin, Singaporeen ja Kanadaan vähemmän muualle. Muutamassa kuukaudessa infektoituneita kertyi tuhansia (Peiris ym. 2003). Tauti sai nimekseen vakava äkillinen hengitystieoireyhtymä (severe acute respiratory syndrome, SARS) (Drosten ym. 2003). Usean virologisen laboratorion yhteistyössä taudin aiheuttajaksi paljastui muutamassa kuukaudessa uusi koronavirus, SARS-koronavirus. Pandemia päättyi noin vuotta myöhemmin. Kaikkiaan sairastui yli ihmistä, joista kuoli 774 (Leinikki 2003, Peiris ym. 2003). Toistaiseksi tämä on ollut ainoa SARSkoronavirusepidemia. SARSin itämisaika oli pitkä, 2 14 vuorokautta, mikä mahdollisti kontaktihenkilöiden eristämisen (Peiris ym. 2003). Infektio oli lähes aina oireinen ja muistutti influenssaa; kuumetta, lihassärkyjä, pahoinvointia, hengitystieoireita ja vilunväristyksiä esiintyi useimmilla potilailla. Kuolinsyynä oli yleensä hengitysvajaus tai sepsistä muistuttava oireyhtymä. Korkea ikä ja krooniset sairaudet lisäsivät vakavan taudin riskiä. Yli 65-vuotiailla potilailla kuolleisuus oli yli 50 %, kun taas alle 25-vuotiaiden taudinkuva oli yleensä lievä. SARS-koronavirus luokitellaan omaksi ryhmäkseen, mutta sen genomi on lähellä koronavirusryhmää 2. SARS-koronavirus on saattanut syntyä, kun ryhmän 2 viruksen geneettinen materiaali on sekoittunut joidenkin T. Jartti ym.

3 eläinkuntaa infektoivien koronavirusten kanssa. Diagnoosi tehdään ensin PCR-testillä, ja se varmistetaan vasta-ainemäärityksellä. Koska vasta-aineet ilmestyvät toisella oireviikolla, ei vasta-ainetesteistä ole hyötyä akuutissa vaiheessa. Vasta-aineita SARS-koronavirukselle ei ole löytynyt terveistä, joten on ilmeistä, että virus on siirtynyt ihmiseen äskettäin. Koronavirukset NL63 ja HKU luvulla löydettiin koronaviruksen serotyypit 229E ja OC43. SARS-epidemia kiinnitti huomiota koronaviruksiin yleisesti ja siten nopeutti uusien koronavirusten löytymistä. Ihmisen neljäs koronavirus löydettiin Hollannista vuonna 2004 (van der Hoek ym. 2004). Virus eristettiin seitsemän kuukauden ikäisestä lapsesta, jolla olivat oireina bronkioliitti ja konjunktiviitti. Genomin täydellinen sekvensointi varmisti uuden viruksen. Alkuperäistutkimuksessa raportoitiin lisäksi seitsemän muuta hengitystieoireista potilasta, ja virukselle annettiin maan mukaan nimi koronavirus NL63. Virus on laajalle levinnyt. Koronaviruksia on löydetty monista eri eläimistä ja ihmisestä (Sloots ym. 2008). Ne aiheuttavat pääasiassa lievän flunssan. Muutama tutkimus on osoittanut ne toiseksi yleisimmäksi flunssan aiheuttajaksi (esiintyvyys 5 15 %), kuitenkin huomattavasti harvinaisemmaksi kuin rinovirus (esiintyvyys %). Vaikeita alahengitystieinfektioitakin on raportoitu. Pääasiallisia oireita ovat nuha, yskä ja tihentynyt hengitys (Sloots ym. 2008). Koronavirus NL63:a on löydetty myös Kawasakin tautia sairastavilta lapsilta, mutta syy-yhteys on varmistamatta (Dominguez ym. 2006). Koronavirus NL63:a esiintyy ympäri vuoden, mutta epidemiahuiput ovat olleet yleensä talvella. Vuonna 2005 löydettiin Hongkongista kolmas uusi koronavirus HKU1. Näyte oli peräisin 71-vuotiaalta mieheltä, jolla oli krooninen hengitystiesairaus ja joka oli otettu sairaalaan keuhkokuumeen vuoksi (Woo ym. 2005). Näyte oli otettu jo SARS-epidemian aikaisissa seulonnoissa vuonna Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että koronavirus HKU1:n aiheuttamat oireet ovat samankaltaisia kuin muissakin koronavirusinfektioissa ja sitä, HKU1:tä kuten muitakin koronaviruksia löytyy pieneltä osalta (noin 1 %) kaikenikäisistä potilaita. Koronavirukset ovat vaipallisia yksisäikeisiä (positiivinen polariteetti) RNA-viruksia ja muodostavat oman Coronaviridae-heimonsa. Koronavirus NL63 on fylogeneettisesti