Laihdutus lisää kolesterolin imeytymistä tyypin 2 diabeteksessa

Transkriptio

1 ALKUPERÄISTUTKIMUS Laihdutus lisää kolesterolin imeytymistä tyypin 2 diabeteksessa Piia Simonen, Helena Gylling, Olli Jaakkola ja Tatu A. Miettinen Laihdutus on tärkeä hoitomuoto tyypin 2 diabeteksessa, kun potilas on ylipainoinen, mutta sen pitkäaikaisvaikutukset nimenomaan kolesterolin aineenvaihduntaan tunnetaan heikosti. Selvitimme kolme kuukautta kestävän niukkaenergiaisen ruokavalion (VLCD) ja sitä seuraavan ravinto-ohjauksen vaikutuksia kahden vuoden ajan 16:lla ylipainoisella tyypin 2 diabetespotilaalla, jotka satunnaistettiin VLCD- (n = 10) ja verrokkiryhmään. VLCD-dieetti oli hyvin siedetty, ja potilaiden paino laski 15.5 kg lähtöpainosta (p < 0.001), verrokeilla vain 5.1 kg (p < 0.05). Kahden vuoden kuluttua vastaavat muutokset olivat 6.6 kg ja 2.1 kg. Glukoositasapaino korjautui ja seerumin triglyseridiarvot pienenivät. Seerumin kasvisterolin ja kolesterolin suhteen tai imeytymisosuuden perusteella mitattu kolesterolin imeytyminen oli alussa vähäistä, mutta se lisääntyi merkitsevästi tutkimuksen aikana ja pyrki pienentämään diabeetikon runsasta kolesterolisynteesiä. Niukkaenergiainen ruokavalio osoittautui tehokkaaksi ja turvalliseksi laihdutuskeinoksi. Kolesterolin vähäinen imeytyminen ja runsas synteesi näyttävät liittyvän metaboliseen oireyhtymään, jota laihdutus paransi. Suomessa lihavuus on tärkeä terveysongelma, sillä puolet aikuisista ylittää normaalipainon, viidesosa on merkittävän lihavia (Reunanen 1990) ja ylipainoisten osuus väestöstä näyttää vain lisääntyvän (Pietinen ym. 1994). Lihavuus vaikuttaa monien pitkäaikaissairauksien kehittymiseen, ja yksi tärkeimmistä on aikuistyypin eli tyypin 2 diabetes. Sen esiintyvyydeksi arvioidaan noin 3 % väestöstä (Uusitupa 1988 ja 1995, Reunanen 1990). Diabeetikoiden riski sairastua sepelvaltimotautiin on väestöpohjaisten seulontatutkimusten perusteella kaksin nelinkertainen muuhun väestöön verrattuna (Uusitupa 1986, Mykkänen ja Niskanen 1990, Uusitupa ym. 1990, Stamler ym. 1993). Kiihtyneen aterogeneesin riskiä lisäävät tyypin 2 diabeteksessa esiintyvät hyperglykemia, hyperinsulinemia, insuliiniresistenssi, hyperlipidemia sekä ylipaino, jota esiintyy yli 80 %:lla diabeetikoista (NIH 1985 ja 1987, Howard 1987, Ginsberg 1991, Stern ja Haffner 1991). Tyypin 2 diabetespotilaiden insuliini- ja glukoositasapainon häiriöitä ja lipidimetaboliaa on käsitelty useissa yleiskatsauksissa (mm. Ginsberg 1991). Kolesterolin aineenvaihduntaa ja sen suhdetta seerumin lipoproteiineihin ja niiden aineenvaihduntaan ja toisaalta näiden yhteyttä insuliiniresistenssiin on tutkittu huomattavasti vähemmän. Kolesterolin imeytymisteho näyttää olevan heikentynyt (Gylling ja Miettinen 1994 ja 1997) erityisesti hypertriglyserideemisillä potilailla (Briones ym. 1986). Tämä seikka liittynee lihavuuteen (Miettinen ja Kesäniemi 1989) ja yleensä insuliiniresistenssiin (Strandberg ym. 1996) ja se lisää myös sappihappojen ja kolesterolin synteesiä ja kolesterolin erittymistä ulosteisiin neutraalisteroleina (Andersen ym. 1986, Briones ym. 1986, Gylling ja Miettinen 1994 ja 1997, Naou- Duodecim 114: ,

