Aikuisiässä alkavan ataksian uusia perinnöllisiä syitä

Transkriptio

1 Katsaus Maria Rantamäki, Anu Wartiovaara, Petri Luoma, Anna Hakonen, Kari Majamaa, Heidi Soini, Saara Finnilä, Aki Hietaharju, Anders Paetau, Helena Kääriäinen ja Bjarne Udd Aikuisiässä alkavan ataksian uusia perinnöllisiä syitä Perinnölliset ataksiat ovat keskushermoston sairauksia, jotka johtuvat pikkuaivojen, aivorungon tai selkäytimen asentotuntoa välittävien ratayhteyksien etenevästä vauriosta ja joiden merkittävin oire on tasapainohäiriö. Tasapainovaikeuksien ja ataktisen kävelyn lisäksi sairastuneilla voi esiintyä dysartriaa, silmien liikehäiriöitä, kuten nystagmusta, raajojen koordinaatiovaikeuksia ja vaihtelevasti myös muita hermostoperäisiä oireita ja löydöksiä, kuten polyneuropatiaa. Viime vuosina ataksiatautien geneettisen etiologian tunnistavia DNA-testejä on tullut kliiniseen käyttöön. Perusteellistenkin selvittelyjen jälkeen spesifinen diagnoosi jää usein puuttumaan ja samalla myös täsmällinen tieto sairauden laadusta ja sen periytymisestä jälkipolville. Vastikään kuvattu mitokondriaalinen resessivinen ataksiasyndrooma (MIRAS) on osoittautunut Suomen yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiaksi. Lisäksi on löytynyt kaksi muuta aikuisiässä alkavaa ataksiaa, mitokondriaalisesti periytyvä neuropatia-ataksia 8993C>T ja X-kromosomisesti periytyvä frax-ataksia. A ikuisiän ataksiaoireiston takaa on tavallisimmin todettavissa symptomaattinen syy, kuten MS-tauti, aivoverenkierron häiriö tai alkoholin liikakäyttö. Geneettiset selvittelyt ovat tarpeen, jos sekundaaristen syiden poissulkututkimukset jäävät tuloksettomiksi tai sukuanamneesi viittaa perinnöllisen tautimuodon mahdollisuuteen (Kaakkola ja Rinne 1997, Kaakkola ja Marttila 2006). Kliinikko voi tarvittaessa hyödyntää asiantuntijakonsultaatiota ajatellen diagnostistista etenemistapaa ja kustannusten säästöä. Vallitsevasti periytyvät spinoserebellaariataksiat muodostavat melko hyvin karakterisoidun sairausryhmän, jonka tutkimiseksi on olemassa käyttökelpoisia geenitestejä (Schöls ym. 2004). Näiden tautien esiintyvyydestä suomalaisväestössä on suhteellisen uutta tutkimustietoa (Juvonen ym. 2005). Sen sijaan peittyvästi periytyvänä tai sporadisena (satunnaisesti esiintyvä, voi olla synnyltään geneettinenkin) ilmenevät Duodecim 2007;123: ataksiat, varsinkin aikuisiässä alkavat muodot, muodostavat puutteellisemmin kuvatun tautiryhmän sekä suomalaisväestössä että maailmanlaajuisesti (Di Donato ym. 2001, Brusse ym. 2007). Friedreichin ataksia (FRDA), peittyvästi periytyvien ataksioiden klassinen edustaja, on Suomessa harvinainen (Juvonen ym. 2002). Sen oireet alkavat yleensä lapsuus- tai nuoruusiässä, joskin pienellä osalla potilaista vasta aikuisiässä. Muutkin aikaisemmin kuvatut peittyvästi periytyvät ataksiat alkavat useimmiten lapsuusiässä, ja vain osassa sairauden syynä oleva geenivirhe tunnetaan (Fogel ja Perlman 2007). Esimerkki tästä on IOSCA (infantile onset spinocerebellar ataxia), joka on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva imeväisiässä alkava harvinainen ataksiasairaus (Koskinen ym. 1994). Internetoheisaineiston taulukossa, on luettelo peittyvästi periytyvistä ataksioista, joiden molekyyligeneettinen syy on määritetty. 2733