sukua koronavirus 229E:lle; molemmat kuuluvat ryhmän 1 koronaviruksiin (Fouchier ym. 2004). Koronavirus NL63:sta on ainakin kaksi eri genotyyppiä. Koronavirus HKU1 taas on fylogeneettisesti sukua koronavirus OC43:lle, ja ne molemmat kuuluvat ryhmän 2 koronaviruksiin. Koronavirus-NL63:n ja HKU1:n akuuttidiagnostiikka perustuu PCR-menetelmiin, koska koronaviruksia on vaikea viljellä. Bokavirus Vuonna 2005 löydettiin uusilla laajapohjaisilla geeninmonistus- ja sekvensointiseulontamenetelmillä aivan uusi virusperäinen DNA-sekvenssi lasten hengitystienäytteistä Tukholmassa (Allander ym. 2005). Uusi virus ryhmittyi fylogeneettisesti Parvoviridae-heimoon ja osoittautui eläinten bokavirusten, lehmän BPV:n (bovine parvovirus) ja koiran MVC:n (minute virus of canines) lähisukulaiseksi ja sai näin nimekseen ihmisen bokavirus (BoV, human bocavirus) (kuva 1). Parvovirukset ovat pieniä vaipattomia yksisäie-dna-viruksia, jotka infektoivat isäntiään lajikohtaisesti. Bokaviruksen esiintyvyys hengitystienäyt- Kuva 1. Hyönteissoluissa tuotettuja bokaviruksen rekombinantti-vp2-kapsideja. Kuva: Anne Lahtinen, virologian osasto, Helsingin yliopisto Uudet hengitystievirukset

4 KATSAUS 2316 teissä on vaihdellut välillä 1 19 % hengitystiesairauksissa. Runsain esiintyvyys on todettu akuutista uloshengitysvaikeudesta kärsivillä pikkulapsilla Turussa (Allander ym. 2007b). BoV-DNA:ta on löytynyt harvoin aikuisista (Sloots ym. 2008). Laajin tutkimus on tehty Yhdysvalloissa, jossa tutkittiin retrospektiivisesti vuotiaiden nenänielutikkunäytettä (Arnold ym. 2006). Näytteistä 6 % oli BoV-PCR-positiivisia, ja 63 % oli peräisin alle yksivuotiailta. Yleisin oire BoV-infektion saaneilla lapsilla (pois suljettuna lapset, joilta löydettiin muita viruksia) oli yskä (85 %). Monessa tapauksessa epäiltiin hinkuyskää. Muita oireita olivat nuha (67 %), kuume (59 %) ja hengitysvaikeudet (48 %) sekä vähäisempinä ripuli (16 %), otiitti (10 %), konjunktiviitti (9 %) ja ihottuma (9 %). Kliiniset diagnoosit olivat bronkioliitti, keuhkokuume, astma, hinkuyskä ja ylähengitystieinfektio sekä näiden yhdistelmät. BoV-DNA:ta on löytynyt paitsi hengitysteistä myös hengitystieoireisten seerumista ja ulosteesta. BoV:tä on myös löytynyt alle nelivuotiaiden gastroenteriittipotilaiden ulosteista. Vaikka monessa tutkimuksessa virusta on löytynyt läpi vuoden, vuodenaikavaihtelut ovat ilmeisiä. Euroopassa ja Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa BoV:n esiintyminen on keskittynyt talveen ja kevääseen (Sloots ym. 2008). Koska BoV:tä löydetään usein (30 50 %:ssa tapauksista) samanaikaisesti muiden hengitystie- ja suolistopatogeenien kanssa, on sen kliinistä merkitystä epäilty. Vaikka selvää tautiyhteyttä suolisto-oireisiin ei ole vielä voitu todistaa, ovat verrokkitutkimukset kuitenkin vahvistaneet BoV:n liittymisen hengitystieoireisiin (Allander ym. 2007b, Fry ym. 2007, Sloots ym. 2008). Suuria DNA-pitoisuuksia (yli 10 4 kopiota/ml) on löytynyt eniten niiltä hengitystieoireisilta lapsista, joilla ei ole todettu muita samanaikaisia virusinfektioita (Allander ym. 2007b). Helsingissä on kehitetty BoV-serodiagnostiikka, ja BoV-vasta-aineiden lisääntymät seerumissa korreloivat voimakkaasti sekä nenänielun suureen BoV-DNApitoisuuteen että BoV-viremiaan, mikä osoittaa, että BoV aiheuttaa systeemisen infektion (Kantola ym. 2008). BoV-DNA:n yleisyys sekainfektioissa saattaa johtua viruksen säilymisestä pitkään pikkulasten hengitysteissä; vain kolmanneksella lapsia, joilla on pieni BoV- DNA-pitoisuus nenänielussa, oli serologisesti osoitettavissa akuutti BoV-infektio (Kantola ym. 2008). Tavanomaisen PCR:n heikkoudeksi näyttääkin muodostuvan sen suuri herkkyys. Akuutin