AKUUTIN MUNUAISVAURION UUDET MERKKIAINEET

Transkriptio

1 AKUUTIN MUNUAISVAURION UUDET MERKKIAINEET - SKKY ja Sairaalakemistit ry Mikko Haapio Sisät ja nefr erikoislääkäri HYKS Nefrologian klinikka mikko.haapio@hus.fi

2 Esityksen aiheina Akuutti munuaisvaurio (AKI, acute kidney injury) Taustasta ja tärkeydestä Diagnostinen ongelma Biomarkkerien laaja kirjo KIM-1, IL-18, KysC, L-FABP NGAL Tulevaisuuden näkymiä

3 Munuaisten akuutti vajaatoiminta ja sairaalahoidon tarve Suomessa kasvu 9-12% per vuosi ARF All Hospitalizations USA National Center for Health Statistics, National Hospital Discharge Survey.

4 Keinomunuaishoitojen määriä, Meilahti MEILAHTI

5 Munuaisten akuutti vajaatoiminta ARF (acute renal failure) ATN (acute tubular necrosis) Sovitut määritelmät ja löydökset (esim. kliininen kuva tai lab.löydökset) puuttuivat aiemmin, kunnes AKI (acute kidney injury) määritelmä RIFLE- ja AKIN luokitukset Bellomo R et ADQI. Crit Care 2004; 8: R204-R212 ADQI, ASN, ISN, NKF, ESICM. Vicenza, Italy 2004 Mehta RL et AKIN. Crit Care 2007; 11: R31 ADQI

6 Munuaisten akuutin vajaatoiminnan luokittelu Syyn/sijainnin mukainen luokittelu Prerenaalinen Renaalinen Postrenaalinen Vaurion asteen mukainen luokittelu Ns. RIFLE- ja AKIN-luokitukset

7 AKIN-luokitus (modifioitu RIFLE) Krea-kriteerit Diureesi-kriteerit

8 Kokonaiskuolleisuus-% (13 tutkimusta, n > pt) Mortality Non-AKI Risk Injury Failure Kaikki AKI-potilaat: 31%!! Ricci Z et al Kidney Int 2008;73:

9 Akuutti munuaisvaurio ja kuolleisuus (FINNAKI-tutkimus: Teho-osastojen potilaat) Nisula S ym. Int Care Med 2012, painossa.

10 FINNAKI: Teho-osastojen ulkopuoliset AKI-potilaat, elossa 90vrk kuluttua (n=93)

11 AKI ja progressio munuaisten vaikea-asteiseksi vajaatoiminnaksi 30 % 25 % 28.2% 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % 0.5 yr 1.0 yr 1.5 yr 2.0 yr 2.5 yr 3.0 yr 13.4% 7.6% Total CKD Non CKD Eggers PW, NIH-NIDDK.

12 Riski Tiedossa: jos S-krea / GFR tai jos diureesi sairaalahoidon aikana, tai jos ilmenee munuais- ja eloonjäämisennuste keinomunuaishoidon tarve Coca SG et al. Am J Kidney Dis Nov;50: Hoste EAJ, Kellum JA. Curr Opin Crit Care 2006;12:

13 GFR ja kreatiniini AKI:n detektoinnissa 120 GFR (ml/min) S-Krea (mg/dl) Leikkaushoito, Sepelvaltimotautikohtaus, Sepsis Iskeemisen tilan loppuminen Aika (päiviä) Moran SM, Myers BD. Kidney Int 1985;27.

14 Sydäninfarktin diagnostiikka Akuutin munuaisvaurion diagnostiikka 1950 luku B-Leuk S-Krea 1960 luku LDH S-Krea 1970 luku CK S-Krea 1980 luku CK-MB S-Krea 1990 luku Troponiini T S-Krea 2000 luvun alku Troponiini I Aina vain S-Krea!!

15 Toimintamarkkerit P-krea P-urea Rakenteelliset markkerit Mikroskopia, biopsia Vauriomarkkerit

16 Varhaisen AKI-merkkiaineen ajatus Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126. Vaidya VS et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48.

17 Millainen olisi käytännössä hyvä vauriomerkkiaine? Sensitiivinen (aikainen ilmaantuminen) Spesifinen (tyypillinen ko. elimen vauriolle) Helppo detektoida Kuvaa määrällisesti vauriota, myös tyypillisten kliinisten löydösten puuttuessa Korreloi vaikeusasteeseen (ennuste) Kykenee indisoimaan hoidon aloituksen Paljon vaatimuksia - Onko tällaisia biomarkkereita?

18 AKI:n merkkiaineita virtsassa Tubulaariset entsyymit: -glutationi S-transferaasi -glutationi S-transferaasi -glutamyylitransferaasi LDH NAG AFOS proksimaalinen renaalinen tubulaarinen epiteliaalinen antigeeni Pienimolekyyliset proteiinit: -1 ja -2 mikroglobuliinit kystatiini C klusteriini retinol-binding proteiini Inflammaation merkkiaineet: IL-1, -6, -8 ja -18 MMP2 TNF PAF (platelet activating factor) interferoni- indusoima monokiini Proksimaalisen tubuluksen iskeemiset merkkiaineet: NGAL KIM-1 kystatiini C osteopontin Vapautuvat lysosomeista, ns. brush-border entsyymeistä ja prox tubuluksen epiteelisolujen sytoplasmasta Filtroituvat vapaasti glomeruluksissa, sitten reabsorboituvat (norm ei löydy virtsasta) Tubuluksissa ja virtsassa havaittavia inflammaation ja vaurion välittäjäaineita Proksimaalisen tubuluksen epiteelisoluista, erityisesti iskeemisessä vauriossa

19 Varhainen diagnostiikka Erotusdiagnostiikka Ennusteellisuus AKI:n havaitseminen Akuutti siirrännäisen hyljintä Perustaudin uusiutuminen siirrännäisessä (FSGS, HUS...) AKI:n etiologia (prerenaalinen, renaalinen, postrenaalinen) Akuutin tubulusnekroosin syy (sepsis, varjoaine, sydänkirurgia, nefrotoks. lääkitys Glomerulaarinen vs. tubulaarinen vs. obstruktiivinen sairaus Virtsatieinfektio Siirrännäisen myöhästyneen toiminnan syy AKI:n vaikeusasteen ja keinomunuaishoidon tarpeen ennakoiminen Mortaliteettiriskin arvio Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan riskin ennustaminen Siirrännäisen pitkän aikavälin toiminnan ennustaminen Fetaalisen munuaisen toiminta Al-Ismaili Z ym. Pediatr Nephrol 2011;26.

20 Tutkituimpia / lupaavimpia uusia merkkiaineita: KIM-1 IL-18 (Kidney Injury Molecule-1) (Interleukin-18) Kystatiini C L-FABP NGAL (Liver Fatty Acid Binding Protein) (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin)

21

22 KIM-1 Kidney injury molecule -1 (104 kda) Transmembraani glykoproteiini, tehtäviä: Apoptoosi, oksidatiivisen vaurion esto, immuunipuolustus, epiteelisolujen migraatio ja proliferaatio Spesifinen proksimaalisen tubuluksen soluille Iskeeminen, nefrotoksinen vaurio Hiirien monoklonaaliset vasta-aineet humaani-kim-1:lle Kaupallinen määritysmetodi saatavilla

23 U-KIM-1 ja iskeeminen ATN Han WK et al. Kidney International 2002; 62:

24 U-IL-18 Tubulusvaurion merkkiaine RTx: matalampi U-IL-18 assosioitui jyrkempään S-krea:n laskuun post.oper. päivinä 0-4 (p = 0.009). U-IL-18 tasot korreloivat myöhästyneeseen siirrännäisen toimintaan Parikh CR et al. AJKD 2004;43.

25 U-Kystatiini C ja tubulaarinen dysfunktio Normal Glomerular dysfunction Tubular dysfunction Conti M, et al. Clin Chem Lab Med, 2006,44(3)

26 P-Kystatiini C näyttöä: Krea:a nopeampi ja tarkempi: Munuaisfunktion osoittaja AKI:n ennakoija Sydänleikatut Varjoaineen jälkeen Osoittamaan munuaissiirteen toiminnan viivästyneen käynnistymisen Ei ole NGAL:ia parempi AKI:n ennakoinnissa Moore E et al. Minerva Anestesiol 2010

27 L-FABP (liver fatty acid binding protein) Osallistuu vapaiden rasvahappojen aineenvaihduntaan (14 kda) Pitoisuus nousee massiivisessa proteinuriassa ja iskeemisessä ja toksisessa vauriossa Argutus Medical Ltd 2011, Dublin, Ireland.

28 L-FABP ja sydänleikatut lapset n = 40 4h postoper L-FABP:n kyky ennakoida AKI:a - ROC sens spesif 0.68 Portilla D ym. Kidney Int 2008;73.

29 NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin)

30 NGAL:n fysiologisia tehtäviä Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126.

31 Munuaisten NGAL mrna mrna -taso 1000 * * * * NGAL 100 * * * * * * * * * * * FGF2 HF EMP Tuntia (iskemian jälkeen) *p 0.05 Schmidt-Ott KM et al. JASN. 2007;18.

32 NGAL:n patofysiologisesta roolista Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126.

33 S- ja U-NGAL Lapset sydänleikkauksen jälkeen (n=71) Mishra J et al. Lancet 2005;365.

34 S- ja U-NGAL Lapset sydänleikkauksen jälkeen (n=71) Mishra J et al. Lancet 2005;365.

35 Bennett et al. CJASN 2008.

36 Varjoainevaurio (CIN) ja NGAL n = 91 ROC 2h U-NGAL 0.92 ROC 2h P-NGAL 0.91 Hirsch R et al. Pediatr Nephrol 2007;22.

37 U-NGAL ja päivystyspkl U-NGAL µg/g Osuus potilaista n = Nickolas TL et al. Ann Intern Med 2008;148.

38 NGAL - näyttöä: Sydänleikatut lapset paras näyttö Sydänleikatut aikuiset AUC Varjoainenefropatia 2h (U-NGAL) ja 4h (P-NGAL) varjoaineen jälkeen Tehohoitopotilaat ristiriitaista näyttöä Munuaissiirron jälkeen viivästynyt käynnistyminen Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan eteneminen Moore E et al. Minerva Anestesiol 2010

39 NGAL > 89 ng/ml Akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta n = 102. Mediaani-NGAL 130 vs 69 ng/ml, p = Macdonald S et al. BMC Cardiovasc Disord 2012;12.

40 Meta-analyysi 19 tutkimusta n = 2538 Haase M et al. AJKD 2009;54.

41 U-NGAL ja S-krea riskiarvioinnissa Nickolas TL ym. JACC 2012; 59.

42 HUSLAB 11/2009 lähtien: P-NGAL (tutk.nro 6131) munuaisvaurion varhaistoteaminen ja seuranta Viitearvo < 150 µg/l Hinta 36,40 U-NGAL (tutk.nro 6132) Viitearvo < 92 ng/ml Hinta 33,50

43 Testimenetelmät (Biosite) Alere Triage NGAL Test Point-of-care, vieritestilaite 250 µl kokoverta tai plasmaa Immunologinen, fluoresoivasti merkittyjä vasta-aineita Tulos noin 15 min:ssa Säilyvyys 24h huoneenlämmössä, sen jälkeen plasmana -20 C ng/ml Abbott ARCHITECT Urine NGAL Immunokemiluminometrinen, CMIA Säilyvyys 24h huoneenlämmössä, sen jälkeen 7vrk jääkaapissa, sitten -20 C Tehdään laboratoriossa ng/ml (laimennoksen jälkeen ad 6000 ng/ml)

44

45 NGAL-määrityksen ongelmia Virheellisen korkeita arvoja: sepsis, inflammaatio, VTI U-NGAL (ng/ml) S-NGAL (ng/ml) Mori K et al. J Clin Invest 2005;115.

46 NGAL-nousun ekstrarenaalisia syitä: Kehittyvä sepsis Vaikea pankreatiitti COPD:n akutisoituminen Gastrinen karsinooma Haimasyöpä Akuutti koronaaritauti / ST-nousu infarkti KLL Gliooma Tulehduksellinen suolistosairaus Endometrihyperplasia Gonzalez F, Vincent F et al. Minerva Anestesiol 2012

47 NGAL-määritys - ongelmia:

48 Heterodimeeri 135 kda Monomeeri, 25 kda Homodimeeri, 45 kda

49 NGAL:n munuaisia suojaavia ja korjaavia ominaisuuksia? Mori K et al. J Clin Invest 2005;115.

50 Millaisilta potilailta NGAL? Poissulkututkimuksena esim. angiografian jälkeen ( kotiutus turvallisesti) Erotusdiagnostisena tutkimuksena päiv.pkl:n potilas, AKI vai krooninen vajaatoiminta? Potentiaalisesti munuaistoksisen lääkityksen aloituksessa syntyykö vauriota, voidaanko lääkitystä jatkaa? Varhaisen AKI:n huomaamiseksi esim. teho-hoitoon tuleva, leikattu riskipotilas AKI? hoitojen optimointi munuaisten suojelemiseksi

51 AKI:n uudet merkkiaineet - Seuraamisesta aktiiviseen hoitoon Riskipotilaiden havaitseminen Lisävaurion esto Merkkiaine aluksi tarkoin kohdennetuista potilasryhmistä Muutokset hoitopäätöksiin? Biomarkkerien todellinen hyöty?? Biomarkkeripaneeli Biomarkkeri, P-krea ja virtsalöydös (NGAL? KIM-1? L-FABP? IL-18? jne.) Munuaisvaurion spesifiset hoitotoimenpiteet

52 AKI ja virtsan merkkiaineiden aikataulu Pitoisuuden nousu (kertaluokkaa) Merkkiaine (AUC) Tuntia sydänoperaation jälkeen Devarajan P. CRRT 2011 San Diego

53 Biomarkkerien yhdistelmä Han WK et al. Kidney Int 2007;73.

54 Uusi AKIN + biomerkkiaine-luokitus? Vanhat AKIN-kriteerit Uudet biomerkkiainekriteerit Mutta: Entä tubulusten toiminta? Entä glomerulaarinen vaurio? Mikä on oikea aikaikkuna?

55 Edellä sanottu yhdessä kuvassa: Akuutti munuaisvaurio Yleinen sairaalapotilailla ja yleistyy Tuo mukanaan vahvasti heikentyneen ennusteen Toiminnalliset merkkiaineet (mm. P-krea) riittämättömiä akuutin vaurion diagnostiikassa AKI-potilaiden varhainen tunnistaminen ensiarvoisen tärkeää Uudet merkkiaineet avuksi Jo käytössä: NGAL ja monia muita tulossa