2 MIRAS Kuvasimme mitokondriaalisen resessiivisen ataksiasynrooman eli MIRAS-taudin aluksi yhdestä suomalaisperheestä vuonna 2001 (Rantamäki ym ja 2002). MIRAS periytyy peittyvästi. Se aiheutuu kromosomissa 15 sijaitsevan polymeraasi gamma (POLG1) geenin mutaatioista 1399G>A/A467T tai 2243G>C/W748S ja Suomessa tähän mennessä todetuissa tapauksissa melkein yksinomaan homotsygoottisesta W748S-mutaatiosta (Van Goethem ym. 2004, Hakonen ym. 2005). Geenisyyn varmistumisen jälkeen taudin esiintymistä on voitu selvittää, ja näissä tutkimuksissa Lihaksen normaali histologinen löydös ei sulje 15 eri suvusta eri puo- löytyi heti 27 potilasta pois MIRAS-diagnoosia lilta maata, ja kaikilla oli POLG1-geenin W748S-mutaatio. Mutaation kantajien esiintyvyys on väestössämme 1:125 ja taudin 1: Tähän mennessä tautitapauksia on löytynyt yli 40. W748S-mutaation arvioidaan kulkeutuneen Suomeen ainakin kolmessa eri vaiheessa, arviolta sukupolvea sitten. Vertailtaessa eurooppalaisten, yhdysvaltalaisten, australialaisten ja uusiseelantilaisten MIRAS-potilaiden POLG1- geenialuetta selvisi, että MIRAS-mutaatioilla on muinainen yhteinen eurooppalainen alkuperä (Hakonen ym ja 2007). Kliininen kuva. MIRAS-taudin oireet alkavat tyypillisesti noin 30-vuoden iässä, mutta ne voivat ilmetä jo lapsuudessa tai vasta myöhäisessä keski-iässä. Taudinkuvaltaan MIRAS saattaa muistuttaa muita tunnettuja perinnöllisiä ataksioita, kuten vallitsevasti periytyviä spinoserebellaariataksioita (SCA) tai muita peittyvästi periytyviä ataksioita, kuten Friedreichin ataksiaa ja IOSCAa (Rantamäki ym. 2001, van Goethem ym. 2004, Winterthun ym. 2005, Tzoulis ym. 2006). Ataktinen kävelyn epävarmuus ja tasapainovaikeudet ilmenevät usein MIRAS-sairauden ensivaiheessa. Muita taudinkuvan tyypillisiä piirteitä ovat dysartrinen puhevaikeus, silmien liikehäiriöt ja ääreishermoja vaurioittava sensorinen polyneuropatia. Myös vapina ja erilaiset tahattomat liikkeet sekä lievät tai keskivaikeat kognitiiviset ongelmat ja erilaiset psykiatriset häiriöt ovat tavallisia. Osalla potilaista esiintyy migreenityyppistä päänsärkyä tai epilepsiaa. Joskus yksittäinen neurologinen oire, kuten epilepsia, ilmenee ensioireena vuosia ennen ataksian ilmaantumista. Taudinkuva on monimuotoinen siten, että lievimmillään MIRAS-mutaatio ilmenee pääoireenaan sensorinen polyneuropatia. Elekroneuromyografiassa (ENMG) todetaan sensorisvoittoisen aksonaalisen polyneuropatian merkit. Polyneuropatia on usein oireeton ja ilmenee vain asentotunnon ja jännerefleksien heikentyneisyytenä kliinisessä tutkimuksessa. Osalla potilaista se aiheuttaa tuntohäiriöitä ja särkyä ja pahentaa ataksiaa. Taudin nimestä huolimatta lihasnäytteen valomikroskooppisessa tutkimuksessa ei juuri ole havaittavissa mitokondriotaudeille tyypillisiä histopatologisia löydöksiä. Siksi lihaksen normaali histologinen löydös ei sulje pois MIRAS-diagnoosia. Aivojen magneettikuvauksessa nähdään usein T2-signaalivoimistumia pikkuaivojen valkeassa aineessa ja joskus symmetrisesti talamuksessa aivojen syvissä osissa sekä lievää pikkuaivoatrofiaa, varsinkin taudin myöhäisemmässä vaiheessa. Neuropatologisessa tutkimuksessa on nähtävissä degeneratiivisia muutoksia selkäytimessä, eniten takajuosteissa sekä pikkuaivojen, aivorungon ja talamuksen alueella. Myöhäisvaiheessa, yleensä ikävuoden jälkeen, liikuntavammaisuus, dysartrinen puhehäiriö ja nielemisongelmat korostuvat ja yleinen avuntarve lisääntyy kognitiivisen tilan heiketessä. Hoito on oireenmukainen. Epilepsia voi olla varsin hoitoresistenssi. Epilepsian lääkehoidossa on syytä välttää valproaattia suurentuneen maksavaurioriskin vuoksi (Tzoulis ym. 2006). Tautimekanismi. POLG1-geeni koodaa mitokondrioissa toimivan polymeraasi gamma entsyymin (POLG) katalyyttistä alfa-alayksikköä. Tämä entsyymi huolehtii mitokondrion DNA:n (mtdna) kahdentumisesta ja osallistuu kahdentumisvirheiden korjauksen tarkistukseen (Kaguni 2004). Mutaatioiden seurauksena entsyymin toiminta häiriintyy ja myös mtdna:n kahdentumiseen tulee häiriöitä. Vähitellen mitokondrioihin kasaantuu mutaatioita, kuten viallisia mt- DNA-pätkiä, ns. multippeleja deleetioita. Yksi mahdollinen seuraus on, että nämä mutaatiot 2734 M. Rantamäki ym.

3 haittaavat mitokondrioiden tehtävää solujen voimalaitoksina ja että energia-aineenvaihdunnan häiriintymisestä ovat seurauksena tiettyjen keskushermoston hermosolujen vähittäinen rappeutuminen ja etenevän ataksiaoireiston kehittyminen (Chinnery 2006a, van Goethem 2006). POLG1-geenistä on löytynyt sekä vallitsevia että peittyviä mutaatioita, ja tähän mennessä eri mutaatioita on löydetty jo yli 90 (päivittyvä mutaatiotiedosto löytyy osoitteesta htpp://dir-apps. niehs.nih.gov/polg/). Ataksian lisäksi POLG-geenin mutaatioita on yhdistetty useisiin muihinkin neurodegeneratiivisiin sairauksiin, esimerkiksi parkinsonismiin ja mitokondriaalisiin lihastauteihin, kuten etenevää silmälihasheikkoutta aiheuttavaan PEO-tautiin (progressive external ophthalmoplegia) (Luoma ym. 2004, van Goethem 2006, Horvath ym. 2006). Kahden muun peittyvästi periytyvän ataksian Friedreichin ataksian ja IOSCAn mekanismi on myös mitokondrioiden toimintahäiriö (Pandolfo 1998, Nikali ym. 2005). Diagnostiikka. MIRAS-taudin geenisyyn selviäminen on mahdollistanut sairauden diagnosoimisen tavallisesta DNA-verinäytteestä. Käytännössä DNA-testi kannattaa tehdä ensivaiheen tutkimuksena, jos potilaalla on todettu MIRAS-taudin tunnusmerkkejä. Positiivinen tulos varmistaa diagnoosin ja antaa aiheen perinnöllisyysneuvontaan. DNA-testiä on syytä harkita myös tapauksissa, joissa taudinkuva ei ole kovin selvä. Viimeksi diagnosoimme potilaan, jolla johtavana löydöksenä oli 24 vuoden iässä todettu sensorinen neuropatia. Tasapaino-oireena oli lähinnä jo lapsuudesta esiintynyttä lievää liikkeiden kömpelyyttä, jota ei ollut luokiteltu ataksiaksi aikaisemmissa tutkimuksissa. Epätyypillisissä tapauksissa MIRAS-taudin jäljille voi päästä tekemällä lihasnäytteestä molekyyligeneettisenä tutkimuksena mitokondrioiden DNA:n rakenneanalyysin, jolloin multippelien deleetioiden löytyminen antaa vihjeen edetä POLG-geenitutkimukseen. Neuropatia-ataksia 8993T>C Aikuisiässä alkavan ataksian uusia perinnöllisiä syitä Kuvasimme neuropatia-ataksia 8993T>C:n suomalaisesta nelihenkisestä sisarussarjasta (Rantamäki ym. 2005). Sisarusten vanhemmat olivat olleet terveitä. Toiseksi vanhin sisaruksista oli menehtynyt 22-vuotiaana 1960-luvulla, ja hänelle oli obduktiotutkimuksen perusteella tehty Friedreichin ataksian diagnoosi. Kolmelle muulle sisarukselle ilmaantui tasapainovaikeuksista aikuisiässä 28, 45, ja 57 vuoden iästä lähtien. Ataktinen kävelyvaikeus ja dysartria olivat selvästi todettavissa kliinisessä tutkimuksessa kahdella nuoremmalla sisaruksella. Toisella heistä todettiin aivojen magneettikuvauksessa lievä supra- ja infratentoriaalinen atrofia. Kaikilla kolmella todettiin heikentyneet tai sammuneet alaraajaheijasteet, indeksipotilaalla positiivinen Babinskin merkki ja ENMG:ssä aksonaalinen sensorimotorinen polyneuropatia. FRDA-geenistä ei DNA-testi kannattaa tehdä ensivaiheen tutkimuksena, jos potilaalla on todettu MIRAS-taudin tunnusmerkkejä löydetty odotettua mutaatiota. Koska tautioireita lopulta oli esiintynyt kaikilla neljällä sisaruksella hyvin vaihtelevan voimakkaina, heräsi epäily mitokondriaalisen mtdna:n mutaatiosta. Kuitenkin testit tavallisimpien mtd- NA:n pistemutaatioiden MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes) 3243A>G:n, MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fibers) 8344A>G:n, NARP (neuropathia, ataxia and retinitis pigmentosa) /Leigh 8993T>G:n ja deleetioiden suhteen osoittautuivat negatiivisiksi. Myöskään lihasbiopsiassa ei ollut nähtävissä mitokondriotautiin viittaavia morfologisia löydöksiä, eikä silmänpohjissa todettu pigmenttikertymiä. Tämän suvun jatkotutkimuksissa löydettiin mtdna:n sekvensoinnissa 8993T>C-mutaatio ATPaasi 6 geenissä. Mutaatio oli vain osassa mitokondrioita, eli se oli heteroplasminen, ja indeksipotilaan lymfosyyttien mtdna:ssa mutaation osuus oli 89 %. Mutaatio löydettiin kaikkien kolmen sisaruksen ja äidin verinäytteistä, ja heteroplasmian aste vaihteli välillä %. Mutaatio löytyi myös äidin sisarentyttäreltä (heteroplasmian aste 28 %). Hänellä oli aaltoileva MS-tauti, jonka arvioitiin olevan 8993T>C-mutaatiosta riippumaton. Äidillä ja äidin sisarella ei esiintynyt keskushermoston oireita. 2735

4 Nukleotidipaikassa 8993 tunnistettujen mutaatioiden T>C:n tai T>G:n on aikaisemmin todettu olevan yhteydessä NARP- ja Leighin oireyhtymän fenotyyppeihin (Holt ym. 1990, de Vries ym. 1993). Nämä kaksi maternaalisesti periytyvää mtdna:n mutaatiota kuuluvat lapsuusiän tavallisimpiin mitokondriotautien aiheuttajiin (Darin ym. 2001, Skladal ym. 2003). Vaikka mutaatio 8993T>C aiheuttaa tyypillisesti myöhemmässä lapsuusiässä alkavan ja lievemmän taudinkuvan kuin 8993T>G-mutaatio, voi fenotyyppi olla molemmissa mutaatiotapauksissa hyvin erilainen saman perheen sisälläkin (Santorelli ym. 1996, Suzuki ym. 1998, Sciacco ym. 2003). Tässä lehdessä on aikaisemmin julkaistu tapausselostus yleisemmin esiintyvän mutaation 8993T>G:n aiheuttamasta NARP-oireyhtymästä (Kuusisto ym. 2003). Kyseisen mutaation aiheuttamista aikuisalkuisista oireyhtymistä on myös jotain kuvauksia (Nagashima ym. 1999). Sen sijaan aikuisiässä ilmenevää, mtdna:n mutaatiosta 8993T>C johtuvaa aksonaalista polyneuropatiaa yhdistyneenä hitaasti etenevään kävelyn ataksiaan ja pyramidaalioireisiin ei ole aikaisemmin dokumentoitu. Niinpä sen esiintyvyydestä ei ole vielä tarkempaa käsitystä. Oikean diagnoosin jäljille olisi ollut hyvin vaikeaa päästä, jos nämä kliiniset piirteet olisivat esiintyneet sporadisina yksittäisessä potilaassa, koska erityisiä vihjeitä mitokondriaalisesta sairaudesta ei ollut kliinisissä löydöksissä. Aikuisiässä tavallisimmin todetut mtdna:n mutaatiot ovat MELAS-taudin tyyppimutaatio 3243A>G (Majamaa ym. 1998) ja kaksi LHON-mutaatiota (Leber hereditary optic neuropathy), 11778G>A ja 3460G>A (Man ym. 2003). Nämä mutaatiot ovat kuitenkin aikuisiässä alkavan ataksian syynä hyvin harvinaisia (Majamaa ym. 1998, Chinnery ym. 2002). Frax-ataksia Frax-oireyhtymä on yleisin tunnettu perinnöllisen kehitysvammaisuuden syy. Sitä kutsutaan useilla muillakin nimillä, mm. särö X oireyhtymäksi ja fragiili X oirehtymäksi. Se ilmenee kehityksen viivästymisenä tai kehitysvammaisuutena, ja siihen liittyvät tyypilliset dysmorfiset kasvonpiirteet, joita ovat pitkänomaiset kasvot, korkea otsa ja isot korvalehdet. Frax-oireyhtymä aiheutuu kromosomialueella Xq27.3 sijaitsevan FMR1-geenin kolmen emäksen muodostaman CGC-toistojaksoalueen laajenemisesta, joka johtaa geenin inaktivoitumiseen. Normaalisti FRM1-geenin CGC-toistojaksojen lukumäärä vaihtelee väestössä viidestä 55:een. Jos CGC-toistojaksojen määrä kasvaa yli 200 toistojakson mittaiseksi, seurauksena ovat geenin 5 -pään metyloituminen ja toiminnan inaktivoituminen (täysmutaatio). X-kromosomissa periytyvä täysmutaatio johtaa pojilla kehitysvammaisuuteen lähes poikkeuksetta, mutta tytöillä vain noin %: ssa tapauksista. Toistojaksomutaatiot ovat ylivoimaisesti yleisin oireyhtymään johtava muutos, mutta myös deleetioita tai pistemutaatioita on todettu harvinaisissa tapauksissa (Juvonen ja Penttinen 2006, Sutherland ym. 2007). Frax-esimutaation kantajilla FMR1-geenin CGC-toistojaksoja on 55:stä 200:aan, ja he ovat yleensä kliinisesti terveitä. Viidenneksellä fraxesimutaation naispuolisista kantajista on todettu esiintyvän ennenaikaista munasarjojen vajaatoimintaa (premature ovarian failure, POF). Esimutaation kantajuuden taajuudeksi on kanadalaisissa tutkimuksissa arvioitu miehillä 1:813 ja naisilla 1:259 (Jacquemont ym. 2007). y d i n a s i a t Perinnöllisen ataksian spesifisen diagnoosin löytyminen helpottaa oleellisesti hoito- ja kuntoutussuunnitelman laatimista ja mahdollistaa täsmällisen perinnöllisyysneuvonnan. Hiljattain kuvattu MIRAS-tauti on osoittautunut yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiaksi Suomessa. Ei-vallitsevasti periytyvälle ataksialle on löytynyt viime vuosina monia uusia geenisyitä M. Rantamäki ym.

5 Äskettäin iäkkäämmillä (yli 50-vuotiailla) esimutaatiota kantavilla miehillä kuvattiin uusi neurodegeneratiivinen syndrooma frax-ataksia (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS). Arviolta runsaalle kolmasosalle yli 50- vuotiaista esimutaation miespuolisista kantajista kehittyy keskushermosto-oireisto, jota luonnehtivat vapina ja kävelyn ataktisuus. CGGtoistojaksojen suurempi määrä korreloi taudin varhaisempaan alkamiseen ja vaikeusasteeseen. Taudin patogeneettinen mekanismi on erilainen kuin frax-oireyhtymässä ja liittyy mahdollisesti esimutaation tuottamiin suurentuneiden FMR1- lähetti-rna-pitoisuuksien toksisiin vaikutuksiin (Jacquemont ym. 2007). Frax-ataksian kliiniset piirteet ovat moninaiset, ja sairastuneilla esiintyy vaihtelevasti samoja löydöksiä kuin muissakin serebellaarioireyhtymissä. Ataksian ja dysartrian ohella esiintyy esimerkiksi silmien liikehäiriöitä, ekstrapyramidaaalioireita, kognitiivisia tai psyykkisiä ongelmia, neuropatiaa ja autonomisen hermoston toimintahäiriöitä. Magneettikuvauslöydöksinä aivoatrofian lisäksi ovat T2-signaalivahvistumat pikkuaivojen valkeassa aineessa ja aivorunkoalueella. Neuropatologisessa tutkimuksessa tyyppilöydöksenä ovat eosinofiiliset ubikitiinipositiiviset FMR1-lähetti-RNA:ta sisältävät inkluusiot. Näitä esiintyy neuronien ja astrosyyttien tumissa laajalti aivojen ja selkäytimen alueella. Sekä iso- että pikkuaivojen alueella on todettavissa valkoisen aineen vaurioita. Pikkuaivojen Purkinjen soluissa on katoa, ja keskimmäisissä pikkuaivovarsissa spongioosimuutoksia (Greco ym. 2006). Jos suvussa on aikaisemmin todettu frax-oireyhtymää, FRM1-geenin esimutaation tutkiminen tulee kyseeseen ensilinjan DNA-testinä iäkkään miespotilaan ataksia- tai tremor-oireiston selvittämiseksi. Äskettäin raportoidussa tutkimuksessa 4,2 %:lla sporadista aikuisalkuista serebellaarista ataksiaa sairastavista miehistä löytyi FMR1-geenin esimutaatio (Brussino ym. 2005). Vaikka familiaalisia tautitapauksia ei olisi todettu suvussa, tulee sporadisenkin tuntuisissa tapauksissa pitää mielessä premutaation mahdollisuus. Aikuisiässä alkavan ataksian uusia perinnöllisiä syitä Oma potilas Potilas on 54-vuotias mies, joka hakeutui vuonna 2003 neurologisiin tutkimuksiin muistihäiriöiden vuoksi. Kaksi vuotta aikaisemmin hänelle oli ilmaantunut voimakkaita nivel- ja lihassärkyjä, joiden taustalta ei löytynyt tulehduksellista reumasairautta. Neurologian klinikassa potilaalle tehtiin muistihäiriöiden vuoksi neuropsykologinen tutkimus, jossa todettiin huomattavia vaikeuksia kielellisen välittömän muistin alueella sekä pitkäjänteisyyttä, suunnittelua ja loogista päättelyä edellyttävien tehtävien suorittamisessa. Aivojen magneettikuva sekä aivo-selkäydinnesteen valkosolumäärä, proteiinipitoisuus ja IgG-indeksi olivat normaalit. Puoli vuotta myöhemmin potilaalle ilmaantui uusina oireina tasapainon heikentymistä, kävelyn kömpelyyttä, raajojen puutumista ja polttavaa särkyä sekä potenssihäiriöitä. Psykiatri diagnosoi samoihin aikoihin keskivaikean masennuksen, ja potilaalle aloitettiin sitalopraamilääkitys. Kliinisessä neurologisessa tutkimuksessa ainoina poikkeavina löydöksinä todettiin terävätunnon heikentymä sormien ja varpaiden päissä sekä kämmenten nyrkistysvajaus. ENMG-tutkimuksessa ei tullut esiin viitettä polyneuropatiasta. Kahden seuraavan vuoden aikana tasapainohäiriöt lisääntyivät ja potilaalla alkoi esiintyä päivittäin äkillisiä tasapainon menetyksiä ja kaatumisia. Sukkien jalkaan vetäminen ei enää onnistunut seisaaltaan. Kliinisessä neurologisessa tutkimuksessa potilaan kävelyn havaittiin muuttuneen ataktiseksi, mutta jännevenytysheijasteet olivat normaalit. Tasapainotutkimuksien tulokset viittasivat sentraaliseen etiologiaan, mutta aivojen magneettikuvissa ei edelleenkään nähty mitään poikkeavaa. Esitietojen tarkennuksen yhteydessä saatiin selville, että potilaan sisarenpojalla oli diagnosoitu äskettäin fragiili X oireyhtymä. Perinnöllisyyspoliklinikan tutkimuksissa potilas todettiin fragiili X geenin esimutaation kantajaksi. CGG-toistojaksojen lukumäärä oli 75. Lopuksi Mitokondrioiden toimintahäiriöllä näyttää olevan yllättävän keskeinen rooli monien perinnöllisten degeneratiivisten ataksioiden patogeneesissä. MIRAS johtuu mitokondriaalista polymeraasi gammaa koodaavan tuman POLG1-geenin virheestä. Myös IOSCA:n syy on löytynyt mitokondrioiden twinkle-helikaasia koodaavan tuman geenin toimintahäiriöstä (Nikali ym. 2005). Lisäksi Friedreichin ataksian syynä on häiriö mitokondriaalisessa rautametaboliassa (Pandolfo 1998). Aikuisalkuisen ataksian erotusdiagnostiikassa on syytä huomioida klassisetkin mitokondriosyndroomat, joissa ataksian lisäksi on 2737

6 EDTA-verinäyte MIRAS Negatiivinen FRDA ja FRAX (mies yli 50 v) Negatiiviset mtdna:n tavallisimmat pistemutaatiot: MELAS MERRF NARP T/G ja erityisesti neuropatia-ataksia T8993C Negatiiviset SCA:t ensin 8, 7, 1 ja seuraavaksi 2, 6, 17 (harkiten) Negatiiviset Lihasbiopsia, josta histologian lisäksi mtdna:n rakenneanalyysi (Southern + long range PCR) Multippelit deleetiot tai depleetio Negatiiviset Positiiviset POLG1-geenin sekvensointi veri- tai lihasnäytteestä Negatiivinen Harvinaisten neurometabolisten sairauksien pois sulkeminen Koko mtdna sekvensointi, jos lihasbiopsiassa mitokondriaalinen patologia Potilaiden DNA-tutkimusnäytteitä on mahdollista lähettää analyysia varten seuraaviin laboratorioihin: 1) MIRAS: HUSLAB, TAYS lihastautien erityisdiagnostiikka, Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio 2) FRDA: Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio 3) Fragiili X: HUSLAB, OYS:n laboratorio, Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio 4) mtdna:n pistemutaatiot MELAS, MERFF, NARP T/G ja T/C: HUSLAB, Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio 5) SCA:t: Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio 6) mtdna:n rakenneanalyysi: Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio (Southern) ja HUSLAB (Southern ja long range PCR) 7) POLG1-geenin sekvensointi: HUSLAB, POLG1-geenin tunnetut suomalaismutaatiot: Tampereen yliopiston neurogenetiikka 8) koko mtdna:n sekvensointi: HUSLAB ja Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laboratorio Kuva. Ehdotus DNA-testien järjestykseksi selvitettäessa epäillyn perinnöllisen aikuisiän ataksian syytä. Jos potilaalla on vallitsevaan periytymiseen viittaava sukuanamneesi, etsitään oirekuvan mukaan eri spinoserebellaariataksioiden mutaatioita (Schöls ym. 2004). Muissa tilanteissa edetään kaavion mukaan. Sporadisissa tapauksissa SCA-testejä kannattaa tehdä vain huomioiden näiden tautimutaatioiden esiintyvyyden erityispiirteet suomalaisväestössä (Juvonen ym. 2005). todettavissa usein diagnostisina johtolankoina muita löydöksiä, kuten myopatiaa, kuulon heikkenemää, epilepsiaa, polyneuropatiaa, retinitis pigmentosaa tai harvemmin, liikehäiriöitä (Chinnery 2006b). Löytämämme uudet ataksiataudit MIRASataksia ja neuropatia-ataksia T8993C parantavat mahdollisuuksia spesifisen syyn selvittämiseen potilailla, jotka sairastuvat nuoruus- tai aikuisiällä etenevään ataksiatautiin. Esitämme kuvassa tapauskohtaisesti sovellettavaksi ehdotuksen nuoruus- tai aikuisiässä peittyvänä tai sporadisena ilmenevän ataksiataudin geenitestauksesta suomalaisväestössä. Vaikka periyty M. Rantamäki ym.

7 minen näyttäisi ensi silmäyksellä peittyvältä, on geenitestauksessa huomioitava myös X-kromosomissa periytyvän frax-ataksian ja muutamien vallitsevasti periytyvien spinoserebellaariataksioiden mahdollisuus, koska tautioireiden ilmaantuminen suvussa on saattanut olla epätäydellistä. Erotusdiagnostiikassa on myös huomioitava, että useat harvinaiset neurometaboliset sairaudet voivat ilmetä aikuisässä ataksiaoirein (Gray ym. 2000, Worth 2004, Brusse ym. 2007). Kirjallisuutta Brusse E, Maat-Kievit JA, Swieten JC. Diagnosis and management of earlyand late-onset cerebellar ataxia. Clin Genet 2007;71: Brussino A, Gellera C, Saluto A, ym. FMR1 gene permutation is a frequent genetic cause of late-onset sporadic cerebellar ataxia. Neurology 2005;64: Chinnery PF, Brown DT, Archibald K, Curtis A, Turnbull DM. Spinocerebellar ataxia and the A3243G and A8344G mtdna mutations. J Med Genet 2002;39:e22. Chinnery PF. Phenotypic spectrum associated with mutations of mitochondrial polymerase γ gene. Brain 2006a;129: Chinnery PF. Could it be mitochondrial and how to investigate it? Practical Neurology 2006b;6: Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 2001;49: Di Donato S, Cellera C, Mariotti C. The complex clinical and genetic classification of inherited ataxias. II. Autosomal recessive ataxias. Neurol Sci 2001;22: Fogel B, Perlman S. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol 2007;6: Van Goethem G. Autosomal disorders of mitochondrial DNA maintenance. Acta Neurol Belg 2006;106: Van Goethem G, Luoma P, Rantamäki M, ym. POLG mutations in neurodegenerative disorders with ataxia but no muscle involvement. Neurology 2004;63: Gray RGF, Preece MA, Green SH, Whitehouse W, Winer J, Green A. Inborn errors of metabolism as a cause of neurological disease in adults: an approach to investigation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:5 12. Greco CM, Berman RF, Martin RM, ym. Neuropathology of fragile X- associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Brain 2006;129: Hakonen AH, Heiskanen S, Juvonen V, ym. Mitochondrial DNA polymerase W748S mutation: a common cause of autosomal recessive ataxia with ancient European origin. Am J Hum Genet 2005;77: Hakonen AH, Davidzon G, Salemi R, ym. Abundance of the POLG disease mutations in Europe, Australia, New Zealand, and the United States explained by single ancient European founders. Eur J of Hum Genet 2007;15: Holt IJ, Harding AE, Petty RKH, Morgan-Hugles JA. A new mitochondrial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy. Am J Hum Genet 1990;46: Horvath R, Hudson G, Ferrari G, ym. Phenotypic spectrum associated with mutations of mitochondrial polymerase gamma gene. Brain 2006;129: Jacquemont S, Hagerman RJ, Hagerman PJ, Leehey MA. Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1. Lancet Neurol 2007;6: Juvonen V, Kulmala SM, Ignatius J, Penttinen M, Savontaus ML. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease example of FRDA in Finland. Hum Genet 2002;110: Juvonen V, Hietala M, Kairasto V, Savontaus ML. The occurrence of dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) among 251 Finnish ataxia patients and the role of predisposing large normal alleles in a genetically isolated population. Acta Neurol Scand 2005;111: Juvonen V, Penttinen M: Epätyypilliset periytymistavat. Kirjassa: Aula P, Kääriäinen H, Palotie A, toim. Perinnöllisyyslääketiede. 3. painos. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim 2006, s Kaguni LS. DNA polymerase-γ, the mitochondrial replicase. Annu Rev Biochem 2004;73: Koskinen T, Santavuori P, Sainio K, Lappi M, Kallio AK, Pihko H. Infantile onset spinocerebellar ataxia with sensory neuropathy: a new inherited disease. J Neurol Sci 1994;121:50 6. Kaakkola S, Rinne R. Ataksiat ja niiden erotusdiagnostiikka. Duodecim 1997;113: Kaakkola S, Marttila R. Liikehäiriöt. Kirjassa: Soinila S, Kaste M, Somer H, toim. Neurologia. 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2006, s Kuusisto H, Simola KOJ, Keränen T. NARP-oireyhtymä vähän tunnettu mitokondriotauti. Duodecim 2003;119: Luoma P, Melberg A, Rinne JO, ym. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004;364; Majamaa K, Moilanen JS, Uimonen S, ym. Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am J Hum Genet 1998;63: Man PY, Griffiths PG, Brown DT, ym. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet 2003;72: Nagashima T, Mori M, Katayama K, ym. Adult Leigh syndrome with mitochondrial DNA mutation at Acta Neuropathol 1999;97: Nikali K, Suomalainen A, Saharinen J, ym. Infantile onset spinocerebellar ataxia is caused by recessive mutations in mitochomdrial proteins Twinkle and Twinky. Hum Mol Genet 2005;14: Pandolfo M. Molecular genetic and pathogenesis of Friedreich ataxia. Neuromuscul Disord 1998;8: Rantamäki M, Krahe R, Paetau P, Cormand B, Mononen I, Udd B. Adultonset autosomal recessive ataxia with thalamic lesions in a Finnish family. Neurology 2001;57: Rantamäki M, Krahe R, Paetau P, Cormand B, Mononen I, Udd B. Uusi aikuisiän ataksia suomalaisperheessä. Duodecim 2002;118: Rantamäki M, Soini HK, Finnilä SM, Majamaa K, Udd B. Adult-onset ataxia and polyneuropathy caused by mitochondrial 8993T C mutation. Ann Neurol 2005;58: Santorelli FM, Mak SC, Vǎzquez-Memije ME, ym. Clinical heterogeneity associated with the mitochondrial DNA T8993C point mutation. Pediatr Res 1996;39: Schöls L, Bauer P, Schmidt T, ym. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol 2004;3: Sciacco M, Prelle A, D Adda E, ym. Familiar mtdna T8993C transition causing both the NARP and the MILS phenotype in the same generation: A morphological, genetic and spectroscopic study. J Neurol 2003;250; Skladal D, Halliday J, Thorburn DR. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children. Brain 2003; 126: Sutherland RG, Gécz J, Mulley JC. Fragile X Syndrome and other causes of X-linked mental retardation. Kirjassa: Rimoin DL, Connor MJ, Pyeritz RE, Korf BR, toim. Emery and Rimoin s Principles and practice of medical genetics. 5. painos. New York: Churchill Livingstone 2007, s Suzuki Y, Wada T, Sakai T, ym. Phenotypic variability in a family with a mitochondrial DNA T8993C mutation. Pediatr Neurol 1998;19: Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W, ym. The spectrum of the clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain 2006;129: De Vries DD, van Engelen BG, Gabreëls FJ, Ruitenbeek W, van Oost BA. A second missense mutation in the mitochondrial ATPase 6 gene in Leigh s syndrome. Ann Neurol 1993;34: Winterthun S, Ferrari G, He L, ym. Autosomal recessive mitochondrial ataxic syndrome due to mitochondrial polymerase gamma mutations. Neurology 2005;64: Worth PF. Sorting out ataxia in adults. Pract Neurol 2004;4: Aikuisiässä alkavan ataksian uusia perinnöllisiä syitä 2739

8 MARIA RANTAMÄKI, LL, erikoislääkäri Seinäjoen keskussairaala, kuntoutustutkimuspoliklinikka, fysiatrian ja kuntoutuksen toimintayksikkö Seinäjoki ANU WARTIOVAARA, LT, professori PETRI LUOMA, FM, tutkija ANNA HAKONEN, LK Biomedicum Helsinki, molekyylineurologian tutkimusohjelma PL 63, Helsingin yliopisto ja HYKS:n neurologian klinikka PL 340, HUS KARI MAJAMAA, LKT, professori Turun yliopisto, kliininen laitos, neurologian klinikka Turku AKI HIETAHARJU, LKT, dosentti, osastonylilääkäri TAYS, neuroalojen ja kuntoutuksen vastuualue PL 2000, Tampere HEIDI SOINI, FM, tutkija SAARA FINNILÄ, LT, dosentti Oulun yliopisto ja OYS, neurologian klinikka, kliinisen tutkimuksen keskus PL 5000, Oulun yliopisto HELENA KÄÄRIÄINEN, LKT, tutkimusprofessori Kansanterveyslaitos Mannerheimintie 166, Helsinki BJARNE UDD, LKT, mvs. tutkimusprofessori, osastonylilääkäri Tampereen yliopisto ja TAYS, neurologian klinikka, lihastautien erityisdiagnostiikkayksikkö PL 2000, Tampere ja Folkhälsans Genetiska Institut, Biomedicum PL 63, Helsingfors universitet ja Vaasan keskussairaala, neurologia Vaasa ANDERS PAETAU, LKT, dosentti, osastonylilääkäri Helsingin yliopisto, patologian laitos ja HUSLAB, patologian keskuslaboratorio PL 21, Helsingin yliopisto Sidonnaisuudet Maria Rantamäki: Osallistunut työnantajan määräyksellä ja lääketeollisuuden tuella koti- ja ulkomaisiin tieteellisiin kokouksiin ja koulutuksiin. Anu Wartiovaara: Ei sidonnaisuuksia. Petri Luoma: Ei sidonnaisuuksia. Anna Hakonen: Ei sidonnaisuuksia. Kari Majamaa: Osallistunut ulkomaisiin koulutustilaisuuksiin lääketehtaiden (Boehringer-Ingelheim, GSK) kustantamana ja ollut kutsuttuna luennoitsijana lääketehtaan (OrionPharma) tilaisuuksissa. Heidi Soini: Ei sidonnaisuuksia. Saara Finnilä: Ei sidonnaisuuksia. Aki Hietaharju: Osallistunut työnantajan määräyksellä ja lääketeollisuuden tuella koti- ja ulkomaisiin tieteellisiin kokouksiin ja koulutuksiin. Toiminut luennoitsijana lääketehtaiden järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Pfizer, Janssen-Cilag, Orion, GE Healthcare) ja osallistunut tällaisten koulutustilaisuuksien ohjelman suunnitteluun. Saanut lääketeollisuudelta apurahaa tieteelliseen tutkimustyöhön (Pfizer, Orion). Anders Paetau: Ei sidonnaisuuksia. Helena Kääriäinen: Ei sidonnaisuuksia. Bjarne Udd: Osallistunut ulkomaiseen koulutustilaisuuteen lääketehtaan (Boehringer-Ingelheim) kustantamana. 2740

9 Taulukko. Peittyvästi periytyvät ataksiat. Sairaus Geeni Lokus Proteiini MIRAS (mitochondrial recessive ataxia syndrome) POLG1 15q22-26 Mitokondriaalinen DNA-polymeraasi gamma -entsyymi Tyypillinen sairastumisikä (vaihteluväli) Nuoruus- ja aikuisikä Friedreichin ataksia (FRDA) FRDA1 9q13 Frataksiini 8 15 v (0 60 v) IOSCA (infantile onset spinocerebellar ataxia) C10orf2 10q24 Mitokondriaaliset proteiinit twinkle ja twinky 9 18 kk Ataksia-telangiektasia (AT) ATM 11q22-23 Fosfatidyyli-inositoli 3 -kinaasi 1 6 v (0 20 v) Ataxia with oculomotor ataxia type 1 (AOA 1) APTX 9p13 Aprataksiini 2 6 v (2 18 v) Ataxia with oculomotor ataxia type 2 (AOA 2) SETX 9q34 Senataksiini v (2 22) Ataxia with vitamin E deficiency (AVED) TTP 8q Alfatokoferolin kuljettajaproteiini yleensä <20 v (3 52 v) Abeetalipoproteinemia MTP 4q22-24 Mikrosomaalisen triglyseridin kuljettajaproteiini 2 17 v Autosomal recessive ataxia of Charlevoix-Saquenay (ARSACS) Refsumin tauti SACS 13q11 Saksiini yleensä 1 5 v, (1 20 v) PEX1 PHYH PEX7 7q pter11.2 6q Peroksiini 1 Fytanoyyli-CoA hydroksylaasi Peroksiini 7 Lapsuusalkuinen/nuoruus-aikuisalkuinen Marinesco Sjögrenin syndrooma SIL1 5q31 SIL1-proteiini Imeväisikä Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy (SCAN1) TPD1 14q31 Tyrosyyli-DNA fosfodiesteraasi 1 Teini-ikä Caymanin ataksia ATCAY 19p13.3 Caytaksiini Varhaislapsuus Erityispiirteitä Esiintyvyys Sensorinen aksonaalinen polyneuropatia, kognitiiviset häiriöt, epilepsia, myoklonus, migreeni, oftalmoplegia Skolioosi, pes cavus, hyporefleksia, syvätuntopuutokset, positiivinen Babinskin merkki, kardiomyopatia, heikentyntyt glukoosinsieto Alentunut lihasjännitys, sensorinen aksonaalinen polyneuropatia, optikusatrofia, kuulon heikkeneminen, oftalmoplegia, atetoosi, epilepsia Telangiektasiat, immuunipuutos, kromosomaalinen instabiliteetti, syöpäalttius, seerumin suurentunut alfafetoproteiinipitoisuus Nystagmus ja okulomotorinen apraksia, koreoatetoosi, kognitiivisen suorituskyvyn lievä heikkeneminen, aksonaalinen sensorimotorinen polyneuropatia, hypoalbuminemia ja suuri kolesterolipitoisuus Okulomotorinen apraksia, lievä koreoatetoosi ja dystonia, alaraajojen arefleksia, positiivinen Babinskin merkki, seerumin suurentunut alfafetoproteiinipitoisuus FRDA-tyyppinen mutta kardiomyopatia harvinainen, pään titubaatio, pieni E-vitamiinipitoisuus(alle 10 %) FRDA-tyyppinen,rasvaripuli, arefleksia retinadegeneraatio, akantosyytit, LDL-kolesterolin- sekä A-,E- ja K-vitamiinin pitoisuudet pienet Spastisuus ja hyperrefleksia, sensorimotorinen polyneuropatia Toistaiseksi tiedossa: Eurooppa, USA, Australia, Uusi-Seelanti; Suomessa kantajia 1:125 Kantajia Etelä-Suomessa 1:500 ja Pohjois-Suomessa 1:100 Kuuluu suomalaiseen tautiperintöön, kantajia Pirkanmaalla 1:50 ja muualla 1:200 Suomessa harvinainen: alle 10 varmistettua AT-diagnoosia Erityisesti Japanissa ja Portugalissa, Suomesta ei tarkkaa tietoa saatavilla Mahdollisesti toiseksi yleisin peittyvästi periytyvä ataksia FRDA:n jälkeen Euroopassa, Suomesta ei tarkkaa tietoa saatavilla Erityisesti Välimeren alue, Suomesta ei tietoa saatavilla Suomesta ei tietoa saatavilla Erityisesti Quebecissä Pohjois-Kanadassa, kuvattu myös muualta Retinitis pigmentosa, kuurous, polyneuropatia, kardiomyopatia, suurentunut fytaanihappopitoisuus Skandinavia Psykomotorinen jälkeenjääneisyys, kaihi, alentunut lihasjännitys, reunusrakkulamyopatia, luuston epämuodostumat, lyhytkasvuisuus ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi Aksonaalinen sensorimotorinen polyneuropatia, hypoalbuminemia ja suuri koleterolipitoisuus Etenemätön kerebellarioireisto, psykomotorinen kehitysvammaisuus Kantajia Suomessa 1:96 Löytynyt Saudi-Arabiasta Löytynyt Karibialta Grand Cayman -saarelta