BoV-hengitystiesairauden diagnostiikan tulisi siksi pohjautua kvantitatiiviseen PCR:ään tai serologiaan tai molempiin odotellessamme antigeeninosoitustestiä. KI- ja WU-polyoomavirukset mahdollisia uusia hengitystiepatogeeneja Kaksi uutta ihmisen polyoomavirusta löydettiin vuonna Ruotsalaiset tutkijat seuloivat nenänielunäytteitä yhdistetyllä satunnais- PCR- ja massasekvensointimenetelmällään ja löysivät tuntemattoman viruksen, joka oli yli 30-prosenttisesti samankaltainen kuin hiiren polyoomavirus SV40 (Allander ym. 2007a). Uusi virus sai nimekseen KI-polyoomavirus (KIV, Karolinska Institutet). KIV:n genomia löytyi hengitystieinfektiopotilaiden nenänielusta ja ulosteesta, mutta ei immunosuppressiopotilaiden virtsasta, verestä tai seerumista. Yhdysvaltalais-australialainen tutkimusryhmä löysi samana vuonna kolmivuotiaalta keuhkokuumepotilaalta toisen uuden polyoomaviruksen, joka nimettiin lyhenteellä WUV (Washington University) (Gaynor ym. 2007). Molempien virusten DNA:n esiintyvyys on ollut 2 7 %:n tasoa hengitystieoireisten potilaiden nenänielussa. Potilaista valtaosa on ollut pikkulapsia, ja oireina on flunssan lisäksi esiintynyt alahengitystieoireita, kuten yskää, bronkioliittia ja keuhkokuumetta. Polyoomavirukset ovat parvovirusten tavoin pieniä vaipattomia DNA-viruksia, jotka persistoivat ihmiskehossa. Parvoviruksista poiketen niiden on kuvattu pystyvän solun transformaatioon, eli ne ovat potentiaalisesti onkogeenisia. Jo ennestään on tunnettu kaksi ihmisen polyoomavirusta, BK ja JC, jotka voivat aktivoitua immuunipuutteisilla, ja joista jälkimmäinen aiheuttaa PMLE:n (progressiivinen multifokaalinen leukoenke- T. Jartti ym.

5 Kuva: Tytti Vuorinen, virusoppi, Turun yliopisto falopatia). KI- ja WU-virukset poikkeavat kuitenkin aminohappokoostumukseltaan ja tropismiltaan suuresti BK- ja JC-viruksista, mikä mahdollistaa aivan uusia kliinis-biologisia ominaisuuksia. Uudet rinovirusgenotyypit YDINASIAT Hengitystieoireisten lasten virusinfektion aiheuttaja löytyy nykyään lähes aina. PCR toimii hyvin akuutissa virusinfektioiden diagnostiikassa. Näytteeksi sopii parhaiten nenästä otettu nukkatikkunäyte. 8 Seeruminäytteitä ei yleensä tarvita. Rinovirus (RV) on ylivoimaisesti tavallisin (osuus yli 50 %) flunssia aiheuttava virus aikuisilla ja lapsilla (Mäkelä ym. 1998, Knipe ja Howley 2007) (kuva 2) luvulta lähtien on ajateltu, että RV:n serotyyppejä olisi 101. Molekyylitason tyypitystekniikat ovat kuitenkin viime vuosina paljastaneet, että eri RV-genotyyppejä onkin yli 150 (Lee ym. 2007). Koska RV:tä esiintyy ympäri vuoden ja infektion aikaansaama immuniteetti on todennäköisesti kantaspesifinen, on hyvin ymmärrettävää, miksi tämä virus säilyy riesanamme vuodesta toiseen. PCR-tekniikoiden yleistyminen on lisännyt RV-infektioiden diagnostiikkaa, koska rinoviruksen viljely on vaikeaa. RV on kaikkein tavallisin astmakohtauksiin liittyvä virusinfektio kaikenikäisillä ja toiseksi tavallisin uloshengitysvaikeutta aiheuttava virus pikkulapsilla heti RS-viruksen jälkeen ( Jartti ym. 2004). Immuunipuutteisilla se saattaa aiheuttaa kroonisen jopa yli vuoden kestoisen infektion keuhkokudoksessa (Kaiser ym. 2006). RV-infektio on noussut merkittäväksi lasten toistuvan uloshengitysvaikeuden ja astman riskitekijäksi varhaisesta uloshengitysvaikeudesta kärsivillä lapsilla. Riski on ollut 25-kertainen atooppisissa perheissä (ainoana viruslöydöksenä jopa 42-kertainen ( Jackson ym. 2008). Tähän riskiin liittyvät patogeneettiset mekanismit ovat edelleen hyvin pitkälti epäselviä. RV on yksisäikeinen (positiivinen polariteetti) RNA-virus, joka kuuluu Picornaviridae-heimoon yhdessä mm. enterovirusten kanssa. Ne on totunnaisesti jaettu reseptorityypin