aineiden tautiassosiaatiot

Transkriptio

1 CCP vasta-aineiden aineiden tautiassosiaatiot Timo Palosuo Emeritusprofessori Virustautien ja immunologian osasto Kansanterveyslaitos Labquality-päivät Helsinki

2 Sitrullinisaatio

3

4

5

6 Citrulline is an Essential Constituent of Antigenic Determinants Recognized by Rheumatoid Arthritis-specific specific Autoantibodies GA Schellekens,, BAW dejong,, FHJ van den Hoogen,, LBA van de Putte, W van Venrooij J Clin Invest 1998;101:

7 Citrullination of protein antigens is a key factor governing initiation of autoimmunity in RA (?) Citrullinated proteins found in synovium: Fibrin (Masson-Bessiere et al 2001) Vimentin (Sa antigen) (Vossenaar( et al 2004) Fibrinogen (Nielen et al 2005) Collagen Type I and II (Suzuki et al 2005, Koivula et al 2005) α-enolase (Kinloch et al 2005)

8 Citrullination occurs e.g., in: Non-RA control synovium Inflammatory bowel disease (colon biopsies) Polymyositis muscle Chronic tonsillitis Multiple sclerosis

9 H Q C H Q U E S T X G R S R G R C G R S G S Synthetic cyclic citrullinated filaggrin peptide Arginine (R) at position 312 of profilaggrin consensus sequence changed to citrulline (X) Two serine (S) residues (aa( 306 and 320 in profilaggrin consensus sequence) changed to cysteine (C) enabling cyclic structure

10 accp vasta-aineet aineet ennustavat erosiivista tautia Berglin et al (Ann Rheum Dis 2005 Nell et al (Ann Rheum Dis 2005;66:1731-6) 6) Nielen et al (Ann Rheum Dis 2005; 64: ) Quinn et al (Rheumatol 2005) Rönnelid et al (Ann Rheum Dis 2005;64: ) 49) Gaalen et al (Ann Rheum Dis 2005;64: )

11 Diagnostic performance of first generation accp assays Authors Patients Sensitivity Specificity Schellekens et al 2000 Goldbachmanski et al 2000 Bas et al 2002 Bas et al (134 RA) (106 RA) (179 RA) (196 RA)

12 Ann Rheum Dis 2003;62:

13 RF (immunoturbidimetry) IU/ml th percentile of 400 normal sera 95th percentile of 400 normal sera 0 Elderly people (n =300)

14 accp antibodies accp units/ml Elderly people RA NHS (n = 300) (n = 33) (n =67)

15 Aho K, Palosuo T, Raunio V, Puska P, Aromaa A, Salonen JT When does rheumatoid disease start? Arthritis Rheum 1985;28:485-9

16 Mikä edeltää nivelreumaa? Immunologinen aktivaatio: : autovasta-aineita aineita RF (Aho et al 1985a, Aho et al 1985b, del Puente et al 1988) Kokonaisimmunoglobuliinitason väliaikainen kohoaminen (Aho et al 1997) AKA, APF, AFA (Kurki et al 1994, Aho et al 2000 ) accp (Rantapää-Dahlqvist et al 2003, Nielen et al 2004) Inflammaatio (CRP) (Nielen et al 2004) Asymptomaattinen synoviitti (Soden et al 1989, Kraan et al 1998, Pando et al 2000)

17 RF-positive RA

18 RF-negative RA Klareskog et al 2005 Klareskog et al 2005

19 A accppositive subjects Klareskog L et al, 2006

20 B accpnegative subjects Klareskog L et al, 2006

21 5th International Congress on Autoimmunity Sorrento, Italy Autoimmunity Reviews, Elsevier ISSN papers on anti-citrullinated peptide antibodies (14 oral, 14 posters)

22 Ensimmäisen, toisen vai kolmannen polven accp- testi?

23 Markkinoilla olevia accp-testejä Axis-Shield (ELISA) Euro-Diagnostica (ELISA Mark2) INOVA Diagnostics EIA Quanta Lite CCP EIA Quanta Lite CCP3 Phadia (fluoroenzyme immunoassay, ELIA) Muita tuottajia: Aesku,, Astra, Euroimmun, Genesis, Orgentec

24 Avouac J et al, Diagnostic and predictive value of anti-ccp (cyclic citrullinated protein) antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis (Published online 10 Apr 2006)

25 Avouac J et al, Ann Rheum Dis 2006

26 Avouac J et al, Ann Rheum Dis 2006

27

28 accp positiivisuus non-ra taudeissa Tauti Julkaisuja (n) Potilaita (n) accp2- positiivisia (%) SLE (9) Sjögren s syndr (5) Hepatitis C (1) Wegener s (1) Ankylsing Spomdylitis (3) Psoriasis artr (8) Polymyalgia rheumatica Palindrominen reumatismi (44) Avouac J et al, Ann Rheum Dis 2006

29 accp vasta-aineitten aineitten löytyminen muissa taudeissa kuin nivelreumassa Psoriasis artriitti (Alenius GM et al 2005: 7%; Cruyssen et al 2005: 8%, Bogliolo et al 2005: 16%) Autoimmuuni hepatiitti 9% (Fusconi( et al 2005) Aktiivi keuhkotuberkuloosi 32% (Elkayam( et al 2005) Ovatko merkkejä esireumasta?

30

31 IDEAALINEN DIAGNOSTINEN TESTI Positiivinen taudin alusta lähtien Herkkä Spesifinen Ennustaa taudin vaikeuden

32 Yhteenveto (1) CCP-testejä on on ollut markkinoilla runsaat 7 vuotta, tietoja niiden merkityksestä on kertynyt useista tuhansista potilaista CCP-testit ovat spesifisimmät käytettävissä olevat menetelmät nivelreuman osoittamiseen CCP2 testien herkkyys on suurempi kuin CCP1 testien, mutta niiden spesifisyys on samaa luokkaa CCP3-testeistä ei vielä ole riittävästi tietoja, jotta niiden mahdollinen lisäarvo voitaisiin luotettavasti arvioida CCP2-testien spesifisyys nivelreuman osoittajana muihin tauteihin verrattaessa on n. 95% ja terveisiin henkilöihin verrattaessa n. 99% CCP2-testin herkkyys tuoreessa nivelreumassa on n. 60% ja pitkään kestäneessä taudissa n. 77%

33 Yhteenveto (2) Muissa sairauksissa positiivisia tuloksia tavataan mm. SLE:ssä (9%), Sjögrenin syndroomassa (5%), Psoriasis artriitissa (8%) ja spondylartropatioissa (3%) Terveillä henkilöilllä positiivinen tulos löydös ennustaa nivelreuman kehittymistä Positiivinen tulos ennustaa vaikeaa erosiivista tautia CCP-vasta vasta-aineilla,, HLA-DR:n ns. shared epitoopilla (SE) ja tupakanpoltolla on voimakas yhteisvaikutus nivelreuman riskitekijöinä CCP-vasta vasta-aineidenaineiden määritys parantaa merkittävästi nivelreuman diagostiikkaa, ennusteen arviontia ja hoidon suunnittelua