2 T a u l u k k o 1. Verenglukoosipitoisuus, glykosyloituneen hemoglobiinin prosenttiosuus sekä seerumin ja lipoproteiinien lipidipitoisuudet (keskiarvo ± keskihajonta). VLCD-ryhmä (n = 10) Verrokit (n = 6) Kaikki (n = 16) Muuttujat Alkutilanne Muutos, 24 kk Alkutilanne Muutos, 24 kk Alkutilanne Muutos, 24 kk Verensokeri, mmol/l 6.9 ± ± ± ± ± ± Glykosyloitunut hemoglobiini, % 6.4 ± ± ± ± ± ± Seerumin kolesteroli, mmol/l 5.8 ± ± 0.1 1, ± ± ± ± 0.1 VLDL-kolesteroli, mmol/l 1.1 ± ± ± ± ± ± 0.2 LDL-kolesteroli, mmol/l 3.3 ± ± ± ± ± ± 0.1 HDL-kolesteroli, mmol/l 0.9 ± ± ± ± ± ± 0.04 Seerumin triglyseridit, mmol/l 3.2 ± ± ± ± ± ± VLDL-triglyseridit, mmol/l 2.5 ± ± ± ± ± ± LDL-triglyseridit, mmol/l 0.31 ± ± ± ± ± ± HDL-triglyseridit, mmol/l 0.18 ± ± ± ± ± ± Seerumin fosfolipidit, mmol/l 3.2 ± ± ± ± ± ± p < 0.05 verrokkiryhmään nähden 2 p < 0.01 alkutilanteeseen nähden 3 p < 0.05 alkutilanteeseen nähden 4 p < 0.05 alkutilanteeseen nähden mova ym. 1996). Glukoosi- ja kolesterolimetabolian välisiä yhteyksiä ei kuitenkaan tarkemmin tunneta. Tyypin 2 diabeetikoiden erityisesti jo sepelvaltimotautiin sairastuneitten ennustetta voidaan parantaa statiinihoidolla (Pyörälä ym. 1997). Ylipainoisen diabeetikon primaarihoitona on laihdutus, sillä se vaikuttaa suotuisasti hyperinsulinemiaan, hyperglykemiaan, hyperlipidemiaan, insuliiniresistenssiin ja kohonneeseen verenpaineeseen (Henry ja Gumbiner 1991). Laihdutuksen vaikutusta diabeetikon kolesteroliaineenvaihduntaan ei kuitenkaan tunneta tarkemmin. Tutkimuksemme tarkoituksena on selvittää nopean laihdutuksen vaikutuksia kolesteroliaineenvaihduntaan ja saada kokemusta näiden muutosten pysyvyydestä ylipainoisilla tyypin 2 diabetespotilailla. Tässä artikkelissa esitämme niukkaenergiaisella ruokavaliolla (VLCD) saadut tulokset. Aineisto ja menetelmät Tutkimusaineiston muodostivat vuotiasta ylipainoista (painoindeksi > 30 kg/m 2 ) tyypin 2 diabetespotilasta, joiden diabetes oli todettu enintään kaksi vuotta aiemmin. He eivät käyttäneet insuliinihoitoa. Lisäksi potilailla ei saanut olla diabeettista retino-, nefro- tai neuropatiaa eikä maksan, munuaisten tai kilpirauhasen toimintahäiriöitä, epä- stabiilia angina pectorista tai enintään vuosi sitten sairastettua sydäninfarktia eikä sepelvaltimoiden ohitusleikkausta. Potilaat osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti, ja eettinen toimikunta oli hyväksynyt tutkimussuunnitelman. Tutkimuspotilaat satunnaistettiin VLCD- ja verrokkiryhmään. Ensin mainitussa oli kymmenen potilasta, ja heidän painoindeksinsä oli keskimäärin 31.8 ± 0.9 kg/m 2. Verrokkeja oli kuusi, ja keskimääräinen painoindeksi oli tässä ryhmässä 31.9 ± 0.9 kg/m 2. Veren glukoosipitoisuudet ja HbA 1c -arvot olivat verrokeilla suuremmat (taulukko 1). VLCD-ryhmässä diabeteksen hoitona oli kahdeksalla potilaalla pelkkä dieetti, yhdellä glibenklamidi ja yhdellä metformiinin ja glibenklamidin yhdistelmä. Verrokkiryhmässä vastaavat luvut olivat 2, 2 ja 2. VLCD-ryhmässä neljä potilasta käytti beeta- ja kalsiuminsalpaajan yhdistelmää ja kolme sai pelkkää kalsiuminsalpaajahoitoa. Verrokeista kolme käytti beetasalpaajaa ja kaksi sai yhdistelmähoitoa. Kaksivuotinen tutkimus jaettiin neljään vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe kesti kuusi viikkoa, jonka alussa potilaat satunnaistettiin VLCD- ja verrokkiryhmään. Ravitsemusterapeutti opasti VLCD-dieetin