mukaan ryhmiin»major» ja»minor» tai geneettisen rakenteen perusteella ryhmiin A tai B. Viime aikoina on ehdotettu osalle uusista RV-genotyypeistä uutta geneettistä ryhmää C (Lee ym. 2007). Tämä uusi C-ryhmä saattaa selittää osan aiemmin todetuista hengitysteiden enterovirusinfektioista. Kuva 2. Immunofluoresenssivärjäys rinoviruksen infektoimista soluista bronkoalveolaarisoluviljelmässä. Käypä diagnostiikka ja hoito Kaikki uudet hengitystievirukset pystytään diagnosoimaan herkillä PCR-menetelmillä (Sloots ym. 2008). Uusien virusten löytymisen ja diagnostiikan kehittymisen myötä on esimerkiksi lasten akuutissa uloshengitysvaikeudessa löydetty jokin hengitystievirus jo 95 %:ssa ta Uudet hengitystievirukset

6 KATSAUS pauksista (Allander ym. 2007b). Tuore prospektiivinen seurantatutkimus, jossa näytteitä otetaan toistuvasti, osoitti PCR:n toimivan hyvin akuuttien hengitystievirusinfektioiden diagnostiikassa ( Jartti ym. 2008). Kaikkia uusia viruksia ei siinä tosin vielä tutkittu. Vain 5 % 244 positiivisesta näytteestä liittyi saman viruksen tai virusgenotyypin uusivaan tai persistoivaan infektioon vuoden seuranta-aikana, eli PCR:llä voidaan todeta akuutti oireinen tai oireeton hengitystieinfektio. DNA-virukset saattavat kuitenkin persistoida RNA-viruksia herkemmin tai aiheuttaa mahdollisesti latentteja infektioita (Allander ym. 2007b, Jartti ym 2008, Kantola ym. 2008). Tästä syystä mm. bokavirusdiagnoosi tulisi varmistaa serologisesti tai käyttää kvantitatiivista PCR:ää apuna tuloksen tulkinnassa (Kantola ym. 2008). Uusien virusten PCR-diagnostiikka on saatavilla ainakin yliopistollisten keskussairaaloiden viruslaboratorioista. Bokavirusserologiaa tehdään toistaiseksi vain Helsingissä. Koska millekään uusista viruksista ei ole olemassa spesifistä hoitoa, näiden hengitystievirusten diagnostiikkaa tarvitaan ainakin toistaiseksi harvoin jokapäiväisessä lääkärintyössä. Eläinkokeissa on saatu lupaavia tuloksia MPVja SARS-koronavirusrokote-ehdokkailla, mutta niitä ei ole vielä testattu ihmisellä (Enjuanes ym. 2008, Herfst ja Fouchier 2008). Lopuksi Genominmonistustekniikat ovat tehostaneet huomattavasti virusdiagnostiikkaa runsaan vuosikymmenen aikana luvulla löydettyjä uusia merkittäviä hengitystieviruksia ovat metapneumovirus, SARS-, NL63- ja HKU1- koronavirukset, bokavirus, uudet rinovirukset sekä mahdollisina patogeeneina KI- ja WUpolyoomavirukset. Parantuneen diagnostiikan myötä on opittu ymmärtämään paremmin monien hengitystiesairauksien syitä ja leviämistä ja on pystytty kehittämään niiden ehkäisyä. Rokotteiden ja virusspesifisten lääkkeiden käyttö rajoittuu kuitenkin lähinnä influenssaan. Immuunipuutteisille potilaille hengitystievirukset voivat aiheuttaa vakavan taudin. Rokotus on tehokkain keino luoda joukkoimmuniteetti, mutta sen teho rajoittuu kuitenkin rokoteviruksiin. SARS-epidemia opetti kansainvälisen yhteistyön tärkeyden varautumisessa vakaviin virusepidemioihin. Monet uusista viruksista ovat peräisin eläinkunnasta, eikä niiden aiheuttamia tauteja tai leviämistä voida ennustaa. Taudinaiheuttajien nopea tunnistaminen ja diagnoosimenetelmien kehittäminen on keskeistä parannettaessa virustautien hoitoa ja ehkäisyä. TUOMAS JARTTI, dosentti, erikoislääkäri TYKS:n lastenklinikka PL 52, Turku KLAUS HEDMAN, professori, ylilääkäri MARIA SÖDERLUND-VENERMO, dosentti Haartman-instituutti ja HUSLAB, virologian osasto PL 21, Helsingin yliopisto TIMO HYYPIÄ, professori Turun yliopisto, virusoppi Turku OLLI RUUSKANEN, professori, osastonylilääkäri TYKS:n lastenklinikka PL 52, Turku Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia. 2318

