The evolution of mankind... 80

Transkriptio

1 L1: RESISTENSSI JA INTEGROIVA AINEENVAIHDUNTA PAINOINDEKSI = paino / pituus Biomedicum Helsinki Anna Kotronen, dosentti Helsingin yliopisto ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Normaali painoindeksi <25 17 cm, alle 73 kg Ylipaino cm, kg Lihavuus >3 17 cm, yli 87 kg The evolution of mankind... 8 Lihavuus insuliiniresistenssi Our problem began in the Paleolithic era Insuliiniresistenssi We inherited their appetites By courtesy of JP Despres Painoindeksi (kg/m 2 ) Miksi kaikki lihavat eivät ole insuliiniresistentteja? Miksi jotkut normaalipainoiset ovat insuliiniresistentteja? EGIR database Insuliiniresistenssi Insuliinin vaikutus heikkenee Maksassa Lihaksessa rasvakudoksessa Insuliini vaikuttaa lihaskudoksessa Verensokeri Verisuoni

2 Lihaksen insuliiniresistenssi Insuliini estää maksan sokerin tuottoa Normaali tilanne Normaali veren sokeripitoisuus Insuliinin toiminta heikentynyt= RESISTENSSI Verensokeri Verensokeri Insuliini Verisuoni Glukoosi Insuliini Insuliini estää rasvojen eritystä maksasta Normaali tilanne Normaalit veren rasva-arvot Insuliiniresistenssi rasvakudoksessa Insuliinin toiminta heikentynyt = RESISTENSSI Vapaat rasvahapot = free fatty acids Triglyseridit HDL (hyvä) -kolesteroli Insuliini helpottaa rasvahappojen kuljetusta rasvakudokseen aterian jälkeen RASVAA LPL Rasvat LPL = liporoteiinilipaasi RASVAA RESISTENSSI

3 MAKROFAGEJA VÄLITTÄJÄ AINEITA Eli insuliiniresistenssi merkitsee että... TULEHDUS- VÄLITTÄJÄAINEITA RASVAA Verensokeri Insuliinipitoisuus Vapaat rasvahapot Triglyseridit Hyvä HDL kolesteroli Insuliiniherkkyyden mittaaminen Klämppi-menetelmällä Miten insuliiniresistenssia mitataan? Insuliini 2% Glukoosi glucose Aika (min) 6 12 Verinäytteet Insuliiniresistenssin markkereita Mitkä ovat insuliiniresistenssin merkkiaineita (markkereita)? Paastoinsuliini HOMA-indeksi = paastoinsuliini * paastoglukoosi / 22.5 Metabolinen oireyhtymä

4 Metabolinen oireyhtymä = insuliiniresistenssioireyhtymä Vähintään kolme seuraavista kriteereistä täyttyvät: Omenalihavuus (vyötärö 94 cm miehillä, 8 cm naisilla) Veren paastoglukoosi 5.6 Triglyseridit 7 tai lääkitys tai lääkitys HDL kolesteroli < (miehet) tai < 3 (naiset) Verenpaine 13 (systolinen) tai 85 (diastolinen) tai lääkitys Metabolinen oireyhtymä = insuliiniresistenssioireyhtymä Vähintään kolme seuraavista kriteereistä täyttyvät: Omenalihavuus (vyötärö 94 cm miehillä, 8 cm naisilla) Diabeteksen riski 2-5 kertainen Veren paastoglukoosi 5.6 tai lääkitys Triglyseridit 7 tai lääkitys Sydän- HDL kolesteroli ja verisuonitautien < (miehet) riski 2-5 tai < -kertainen 3 (naiset) Verenpaine 13 (systolinen) tai 85 (diastolinen) tai lääkitys IDF/ NHLBI/ AHA/ WHF/ IAS/ IASO kriteerit 2 IDF/ NHLBI/ AHA/ WHF/ IAS/ IASO kriteerit 2 DIABETEKSEN DIAGNOOSI PLASMAN (= SEERUMIN) GLUKOOSI OGTT Paastoglukoosi 2-t arvo Diabetes >7. >11 Tyypin 2 = aikuistyypin diabetes Määritelmä: Veren paastosokeripitoisuus 7 mmol/l TAI Sokerirasituskokeen kahden tunnin arvo >11 mmol/l Huonontunut paastoglukoosi > Insuliinin eritys Heikentynyt glukoosin sieto - >7.8-1 Insuliinin vaikutus Verensokeri Miten tyypin 2 diabetes syntyy? Normaali IGT TYYPIN 2 DIABETES DIABETES ja SYDÄNTAUDIT Seerumin insuliinipitoisuus 7. 1 Seerumin glukoosipitoisuus 8 sokerirasituksen aikana IGT = heikentynyt glukoosin sieto Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat yleisin kuolinsyy Suomessa CVD:n riski tyypin 2 diabeetikoilla on 2-5 -kertianen Korkea sokeri on myrkkyä verisuonille

5 Slide III.25 Glucose Toxicity Nephropathy CH 2 OH Retinopathy Diabeteksen kliininen merkitys Diabetes H H OH O H H Neuropathy b-cell damage OH H OH OH Hepatic and skeletal muscle insulin resistance Cardiovascular disease 2-5 x riski kuolla sydän- ja verisuonitauteihin Yleisin syy munuaisten vajaatoimintaan Yleisin sokeutumisen syy työikäisten keskuudessa Yleisin syy raajaamputaatioon 8/4 6-vuotias mies Kohonneet maksa-arvot suomalaisessa väestössä Kolesterolit olleet aikaisemmin koholla, ei muita perussairauksia Lääkitys: Simvastatiini 2 mg, käyttänyt jo 1 vuotta Lab: o Perusverenkuva OK o Nestetasapaino OK Kokonaiskolesteroli 4.8 (OK) HDL Kolesteroli 2 (>) LDL Kolesteroli 2.3 (OK) Triglyseridit 2.4 (<7) Paastoglukoosi 6.5 (4-6) Maksaentsyymi ALAT 8 (1-7) Maksaentsyymi ASAT 48 (15-45) Normaalit maksa-arvot 72% Kohonneet maksaarvot 28% Ei alko: Naiset max. 6 annosta/vko Miehet max. 12 annosta/vko Ei alko 75% Alko 25% Dehkon 2D hanke, THL 28 6-vuotias mies Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy lihomaan?

6 Supersize Me -tutkimus 16 ylipainoista miestä ja naista (BMI 27-32, paino 8-11 kg) +1 ylimääräistä kcal/pvä 3 viikon ajan Karkkia, mehua, energiajuomia 14 paino nousi keskimäärin 8 kg 13 (6% kehon painosta) Maksan rasva% +27% { p< Yht. 1 ylimääräistä kcal/päivä 6 Ennen Jälkeen 6-vuotias mies Pizza-tutkimus Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Runsasrasvainen ruokavalio (56%) Vähärasvainen ruokavalio (16%) Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy syömään paljon rasvaa? Vähärasvainen Salineruokavalio (16%) Runsasrasvainen ruokavalio (56%) AIKA (viikkoja) Maksan rasvapitoisuus ja insuliiniresistenssin markkerit Pizza-tutkimus: tulokset 6-vuotias mies Muutos (%) Maksan rasva% High Fat Diet +35% Low Fat Diet p=.42-21% Muutos (%) Paastoinsuliini +32% p=.5-2% Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy laihduttamaan?

7 NutriMet-tutkimus 6-vuotias mies 19 ylipainoista miestä ja naista (BMI 27-32, paino 8-11 kg) -1 kcal/pvä 6 päivän ajan Paljon proteiinia, vähän hiilihydraatteja paino putosi keskimäärin 3.5 kg (4% kehon painosta) Maksan rasva% { -3% p<.1 Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä pitäisi tehdä kun tämä potilas tulee terveyskeskukseen vastaanotolle? 6 Ennen Jälkeen Terveyskeskuksessa annettu elämäntapaneuvonta pienentää diabeteksen riskiä Rasvaa 25 Tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus %/vuosi Paino: laski väh. 5% % pysyi samana nousi väh. 2.5% Diabeteksen riski pienenee 74% Diabeteksen riski pienenee 26% Diabeteksen riski suurenee 25% Dehkon 2D hanke, THL Oikea paikka: ihonalainen rasvakudos BMI (painoindeksi) ja maksan rasvaprosentti Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa BMI kg/m Miehet: r=.52, p<.1 Naiset: r=.54, p<.1 Yleisin lievästi kohonneiden maksa-arvojen syy Esiintyy väestössä 2-35%:lla Määritelmä: Maksan rasva yli 5% (magneettitutkimus) Enintään 2 3 annosta alkoholia päivässä Ei muuta maksasairautta Maksan rasva (%) (magneettitutkimus) Vahvasti yhteydessä metaboliseen oireyhtymään, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen

8 Miten maksa rasvoittuu? Insuliini ja rasvakudos Seerumin rasvahapot viitealueilla Postic C et al, J Clin Investigation,118: , 28 = free fatty acids Rasvakudoksen insuliiniresistenssi Rasvamaksa ja rasvakudoksen insuliiniresistenssi = free fatty acids Seerumin vapaat rasvahapot () Serum (µmol/l) ** * Rasvamaksa- Rasvamaksa + *** ** ** Independent of BMI min *p<.5 **p<.1 Insuliini-infuusio ***p<.1 = vapaat rasvahapot Kotronen A et al, Diabetologia,51:13-138, 28 Miten maksa rasvoittuu? Maksan lipidioksidaatio CO 2 6% 4% β-oxidaatio Ketoniaineet β-hydroksibutyraatti (β-ohb) 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118: , 28 Crynan L et al, Biochem J, 317: , 1996, Sidossis LS et al, Am J Physiol, 276:E , 19

9 Seerumin β-ohb ja maksan rasva Miten maksa rasvoittuu? Serum β-ohb (µmol/l) Rasvamaksa- Rasvamaksa min 3. Insuliini-infuusio 2. Kotronen et al, submitted Postic C et al, J Clin Investigation, 118: , 28 Maksan de novo lipogeneesi = rasvahappojen uudelleenmuodostus De novo lipogeneesi ja maksan rasvoittuminen Vety, H Hiili, C Happi, O Fatty acid synthase C 16 H 32 O 2 16: rasvahappo = palmitaatti Maksan de novo lipogeneesi tuottaa tyydyttyneitä rasvahappoja % aamiainen Rasvamaksa - 6 am 7 am 8 am 9 am 1 am 11 am 12 am % aamiainen Rasvamaksa + 6 am 7 am 8 am 9 am 1 am 11 am 12 am Nelson and Cox: Lehninger principles of Biochemistry, 4th edition; Aarsland A et al, J Lipid Res 39: 128-6, 1998 Donnelly KL et al, J Clin Invest 115: , 25, Timlin MT et al, Am J Clin Nutr 81:35-42, 25 Miten maksa rasvoittuu? Rasvojen eritys maksasta ja maksan rasvoittuminen Maksa erittää triglyserideja lipoproteiineissa 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118: , 28 = triglyseridi = very low-density lipoprotein Aarsland A et al, J Lipid Res, 39: , 1998; Donnelly KL et al, J Clin Invest 115: , 25 Adiels M et al, Diabetologia, 49: , 26

10 Miten maksa rasvoittuu? Keramidit ja diasyyliglyserolit maksan insuliiniresistenssin aiheuttajat? Vapaat rasvahapot 4. Asyyli CoA:t Asyyli-CoA:t Maksasolu Keramidit Lipogeneesi PKCε DAG 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118: , 28 PKC = proteiini kinaasi C DAG = diasyyliglyseroli = triglyseridit Insuliiniresistenssi Summers SA, Progress in Lipid Research 45: 42-72, 26; Kim JK et al, J Clin Invest 114: , 2 Diasyyliglyserolit ja keramidit ihmisten maksassa Maksan rasva%, diasyyliglyserolit ja keramidit Diasyyliglyserolit Keramidit nmol/mg nmol/mg.3 * Rasvamaksa - Rasvamaksa + Rasvamaksa - Rasvamaksa + *p<.5 nmol/mg Diasyyliglyserolit Maksan rasva (%) r=.62 p=.97 Keramidit nmol/mg Maksan rasva (%) Kotronen et al, submitted Kotronen et al, submitted Yhteenveto Hyvää joulua! Lisääntynyt rasvakudoksen insuliiniresistenssi :n eritys 4. lisääntynyt Lisääntynyt 5. lipogeneesi 3. Rasvahappojen oksidaatio normaali 2. Diasyyliglyserolit voivat aiheuttaa insuliiniresistenssiä maksassa Postic C et al, J Clin Investigation, 118: , 28