käytössä, ja verrokit saivat opastusta niukkarasvaisesta ja niukkakolesterolisesta diabetespotilaan ruokavaliosta. Toinen eli tehokkaan hoidon vaihe kesti 12 viikkoa. VLCD-ryhmä nautti ainoastaan kolme dieettiannospussia (Cambridge Diet, Howard Foundation, Cambridge, UK) päivittäin, yhteensä 405 kcal päivässä. Annoksessa oli 48 g proteiineja, 40 g hiilihydraatteja ja 6 g rasvaa sekä tarvittavat vitamiini-, hivenaine- ja mineraalilisät. Diabeteslääkitys lopetettiin. Verrokkiryhmä jatkoi ravitsemusterapeutin ohjeen mukaisesti diabetespotilaan niukkakolesterolista ja niukkarasvaista dieettiä, ja verenglukoosipitoisuutta säädeltiin glibenklamidin annosta muuttaen mahdollisimman normoglykeemiseksi. Metformiinilääkitys lopetettiin. Potilaita seurattiin poliklinikassa viikoittain, ja he tar- 352 P. Simonen ym.

3 Paino, kg VLCD-ryhmä, n = 10 Verrokit, n = Aika, kk K u v a 1. Paino VLCD- ja verrokkiryhmässä kahden vuoden seuranta-aikana. = p < 0.05 alkutilanteeseen nähden, + = p < 0.05 verrokkeihin nähden. Jana välillä 0 3 kk kuvaa VLCD:n kestoa. kistivat kotona liuskatestillä virtsasta ketoaineet. EKG tutkittiin kolmasti, seerumin elektrolyytit neljästi sekä verenglukoosi, veren ja virtsan ketoaineet, verenpaine ja paino joka käynnillä. Potilaat tapasivat ravitsemusterapeutin vähintään kolmen viikon välein, tarvittaessa useammin. Kolmas vaihe, pitkäaikainen seuranta, jatkui viikosta 13 viikkoon 48. VLCD-ryhmä aloitti dieteetikon ohjeiden mukaisesti»weight-maintenance» -ruokavalion, jonka ravitsemusterapeutti suunnitteli jokaiselle yksilöllisesti siten, että energian saanti ja kulutus vastasivat toisiaan. Verrokkiryhmä jatkoi lääkitystään ja ruokavaliotaan. Potilaat kävivät poliklinikassa neljän viikon välein mittauttamassa verenglukoosipitoisuuden, verenpaineen, painon, elektrolyytit, virtsan ja veren ketoaineet, ja he saivat samalla ravitsemus- ja lääkeneuvontaa. Neljäs vaihe kesti viikosta 48 viikkoon 96, jona aikana potilaat kävivät kolmen kuukauden välein painon, verenpaineen ja verenglukoosin mittauksissa sekä ravitsemusterapeutin ohjauksessa. Tutkimuksen alussa ja lopussa tutkittiin kolesterolin imeytyminen, sappihappojen ja kolesterolin synteesi sekä kolesterolin erittyminen ulosteeseen. Näitä tutkimuksia varten potilaat nauttivat viikon ajan aterioiden yhteydessä kolmasti vuorokaudessa merkkikapseleita, jotka sisälsivät 14 C-kolesterolia ja 3 H-sitostanolia sekä kromioksidia. Kolmen viimeisen päivän uloste kerättiin analysoitavaksi. Seerumin lipoproteiinit ja sterolit määritettiin metaboliatutkimusten yhteydessä neljästi viikon välein, ja näistä neljästä tuloksesta laskettiin keskiarvo. Seerumin lipoproteiinit erotettiin ultrasentrifugaatiolla, ja kolesterolin, triglyseridien ja fosfolipidien pitoisuudet mitattiin kaupallisilla testivälineillä (Boehringer Diagnostica ja Wako Chemicals, Saksa). Seerumin sterolien pitoisuudet määritettiin kaasukromatografisesti (Miettinen 1988). Kolesterolin imeytymistä tutkittiin oraalisella kaksoisisotooppimenetelmällä (Crouse ja Grundy 1978) ja määrittämällä seerumin kasvisterolien pitoisuus. Kolmen päivän ulostekeräyksestä mitattiin kaasukromatografialla neutraalien sterolien (kolesterolin) ja sappihappojen pitoisuudet (Miettinen 1982). Tulosten tilastollisessa analysoinnissa käytettiin χ 2 -testiä ja Studentin t-testiä verrattaessa ryhmiä keskenään, ja parittaisella t-testillä arvioitiin muutoksen suuruutta. Lisäksi laskettiin Pearsonin korrelaatiokerroin. Tulokset varmistettiin vielä nonparametrisin testein. Logaritmiset muunnokset tehtiin jakaumien ollessa vinoja. Seerumin sterolipitoisuudet ilmaistaan kolesterolin suhteen vakioituina. Tulokset Kaikki 16 potilasta olivat mukana tutkimuksen loppuun saakka, eikä sivuvaikutuksia esiintynyt. Verenglukoosipitoisuus ja HbA 1c -arvo pienenivät molemmissa ryhmissä siten, että, vaikka lähtöarvot olivat hieman erilaiset, ryhmät eivät enää eronneet toisistaan kahden vuoden seurannan päättyessä (taulukko 1). Veren ja virtsan ketoaineet ja elektrolyytit olivat normaaliarvojen rajoissa kaikilla koko tutkimuksen ajan. VLCD-ryhmässä paino oli laskenut 12 viikon dieettihoidon jälkeen 15.5 ± 2.0 kg (p < 0.001), verrokeilla vain 5.1 ± 1.8 kg (p < 0.05) lähtötasoon verrattuna (kuva 1). Tämän jälkeen paino nousi, mutta vielä kahden vuoden kuluttua VLCD-ryhmässä painon muutos lähtötasoon Laihdutus lisää kolesterolin imeytymistä tyypin 2 diabeteksessa 353

4 T a u l u k k o 2. Seerumin latosteroli-, kampesteroli- ja sitosterolipitoisuudet sekä kolesterolin imeytyminen ja metabolia (keskiarvo ± keskihajonta). Muuttuja VLCD-ryhmä (n = 10) Verrokit (n = 6) Kaikki (n = 16) Alkutilanne Muutos, 24 kk Alkutilanne Muutos, 24 kk Alkutilanne Muutos, 24 kk Latosteroli ± ± ± ± ± ± 11.9 Kampesteroli ± ± ± ± ± ± 17.5 Sitosteroli ± ± ± ± ± ± Sappihapposynteesi, ± ± ± ± ± ± 77.3 mg/vrk Ulosteen neutraalit ± ± ± ± ± ± sterolit, mg/vrk Kolesterolin 31.0 ± ± ± ± ± ± imeytyminen, % Ulosteen steroidit, ± ± ± ± ± ± mg/vrk mmol/mol kolesterolia 2 p < 0.05 alkutilanteeseen nähden 3 p < 0.01 alkutilanteeseen nähden 4 p < 0.05 verrokkeihin nähden verrattuna oli 6.6 ± 2.3 kg (p < 0.05), verrokeilla vain 2.1 ± 1.8 kg (ero ei merkitsevä) ja koko tutkimusryhmässä 4.9 ± 1.6 kg (p < 0.01). Verenglukoosipitoisuus, HbA 1c -arvo sekä seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus ja VLDL:n, LDL:n ja HDL:n triglyseridipitoisuudet pienenivät merkitsevästi koko tutkimusryhmässä (taulukko 1). Sen sijaan kokonaiskolesteroliarvo suurentui VLCD-ryhmässä, mutta lipoproteiinien kolesterolipitoisuuksissa ei tapahtunut merkitsevää muutosta. Seerumin kasvisterolien suhde kolesteroliin suurentui hieman siten, että koko tutkimusryhmässä sitosterolipitoisuus suurentui merkitsevästi (taulukko 2). Samanlainen tulos saatiin mitattaessa kolesterolin imeytymisen tehokkuutta: se suurentui VLCD-ryhmässä 28 %:lla (p < 0.05), jäi merkityksettömäksi verrokeilla ja suurentui koko tutkimusryhmässä 26 % (p < 0.001, kuva 2). Kolesterolin esiasteet, 8-kolesteroli, desmosteroli ja latosteroli, jotka ovat kolesterolin synteesin indikaattoreita (Miettinen ym. 1990), eivät olennaisesti muuttuneet tutkimuksen aikana (osoitettu vain latosterolin osalta taulukossa 2). Kuitenkin kolesterolin erittyminen ulosteeseen neutraalisteroleina väheni merkityksellisesti molemmissa ryhmissä ja ulosteeseen erittyvien kokonaissteroidien määrä verrokkiryhmässä. Sappihappojen synteesissä ei tapahtunut muutosta. Koko tutkimusryhmän kahden vuoden painonmuutos korreloi merkitsevästi seerumin kasvisterolien pitoisuuksien muutokseen (kampesteroli r = 0.582, p < 0.05, sitostanoli r = 0.641, p < 0.05). Pohdinta Tutkimuksemme tärkein uusi havainto oli painon muutoksen liittyminen kolesterolin imeytymiseen lihavilla tyypin 2 diabeetikoilla. Tämä merkitsi sitä, että ylipainoisen diabeetikon laihtuessa kolesterolin imeytymisen tehokkuus parani, ja tästä syystä sen eritys ulosteisiin neutraalisteroleina pieneni. Ulosteen kokonaissteroidien muutos viittasi vähentyneeseen kolesterolisynteesiin. Seerumin kolesterolipitoisuus pieneni LDL:n osalta VLCD:n aikana merkitsevästi, mutta palautui seuranta-aikana lähtöarvoon ehkä siksi, että lisääntynyt absorptio toi maksaan aiempaa enemmän kolesterolia suolistosta. Ilmeisesti VLDL:n synteesi ja konversio LDL:ksi myös korjautuivat; tämä todennäköisesti vähensi triglyseridejä lipoproteiineista. Laihdutus korjaa ylipainoisen diabeetikon hyperinsulinemiaa ja insuliiniresistenssiä (Henry ja Gumbiner 1991). Alustavien tulostemme mukaan kolesterolin imeytymisen tehokkuus korreloi diabeetikoilla seerumin sukupuolihormonia si- 354 P. Simonen ym.

5 tovan globuliinin pitoisuuteen, jota pidetään eräänä insuliiniresistenssin indikaattorina (Nestler 1993). Ovatko siis kolesterolin imeytyminen ja insuliiniresistenssi kytkeytyneet toisiinsa tavalla, jota emme vielä tunne, ja onko kolesterolin imeytymisen tehokkuus insuliiniresistenssin käänteinen mittari? Tässä tutkimuksessa kolesterolin imeytymisen tehokkuus oli lähtötilanteessa kaikilla pieni. Imeytymisen teho (Briones ym. 1986, Gylling ja Miettinen 1994 ja 1997) tai seerumin kasvisterolipitoisuus (Sutherland ym. 1992, Gylling ja Miettinen 1994 ja 1997) on todettu normaalipainoisilla aikuistyypin diabeetikoilla pieniksi terveisiin verrokkeihin nähden, samoin diabetesta sairastamattomilla, joilla verenglukoosipitoisuus on viitealueen ylärajoilla (Strandberg ym. 1996). Elimistön kolesterolitasapainon säätely toimii siten, että absorboituneen kolesterolimäärän ollessa vähäinen maksan synteesi lisääntyy. Kun elimistöön tulee suolesta runsaasti kolesterolia, maksan synteesi ja LDL-reseptorien aktiivisuus vähenevät. Niinpä tyypin 2 diabeetikoilla olivatpa he yli- tai normaalipainoisia kolesterolin synteesi on todettu lisääntyneeksi useimmissa tutkimuksissa (Bennion ja Grundy 1977, Abrams ym. 1982, Andersen ym. 1986, Naoumova ym. 1996, Gylling ja Miettinen 1997), joskaan ei kaikissa (Saudek ja Brach 1978). Kolesterolin synteesi vähenee glukoositasapainon korjautuessa (Abrams ym. 1982, Scoppola ym. 1995). Toisaalta myös ylipainoon liittyy kolesterolin vähäinen imeytyminen (intestinaalisen kolesterolin suuren määrän vuoksi absoluuttinen absorptio voi olla normaali) ja vastaavasti kolesterolin lisääntynyt synteesi (Miettinen 1971, Miettinen ym. 1990), joten ylipaino sinänsä jo ilman diabetestakin on kolesterolimetabolian suhteen insuliiniresistenssiä (Strandberg ym. 1996) muistuttava tila. Voidaan siis todeta, että kolesterolin vähäinen imeytymistehokkuus ja runsas synteesi ovat metaboliseen oireyhtymään liittyviä tekijöitä. On ilmeistä, että myös diabetesta sairastamattomilla ylipainoisilla henkilöillä painon lasku lisää kolesterolin imeytymisen tehokkuutta. Niukkaenergiainen ruokavalio osoittautui erittäin tehokkaaksi laihdutuskeinoksi, eikä painon laskuun liittynyt sivuvaikutuksia. Myös verrokki- Kolesterolin imeytyminen, % Aika, v K u v a 2. Kolesterolin imeytymisen tehokkuus lähtötilanteessa ja kahden vuoden kuluttua. o = VLCD-ryhmä (n = 10), = verrokkiryhmä (n = 5). en paino laski, koska heille annettiin tehostettua opastusta diabetespotilaan niukasti rasvaa, kolesterolia ja energiaa sisältävästä ruokavaliosta. Painon lasku ei verrokeilla ollut pysyvää, mikä on tavallista ylipainoisilla. VLCD:n jälkeisen tarkan seurannan, ravinto-ohjauksen ja ryhmäterapiatapaamisten osuutta onkin korostettu, jotta dieetillä aikaansaadut laihdutustulokset olisivat pysyviä (Heikkilä ym. 1993, Mustajoki 1993). Tutkimuksessamme neljännen vaiheen kolmen kuukauden välein tehdyt seurantakäynnit osoittautuivat siten ehkä liian harvavälisiksi laihdutustuloksen pitkäaikaisuuden kannalta. Potilaiden saamat ruokavalio-ohjeet ja ravinto-opastus ilman tiukkoja, riittävän lyhyin väliajoin tehtäviä seurantakäyntejä eivät ilmeisesti riitä ylläpitämään huomattavaa laihdutustulosta. Potilaiden motivoituminen ja myöntyvyys laihduttamiseen ja tulosten ylläpitoon eli samalla elintapamuutokseen (ravintotottumukset) (Uusitupa ym. 1997), on tärkein tekijä painon vähentämisessä. Tutkimuksessamme aikaansaatu painon muutos oli seuranta-ajan jälkeenkin vielä merkitsevä. Laihdutus lisää kolesterolin imeytymistä tyypin 2 diabeteksessa 355

6 Kirjallisuutta Abrams J J, Ginsberg H, Grundy S M. Metabolism of cholesterol and plasma triglycerides in nonketotic diabetes mellitus. Diabetes 1982; 31: Andersen E, Hellström P, Hellström K. Cholesterol and bile acid metabolism in middle-aged diabetics. Diabete Metab 1986; 12: Bennion L J, Grundy S M. Effects of diabetes mellitus on cholesterol metabolism in man. N Engl J Med 1977; 296: Briones E R, Steiger D L, Palumbo P J, ym. Sterol excretion and cholesterol absorption in diabetics and nondiabetics with and without hyperlipidemia. Am J Clin Nutr 1986; 44: Crouse J R, Grundy S M. Evaluation of a continuous isotope feeding method for measurement of cholesterol absorption in man. J Lipid Res 1978; 19: Ginsberg H N. Lipoprotein physiology in non-diabetic and diabetic states. Relationship to atherogenesis. Diabetes Care 1991; 14: Gylling H, Miettinen T A. Serum cholesterol and cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolaemic NIDDM patients before and during sitostanol ester-margarine treatment. Diabetologia 1994; 37: Gylling H, Miettinen T A. Cholesterol absorption, synthesis, and LDL metabolism in NIDDM. Diabetes Care 1997; 20: Heikkilä M, Koivisto U K, Majander H, ym. Voidaanko erittäin niukkaenerginen ruokavalio-ohjelma toteuttaa avohoidossa? Suom Lääkäril 1993; 48: Henry R R, Gumbiner B. Benefits and limitations of very lowcalorie diet therapy in obese NIDDM. Diabetes Care 1991; 14: Howard B V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28: Miettinen T A. Cholesterol production in obesity. Circulation 1971; 44: Miettinen T A. Gas-liquid chromatographic determination of fecal neutral sterols using a capillary column. Clin Chim Acta 1982; 124: Miettinen T A. Cholesterol metabolism during ketoconazole treatment in man. J Lipid Res 1988; 29: Miettinen T A, Kesäniemi Y A. Cholesterol absorption: regulation of cholesterol synthesis and elimination and within-population variations of serum cholesterol levels. Am J Clin Nutr 1989: 49: Miettinen T A, Tilvis R S, Kesäniemi Y A. Serum plant sterols an cholesterol precursors reflect cholesterol absorption and synthesis in volunteers of a randomly selected male population. Am J Epidemiol 1990; 131: Mustajoki P. Erittäin niukkaenergiainen ruokavalio Lihavuuden uusi hoitomuoto. Duodecim 1993; 109: Mykkänen L, Niskanen L. Aikuisiän diabeteksen ennuste. Duodecim 1990; 106: Naoumova R P, Cummings M H, Watts G F, ym. Acute hyperinsulinaemia decreases cholesterol synthesis less in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus than in nondiabetic subjects. Eur J Clin Invest 1996; 26: Nestler J E. Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: NIH: National Institutes of Health. Consensus development conference on diet and exercise in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 1987; 10: NIH: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Health implications of obesity. Ann Intern Med 1985; 103: Pietinen P, Vartiainen E, Männistö S. Suomalaisten painon kehitys: mitä 20 vuodessa on tapahtunut? Suom Lääkäril 1994; 49: Pyörälä K, Pedersen T R, Kjekshus J, ym, for the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group: Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: Reunanen A. Lihavuuden yleisyys. Duodecim 1990; 106: Saudek C D, Brach E. Cholesterol metabolism in diabetes mellitus. The effect of insulin on cholesterol balance. Diabetes 1978; 27: Scoppola A, Testa G, Frontoni S, ym. Effects of insulin on cholesterol synthesis in type II diabetes patients. Diabetes Care 1995; 18: Stamler J, Vaccaro O, Neaton J D, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: Stern M P, Haffner S M. Dyslipidemia in type II diabetes. Implications for therapeutic intervention. Diabetes Care 14: , 1991 Strandberg T E, Salomaa V, Vanhanen H, Miettinen T A. Associations of fasting blood glucose with cholesterol absorption and synthesis in nondiabetic middle-aged men. Diabetes 1996; 45: Sutherland W H, Scott R S, Lintott C J, ym. Plasma non-cholesterol sterols in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Horm Metab Res 1992; 24: Uusitupa M, Siitonen O, Lehtinen J, ym. Vastadiagnosoidun aikuisdiabeetikon liitännäissairaudet. Duodecim 1986; 102: Uusitupa M. Mitä aikuisiän diabeteksessa tulisi hoitaa? Suom Lääkäril 1988; 43: Uusitupa M J I, Niskanen L K, Siitonen O, ym. 5-year incidence of atherosclerotic vascular diseases in relation to general risk factors, insulin level and lipoprotein abnormalities in noninsulin dependent diabetic and nondiabetic subjects. Circulation 1990; 82: Uusitupa M. Aikuistyypin diabeteksen hoitosuositus uusittu. Suom Lääkäril 1995; 50: Uusitupa M, Aro A, Mykkänen H, Rissanen A. Ravinto, terveytemme perusta nyt ja tulevaisuudessa. Suom Lääkäril 1997; 52: PIIA SIMONEN, LK Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4, Helsinki Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi HELENA GYLLING, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4, Helsinki TATU A. MIETTINEN, emeritusprofessori HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4, Helsinki OLLI JAAKKOLA, FT, yliassistentti Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos 356