7 Kirjallisuutta Allander T, Tammi MT, Eriksson M, Bjerkner A, Tiveljung-Lindell A, Andersson B. Cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples. Proc Natl Acad Sci 2005;102: Allander T, Andreasson K, Gupta S, ym. Identification of a third human polyomavirus. J Virol 2007(a);81: Allander T, Jartti T, Gupta S, ym. Human bocavirus and acute wheezing in children. Clin Infect Dis 2007(b);44: Arnold JC, Singh KK, Spector SA, Sawyer MH. Human bocavirus: prevalence and clinical spectrum at a children s hospital. Clin Infect Dis 2006;43: Dominguez SR, Anderson MS, Glodé MP, Robinson CC, Holmes KV. Blinded casecontrol study of the relationship between human coronavirus NL63 and Kawasaki syndrome. J Infect Dis 2006;194: Drosten C, Günther S, Preiser W, ym. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003;348: Enjuanes L, Dediego ML, Alvarez E, Deming D, Sheahan T, Baric R. Vaccines to prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced disease. Virus Res 2008;133: Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM, ym. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101: Fry AM, Lu X, Chittaganpitch M, ym. Human bocavirus: a novel parvovirus epidemiologically associated with pneumonia requiring hospitalization in Thailand. J Infect Dis 2007;195: Gaynor AM, Nissen MD, Whiley DM, ym. Identification of a novel polyomavirus from patients with acute respiratory tract infections. PLoS Path 2007;3: Herfst S, Fouchier RA. Vaccination approaches to combat human metapneumovirus lower respiratory tract infections. J Clin Virol 2008;41: Van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, ym. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004;10: Van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, ym. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001;7: Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, ym. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: Jartti T, van den Hoogen B, Garofalo RP, Osterhaus AD, Ruuskanen O. Metapneumovirus and acute wheezing in children. Lancet 2002;360: Jartti T, Lee WM, Pappas T, Evans M, Lemanske RF Jr, Gern JE. Serial viral infections in infants with recurrent respiratory illnesses. Eur Respir J 2008;32: Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, ym. Respiratory picornaviruses and respiratory syncytial virus as causative agents of acute expiratory wheezing in children. Emerg Infect Dis 2004;10: Kaiser L, Aubert JD, Pache JC, ym. Chronic rhinoviral infection in lung transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 2006;174: Kakkola L. Human Torque teno virus: epidemiology, cell biology and immunology. Helsinki University Biomedical Dissertations. No Helsinki: University Printing House Kantola K, Hedman L, Allander T, ym. Serodiagnosis of human bocavirus infections. Clin Infect Dis 2008;46: Knipe DM, Howley PM, toim. Fields virology. 5. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Lee WM, Kiesner C, Pappas T, ym. A diverse group of previously unrecognized human rhinoviruses are common causes of respiratory illnesses in infants. PLoS ONE 2007;2:e966. Leinikki P. SARS globaali uhka vai ei? Duodecim 2003;119: Mäkelä MJ, Puhakka T, Ruuskanen O, ym. Viruses and bacteria in the etiology of the common cold. J Clin Microbiol 1998;36: Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, Yoshizawa H, Miyakawa Y, Mayumi M. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:92 7. Peiris JS, Yuen KY, Osterhaus AD, Stöhr K. The severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003;349: Sloots TP, Whiley DM, Lambert SB, Nissen MD. Emerging respiratory agents: new viruses for old diseases? J Clin Virol 2008;42: Woo PC, Lau SK, Chu CM, ym. Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005;79: