Kolesterolin imeytymisen esto hyperlipidemian hoidossa uudet ja vanhat keinot. Hannu Vanhanen

Transkriptio

1 Lääkevaaka Kolesterolin imeytymisen esto hyperlipidemian hoidossa uudet ja vanhat keinot Hannu Vanhanen Suurentuneen kolesterolipitoisuuden hoitoon on tullut uusi lääkeaine etsetimibi, joka estää kolesterolin imeytymistä suolessa. Yksinään 10 mg:n annoksin käytettynä se pienentää seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta vajaat 20 % ja on siten hieman kasvistanoleja ja -steroleja tehokkaampi. Pienen statiiniannoksen kanssa saavutetaan tehokas yhteisvaikutus, joka voi pienentää seerumin kolesterolipitoisuutta jopa 60 %. Etsetimibistä on hyötyä erityisesti osana yhdistelmähoitoa, kun pyritään hyvään vasteeseen ja halutaan välttää suuria statiiniannoksia. Pelkän etsetimibin käyttö on perusteltua silloin, kun statiinin käyttö on vasta-aiheinen. Sappihappojen imeytymistä estävä resiini ja statiini on vaihtoehtoinen mutta haittavaikutusten takia vähän käytetty yhdistelmä. Myös kasvistanolit ja -sterolit sekä guarkumi sopivat täydentämään ruokavalion ja elämäntapamuutosten tehoa sekä yksin että yhdessä statiinien kanssa. Kolesterolin aineenvaihdunnassa on monta vaihetta, joiden keskinäinen tasapaino vaikuttaa seerumin kolesterolipitoisuuteen. Kolesterolin synteesi ja absorptio suolessa, LDLreseptorien aktiivisuus solujen pinnalla ja sappihappojen erittyminen suoleen ovat niistä tärkeimmät. Kolesterolipitoisuuteen vaikuttaa lisäksi joukko lipoproteiinien pilkkomiseen ja kolesteroliesterin siirtoon osallistuvia entsyymejä. Reseptorien aktiivisuuteen vaikuttavat muun muassa ruokavalio ja maksasolujen kolesterolipitoisuus. Maksa on seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden keskeinen säätelijä. Maksan kolesterolintuotanto, noin mg/vrk, on suurempi kuin ravinnosta imeytyvän kolesterolin määrä. Imeytyvästä kolesterolista suurin osa on endogeenista alkuperää, lähinnä sapen kolesterolia ja sappihappoja, jotka imeytyvät 80-prosenttisesti suolesta takaisin (enterohepaattinen kierto). Sappiperäisen kolesterolin määrä kolesterolin absorptiosta on mg/vrk ja ruokavaliosta peräisin olevan mg/vrk (kuva 1). Kolesterolin imeytyminen vaihtelee huomattavasti yksilöittäin. Imeytymisen tehokkuutta kuvastava prosenttiosuus vaihtelee 25:stä 80:een (Miettinen ja Kesäniemi 1989), ja siihen vaikuttavat perinnölliset tekijät, mm. apoe-polymorfia (Kesäniemi ym. 1987). Kolesterolin imeytyminen suolesta on monivaiheinen tapahtumasarja. Nykykäsityksen mukaan ravinnosta ja sapesta peräisin oleva kolesteroli kulkeutuu enterosyytin sytoplasmaan solukalvon kuljettimen ABC (ATP-binding casette) ja A1- tai ABCG5/ G8-geenien tai molempien säätelemien steroliinien avulla. Steroliosa siirtyy esteröityneenä kylomikroniin ja osa erittyy aktiivisen prosessin välityksellä takaisin suoleen ABC1-transportterin kautta (Schmitz ym. 2001). Duodecim 2004;120:

2 VLDL IDL LDL Synteesi 800 mg/vrk Plakinmuodostus Ravinnon kolesteroli mg/vrk Sappihapot Sapen erittämä kolesteroli yhteensä mg/vrk CE Remnantti ENTEROSYYTTI noin 700 mg/vrk Uloste Misellit ABC A1 ABC G/5 Kolesterolin biosynteesi ABC G/8 kolesterolin kuljettajat Kolesterolin Vapaa kolesteroli esteri (CE) CE Harjasoluraja Kasvisstanolit/ -sterolit Etsetimibi Kylomikroni Kuva 1. Päivittäin kolesterolia siirtyy suolesta mg kylomikroneina verivirtaan, siitä neljäsosa on peräisin ravinnosta. Katkoviiva kuvaa sappihappojen enterohepaattista kiertoa. Etsetimibin vaikutusmekanismi Etsetimibi on ravinnon ja sapen kautta erittyneen kolesterolin absorption selektiivinen estäjä suolistossa (kuva 1). Sen molekyylirakenne on esitetty kuvassa 2. Käytännössä etsetimibi puolittaa kolesterolin imeytymisen suolistosta mutta ei vaikuta kolesterolin synteesiin, haiman lipaasiin tai kolesterolin esteröintiin. Se ei myöskään vaikuta resiinien tavoin muitten lääkkeitten, rasvan, sappihappojen tai rasvaliukoisten vitamiinien imeytymiseen eikä K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöitten vaikutukseen (van Heek ym. 2000a). Etsetimibin puoliintumisaika on 24 tuntia, mikä sallii lääkkeen ottamisen vain kerran päivässä. Etsetimibi imeytyy nopeasti ja sillä on enterohepaattinen kierto (van Heek ym. 2000b). Se vaikuttaa enterosyytin pinnalla, jossa se estää toistaiseksi tuntematonta kolesterolitransportteria. Kasvistanolit ja -sterolit estävät imeytymistä kilpailemalla kolesterolin kanssa siirtymisestä misellimuotoon ennen kulkeutumistaan enterosyyttiin (Law ym. 2001). Myös karotenoidien ja tokoferolin imeytyminen häiriintyy mutta ei kliinisesti merkitsevästi. Geeliytyvä kuitu puolestaan sitoo sappihappoja ja vähentää tätä kautta seerumin kolesterolipitoisuutta. Aiemmin käytössä ollut kationinen antibiootti neomysiini saostaa misellejä suoleen ja vähentää näin kolesterolin imeytymistä. Se pienentää seerumin kolesterolipitoisuutta jopa 30 % synteesin kompensatorisesta kiihtymisestä huolimatta (Vanhanen 1994). Haittavaikutusten ja antibioottiluonteen takia neomysiinin käyttö kolesterolilääkkeenä on ollut vähäistä. Etsetimibin teho yksin ja yhdistelmissä Taulukossa 1 on esitetty etsetimibin annos-vastesuhde yksin ja statiiniin yhdistettynä. Käytännössä 10 mg on raja, jonka jälkeen teho ei enää oleellisesti lisäänny (Bays ym. 2001). Tällä annoksella LDL-kolesterolipitoisuus pienentyy %, HDL-kolesterolipitoisuus suurenee vajaat 4% ja triglyseridipitoisuudet pienenevät noin 5% lumelääkitykseen verrattuna (Ballantyne ym. 2003, Knopp ym. 2003). Tämä annos etsetimibiä yhdistettynä pieneen statiiniannokseen vastaa teholtaan suurinta statiiniannosta eli 1106 H. Vanhanen

3 OH OH Taulukko 1. Etsetimibin annos-vastesuhde yksin ja yhdessä simvastatiinin kanssa käytettynä (lumelääkkeen vaikutus +4 %) (Bays ym. 2001). F O N F LDL-kolesteroliarvon muutos (%) Etsetimibin annos Pelkkä Etsetimibi + (mg) etsetimibi simvastatiini (10 mg) 0, , Kuva 2. Etsetimibin molekyylirakenne. annoksen kaksinkertaistamista kolme kertaa (kuva 3, taulukot 1 ja 2) (Kosoglou ym ja Gagne ym. 2002a). Lääke on hyvin siedetty eikä sillä tähänastisen kokemuksen mukaan ole merkittäviä haittavaikutuksia (Dujovne ym ja Knopp ym. 2003). Yksinään käytetyn etsetimibin haittavaikutukset ovat olleet lumelääkkeeseen verrattavia (yleisimmät oireet päänsärky, vatsatuntemukset ja löysä vatsa) ja yhdistelmässä samat kuin statiinilla yksin. Miksi statiinit eivät yksinään riitä? Statiinit ovat osoittautuneet tehokkaaksi ja turvalliseksi lääkeryhmäksi (Bonetti ym. 2003, Viikari 2003). Niillä on edullinen vaikutus kaikkiin lipoproteiinifraktioihin (Branchi ym. 1999). Statiineilla on todettu olevan myös muita (kolesterolista riippumattomia) edullisia vaikutuksia, kuten edullinen vaikutus LDL-hiukkasen hapettumistaipumukseen, tulehdusreaktioon, valtimon endoteelin toimintahäiriöön ja veren hyytymistaipumukseen (Palomäki 2004). Monilääkitystapauksissa ongelmaksi voivat koitua yhteisvaikutukset. Osa statiineista metaboloituu CYP-entsyymijärjestelmän kautta, ja yhteisvaikutukset saattavat lisätä veren lääkeainepitoisuuksia haitallisen suuriksi, kuten serivastatiinia käytettäessä kävi (Viikari 2003). Statiinien haittavaikutukset lisääntyvät, kun käytetään yhä suurempia lääkeannoksia riittävän vasteen saavuttamiseksi. Vaikka haittavaikutusriski ei ole suuri, on se kuitenkin todellinen (Leitersdorf 2001). Statiinit eivät tehoa kaikilla yhtä hyvin. Seerumin suurentuneen kolesterolipitoisuuden taustalla on yleensä joko synteesin tai absorption häiriö (Miettinen ym. 2000). Laajan simvastatiinilla tehdyn sekundaaripreventiotutkimuksen (4S) yhteydessä osoitettiin, että seerumin kolesterolipitoisuus pieneni simvastatiinin vaikutuksesta vähemmän niillä potilailla, joiden kolesterolisynteesi oli heikkoa. Kolesterolin imeytymisen suhteen eniten absorboivaan neljännekseen kuuluvilla päätetapahtumat eivät vähentyneet kuten muissa neljänneksissä (Miettinen ym. 1998). Edellä mainitut syyt puoltavat hyperkolesterolemian yhdistelmähoitoa, ja tällainen hoito on saavuttanut yhä enemmän kannatusta (Vanhanen ym. 2002). Lipidihäiriöiden hoito muistuttaa yhä enemmän hypertension lääkehoitoa, jossa suositaan lääkeyhdistelmiä ja näin vältetään yksittäisen lääkkeen suuria annoksia. Toisaalta markkinoilla on uusi aiempaa tehokkaampi statiini rosuvastatiini, joka saattaa laajentaa tämän lääkeryhmän käyttöaluetta. Rosuvastatiini pienentää kolesterolipitoisuutta 10 mg:n annoksella vajaat 50 %, 20 mg:n annoksella yli 50 % ja 40 mg:n annoksella noin 60 % (Stein 2002). Etsetimibin ja yhdistelmähoidon käyttöaiheet Suuri osa kolesterolipotilaista voidaan hoitaa kohtuullisella statiiniannoksella, mutta kaikilla potilailla ei saavuteta riittävää tehoa. Ongelmia esiintyy erityisesti potilailla, joilla kolesterolipitoisuus on alussa suuri (yli 7 mmol/l) ja sitä Kolesterolin imeytymisen esto hyperlipidemian hoidossa uudet ja vanhat keinot 1107

4 Taulukko 2. Atorvastatiiniin tai simvastatiiniin yhdistetyn etsetimibin (10 mg) teho 12 viikon hoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna (Davidson ym. 2002, Ballantyne ym. 2003). Lipidimuutokset (%) LDL- Tri- HDLkolesteroli glyseridit kolesteroli + Atorvastatiini 10 mg Atorvastatiini 80 mg Lisähyöty pelkkään ator vastatiiniin nähden + Simvastatiini 10 mg Simvastatiini 80 mg Lisähyöty pelkkään sim- 13,8 7,5 +2,4 vastatiiniin nähden Taulukko 3. Hyperkolesterolemian hoidossa imeytymisen estoa puoltavat tekijät. Statiinit eivät ole riittävän tehokkaita suurinakaan annoksina Pelko suurten statiiniannosten haittavaikutuksista monilääkitystapauksissa Hyperkolesterolemian taustalla on kolesterolin lisääntynyt imeytyminen (seerumin kasvisterolien kuten sitosterolin ja kampesterolin pitoisuudet ovat suurentuneet) eikä niinkään synteesin kiihtyminen (seerumin kolesterolin esiasteiden kuten latosterolin pitoisuus on tällöin suurentunut) Statiinin käyttö on vasta-aiheista maksa- tai munuaissairauden takia Sitosterolemia on tarvittaessa pienennettävä yli 50 %. Käytännössä familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavat ovat tärkein yhdistelmähoidon käyttäjäryhmä. Myös homotsygoottisessa muodossa etsetimibin ja statiinin yhdistelmä on tuonut tervetullutta tehoa hoitoon. Verrattuna 80 mg:n simvastatiiniannokseen 10 mg:n etsetimibilisällä saatiin Cagnen ym. (2002b) tutkimuksessa LDL-kolesteroliarvo 27 % pienemmäksi. Pelkkää statiinia käytettäessä vähenemä oli 6 %. Lisäksi joillakin henkilöillä vaste statiineihin on syystä tai toisesta heikko (taulukko 3). Taustalla voi olla kolesterolin lisääntynyt absorptio ja vähentynyt synteesi, jolloin statiinin teho voi jäädä oletettua pienemmäksi. Etsetimibin käyttö pieneen statiiniannokseen liitettynä on perusteltua silloin, kun vaihtoehtona on suuri statiiniannos ja halutaan välttää haittavaikutuksia esimerkiksi monilääkityksen taikka maksa- tai munuaissairauden vuoksi tai kun statiinin käyttö on kokonaan vasta-aiheista. Raskaana oleville turvallisimmat vaihtoehdot ovat resiini ja kuituvalmisteet. Harvinainen sitosterolemia on myös etsetimibin käyttöaihe. Sitosterolemia on perinnöllinen tila, jossa kasvisterolien (sitosteroli ja kampesteoli) imeytyminen on lisääntynyt ja eritys sapen kautta vähentynyt ja seurauksena on näiden kasvisterolien pitoisuuksien huomattava suurentuminen seerumissa ja ennenaikainen ateroskleroosi. Muut keinot lisätä statiinin tehoa Fibraattilisä ei juuri tehosta kolesterolipitoisuuden pienenemistä, mutta se pienentää triglyseridien pitoisuutta ja suurentaa HDL-pitoisuutta sekä pienentää diabeetikoilla usein suurentunutta fibrinogeenipitoisuutta. Statiinin ja fibraatin yhdistelmän käyttö edellyttää erikoislääkärin konsultaatiota ja huolellista seurantaa lisääntyneen rabdomyolyysivaaran takia. Yhdistelmähoidossa myopatian riski on noin 0,12 % (Shek ja Ferrill 2001). Fibraattiyhdistelmässä statiiniannosta on suositeltavaa pienentää tavanomaisesta turvallisuuden lisäämiseksi. Statiinin tehoa voidaan lisätä myös yhdistämällä se sappihappoja sitovaan resiiniin kuten kolestyramiiniin tai kolestipoliin. Maha-suolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten (ilmavaivat ja ummetus) takia suuret annokset eivät tule kysymyksen. Pienet annokset (8 16 g kolestyramiinia ja 5 10 g kolestipolia) ovat paremmin siedettyjä. Seerumin triglyseridipitoisuuden pitää olla viitealueella, koska hoito suurentaa sitä. Uutena sappihappoja sitovana lääkeaineena on jo joissakin maissa käytössä kolesevelaami. Sen etuna on tavanomaisiin resiineihin nähden parempi siedettävyys. Kolesterolin vähentämisen ohella se suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta (Bays ja Dujovne 2003). Geeliytyvä kuitu sitoo myös sappihappoja mutta on vähemmän tehokas kuin resiini. Resii H. Vanhanen

5 nin vaihtoehtona kasvistanoli tai -steroli lisää myös statiinihoidon tehoa (Vanhanen ym. 2002), ja nämä kolme ainetta yhdistettyinä tuottavat lisääntyvän hyödyn: LDL-kolesterolipitoisuus pienentyy jopa 67 % (Gylling ja Miettinen 2002). Tiukka ruokavalio antaa statiinihoidon yhteydessä saman vasteen kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen (Jula ym. 2002). Statiini 10 mg Statiini 10 mg 6 % 6 % 6 % 20 mg 40 mg 18 % 80 mg + Etsetimibi 10 mg Tulevaisuudennäkymiä LDL-kolesterolin vähenemä (%) Etsetimibi ja fibraatti voivat olla tehokas yhdistelmä, sillä fibraatit lisäävät kolesterolin poistumista maksan kautta ja näin kolesterolia on paljon tarjolla suolessa. Fibraatit ovat PPAR-gammareseptorin (peroxisome proliferator-activated receptors) agonisteja (tumareseptori), ja ne vaikuttavat triglyseridi- ja HDL-pitoisuuksiin edullisesti, mutta suurentavat LDL-pitoisuutta. Alustava havainto osoitti etsetimibin (10 mg) ja fenofibraatin (200 mg) yhdistelmän pienentävän LDL-kolesterolipitoisuutta 36,3 %. Pelkän fibraatin vaikutus oli 22,3 %, pelkän etsetimibin 13,5 % ja lumelääkkeen 10,1 % (Kosoglou ym. 2001). Vaikeissa hoitoon huonosti reagoivissa tapauksissa yhdistäminen nikotiinihappoon ja mahdollisesti statiiniin voi antaa tehokkaan vasteen. Etsetimibin, sitostanolin tai sitosterolin ja resiinin tai kuidun yhdistäminen on ainakin teoriassa mielekästä ja vaatii lisätutkimusta. Etsetimibi voitaisiin mahdollisesti yhdistää myös vaikean liikapainoisuuden hoidossa käytettyyn orlistaattiin. Se estää rasvojen imeytymistä heikentämällä lipoproteiinilipaasin toimintaa suolessa. Orlistaatti vähensi Lucasin ym. (2003) tutkimuksessa enemmän painoa, LDL-kolesterolia (17 vs 10 %) ja triglyseridejä (10 % vs 6 %) kuin lumelääke. YDINASIAT Kuva 3. Etsetimibi yhdessä pienen statiiniannoksen kanssa antaa yhtä suuren vasteen kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen kolmessa eri vaiheessa. Lopuksi Nykyään noin henkilöä käyttää etsetimibiä eri maissa, eikä vakavia haittavaikutuksia ole raportoitu. Etsetimibi on tervetullut lisä hyperkolesterolemian hoitoon. Se on äskettäin tullut peruskorvattavuuden piiriin. Päiväkustannukset ovat tätä nykyä 1,82 euroa ja peruskorvattavana noin 90 senttiä, mikä rajoittaa hoitoa. Summa on selvästi suurempi kuin statiinihoidon kustannukset varsinkin jos hinta suh- Statiinien kolesterolipitoisuutta pienentävä teho ei ole aina riittävä Suurten statiiniannosten myötä pelko haittavaikutuksista etenkin monilääkityillä voi rajoittaa riittävän tehokkaiden annosten käyttöä Etsetimibi on uusi kolesterolin imeytymistä suolessa estävä lääkeaine, joka pienentää seerumin LDL-kolesterolin pitoisuutta vajaat 20 % Yhdistämällä kolesterolin synteesin ja imeytymisen esto, saadaan tehokas yhteisvaikutus ilman haittavaikutusten lisääntymistä Etsetimibi 10 mg ja pieni annos statiinia antaa yhtä suuren vasteen kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen kolmessa eri vaiheessa Kolesterolin imeytymisen esto hyperlipidemian hoidossa uudet ja vanhat keinot 1109

6 teutetaan kolesterolipitoisuuden pienentymiseen. Etsetimibin ja statiinin yhdistelmä on usein hyvä ratkaisu, kun halutaan saavuttaa tavoitearvot. Käytännössä yleisimmät kohteet lienevät vaikeat polygeeniset hyperkolesterolemiat, hyperkolesterolemiaan painottuvat kombinoituneet hyperlipidemiat, familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyypin lll hyperlipoproteinemia. Myös monilääkitys voi rajoittaa riittävän suurten statiiniannosten käyttöä ja on siten yksi aihe etsetimibin käytölle. Pelkän etsetimibin tärkein käyttäjäryhmä ovat potilaat, joilla muu lääkitys tai maksan tai munuaisten sairaudet estävät statiinien käytön. Etsetimibi saattaa tulevaisuudessa syrjäyttää resiinin lasten familiaalisen hyperkolesterolemian hoidossa (Kreisberg ja Oberman 2003). Kasvistanolit ja -sterolit ja kuituvalmisteet soveltuvat parhaiten primaaripreventioon maksimoimaan ruokavaliomuutosten tehoa etenkin silloin, kun kysymyksessä on lievä hyperkolesterolemia. Ne voidaan myös yhdistää statiiniin, mutta ne eivät vähennä statiinin tarvetta yhtä tehokkaasti kuin etsetimibi. Kirjallisuutta Ballantyne CM, Houri J, Notarbartalo A, ym. Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107: Bays H, Dujovne C. Colesevelam HCl: a non-systemic lipid-altering drug. Exp Opin Pharmacother 2003;4: Bays HE, Moore PB, Drehobl MA, ym. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23: Branchi A, Fiorenza AM, Rovellini A, ym. Lowering effects of four different statins on serum triglyceride level Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? Eur Heart J 2003;24: Davidson MH, Mc Garry T, Bettis R, ym. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40: Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer, ym. Ezetimibe Study Group. Efficay and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90: Gagne C, Bays HE, Weiss SR, ym. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002(a);90: Gagne C, Gaudet D, Bruckert E, ym. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastation or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesdterolemia. Circulation 2002(b); 105: Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002;12: van Heek M, Farley C, Compton DS, ym. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH Br J Pharmacol 2000 (a);129: van Heek M, Farley C, Compton DS, Hoos L, Davis H. The novel cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, selectively inhibits the intestinal absorption of free cholesterol, in the presence and absence of exocrine pancreatic function. Atherosclerosis 2000(b);151:155. Jula A, Marniemi J, ym. Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287: Kesäniemi YA, Ehnholm C, Miettinen TA. Intestinal cholesterol absorption efficiency in man is related to apoprotein E phenotype. J Clin Invest 1987;80: Knopp RH, Dujovne JA, Le Beaut A, ym. Evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolemia: a pooled analysis from two controlled phase lll studies. Int J Clin Pract 2003;57: Kosoglou T, Fruchard JC, Guillaume M, ym. Coadministration of ezetimibe and fenofibrate leads to favourable effects on apo Clll and LDL subfraction. Atherosclerosis Suppl 2001;2:89. Kreisberg RA, Oberman A. Medical management of hyperlipidemia/dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Law MR, ym. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2001; 320: Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J 2001;3:E17 E23. Lucas CP, Boldrin MN, Reaven GM. Effect of orlistat added to diet (30 % of calories from fat) on plasma lipids, glucose, and insulin in obese patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 91: Miettinen TA, Kesäniemi YA. Cholesterol absorption:regulation of cholesterol synthesis and elimination within-population variation of serum cholterol levels. Am J Clin Nutr 1989;49: Miettinen TA, Gylling H, Strandberg T, Sarna S for the Finnish 4S Investigators. Baseline serum cholestanol as predictor of recurrent coronary events in subgroup of Scandinavian Simvastatin Survival Study. BMJ 1998:316: Miettinen TA, Strandberg TE, Gylling H. Noncholesterol sterols and cholesterol lowering by long-term simvastatin treatment in coronary patrients: relation to basal serum cholestanol. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: Palomäki A. Statiinien oheisvaikutukset. Duodecim 2004;120: Schmitz G, Langmann T, Heimerl S. Of ABCG1 and other ABCG family members in lipid metabolism. J Lipid Res 2001;42: Shek A, Ferrill MJ. Statin-fibrate combination therapy. Ann Pharmacother 2001;35: Stein EA. Managing dyslipidemia in the high-risk patient. Am J Cardiol 2002;89 (Suppl):50C 57C. Vanhanen H. Cholesterol malabsorption caused by sitostanol ester feeding and neomycin in pravastatin-treated hypercholesterolemic patients. Eur J Clin Pharmacol 1994;47: Vanhanen H, Gylling H, Miettinen TA. Hyperkolesterolemian yhdistelmähoito. Duodecim 2002;118: Viikari J. Miten valitsen potilaalleni parhaiten soveltuvan statiinin? Duodecim 2003;119: HANNU VANHANEN, dosentti, ylilääkäri hannu.vanhanen@sydanliitto.fi Suomen Sydänliitto ry PL 50, Helsinki 1110