ITP:n diagnostiikka ja hoito

Transkriptio

1 ITP:n diagnstiikka ja hit SHY:n infektit ja immuniteetti -ryhmä päivitetty TAUSTA Immunlginen trmbsytpenia eli ITP n autimmuunisairaus, jssa verihiutaleiden määrä veressä vähenee aiheuttaen vuttaipumuksen. Patgeneesi n mnimutkainen ja sittain epäselvä, taustalla mahdllisesti geneettinen alttius ja laukaisemassa ympäristötekijöitä, esim. infekti. B-slujen tuttamat vasta-aineet ja T-slujen sura syttksisuus jhtavat verihiutaleiden ennenaikaisen tuhutumiseen veressä ja pernassa sekä vähentyneeseen tutantn luuytimessä. Trmbsyyttien elinikä verenkierrssa lyhenee jpa alle 10 tuntiin. Primaarin ITP:n ilmaantuvuus aikuisilla n /100000/vusi ja vallitsevuus 9.5/ Taulukk 1: ITP:n määritelmät taudin kestn ja hitvasteen mukaan (Primääri) ITP Sekundaarinen ITP Akuutti (newly diagnsed) Persistiva (persistent) Krninen (chrnic) Vaikea (severe) Refraktaari (refractry) Vaste (respnse) Trm < 100 x 10^9 /L immunlgisesta syystä ilman muuta selittävää sairautta tai tilaa Muusta syystä jhtuva immunlginen trmbsytpenia < 3 kk diagnsista 3-12 kk, ilman spntaania remissita, hitvastetta tai js vaste menetetään > 12 kk, ilman spntaania remissita, hitvastetta tai js vaste menetetään Trm < 50 x 10^9 /L JA hita vaativa vut-ire Hidsta hulimatta Trm < 30 x 10^9 /L tai vaikea ITP splenektmian jälkeen Trm 30 x 10^9 /L (mitattuna kahdesti vähintään 7 vrk välein) ja vähintään kaksinkertaistuminen lähtötassta sekä vut-ireiden puuttuminen Trm 100 x 10^9/L mitattuna kahdesti vähintään 7 vrk välein Täydellinen vaste (cmplete respnse) Rdeghier F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardizatin f terminlgy, definitins and utcme criteria in immune thrmbcytpenic purpura f adults and children: reprt frm an internatinal wrking grup. Bld. 2009;113(11):

2 TAUDINKUVA ITP n usein ireetn ja tdetaan sattumalöydöksenä. Primäärihemstaasin häiriön ireet tavallisia, esim. runsaat ja pidentyneet kuukautisvudt, haavjen tihkuttaminen vammjen tai timenpiteiden jälkeen. Trmbsyyttien laskiessa alle x 10E9/l myös spntaanit vut-ireet mahdllisia, mustelmia, limakalvvutja ja petekiita. ITP-ptilaat sietävät tavallisesti vuditta matalampia trmbsyyttitasja kuin ptilaat, jiden trmbsytpenia jhtuu tutantheikkudesta luuytimessä, esimerkiksi akuutin leukemian tai aplastisen anemian takia. Vakavia vutja ilmaantuu yleensä vasta trmbsyyttien llessa < 10 x 10E9/l. Taudin aktiivisuuteen saattaa liittyä uupumusta, muut yleisireet, kuten kuumeilu, laihtuminen ja painn lasku viittaavat jhnkin muuhun sairauteen. TUTKIMUKSET JA EROTUSDIAGNOSTIIKKA Primäärin ITP:n diagnstiikka perustuu pseudtrmbsytpenian ja muiden trmbsytpenian syiden pissulkuun. Trmbsyyttivasta-aineet eivät auta diagnstiikassa. Js trmbsyytit vat > 100 x 10 9 /l, ei tutkimuksiin yleensä le aihetta ryhtyä, elleivät esim. muut verenkuvanmuutkset niitä edellytä. Raskaana levista jpa 5 %:lla n trmbsytpenia, jka n yleensä lieväasteinen eikä edellytä hita. Trmbsytpenia tulee varmistaa kaikilta uusilta ITP-ptilailta mikrskpimalla verinäyte (B- Mrf). Pseudtrmbsytpeniassa trmbsyytit kasautuvat verikeputkessa, tällä tilalla ei le kliinistä merkitystä. Muiden verislulinjjen merkittävä pikkeavuus, suurikkinen perna, imuslmukkeiden suurentuminen tai maksan suureneminen viittaavat muuhun sairauteen ja edellyttävät lisätutkimuksia. Raudanpuuteanemia sekundaarisine verenkuvamuutksineen n kuitenkin mahdllinen seuraus trmbsytpenian aiheuttamasta vuttaipumuksesta. Infektit (erityisesti virushepatiitit ja HIV) n syytä selvittää ennen immunsuppressiivisen tai IVIGhidn alitusta (taudin aktivitumisen ja diagnstiikan häiriintymisen riski). Harvinaiseen perinnölliseen trmbsytpeniaan spivat aiempien nrmaalien trmbsyyttiarvjen puuttuminen, lähisukulaisten trmbsytpenia, verihiutaleiden kn tai rakenteen pikkeavuudet mrflgisessa tutkimuksessa ja hun hitvaste ensilinjan hidille.

3 Taulukk 2: ITP:n diagnstiset ja erstusdiagnstiset tutkimukset Anamneesi - aikaisempi verihiutaletas - akuutti vut-ireist - vut- ja tukshistria - muut sairaudet - lääkkeet ja luntaistutteet - infektit, rktukset, matkustelu - alkhlin käyttö - sukuanamneesi Status - petekiat - mustelmat - ienvudt - mustat ulsteet - pernan kk - imuslmukkeet - viitteet esim. maksasairaudesta, infektista tai maligniteetista Labratritutkimukset Kaikilta uusilta ITP-ptilailta: - TVK, Retik, Immunglbuliinit, E-Cmbs, Alat, Afs, Krea, TSH, S-B12-TC2, S-Flaatti. - B-Mrf (trmbttisiin mikrangipatiihin liittyvän fragmentaatin, pseudtrmbsytpeniassa tapahtuvan verihiutaleiden in-vitr kasautumisen ja slumrflgisten pikkeavuuksien pissulku) - HIV- ja hepatiittiserlgia, helikbakteeriseulnta (kaikki serlgiset tutkimukset ennen IVIG:a) Harkinnan mukaan: - Raskaustesti - CMV-, EBV- ja VZV-NhO, Puumala-virus-va:t, muut khdennetut infektitutkimukset - Tuma- ja fsflipidiva:t, muut khdennetut autimmuunisairauksien tutkimukset - P-TT, P-INR, P-APTT (esim. js vutherkkyys suhteetn trmbsyyttitasn nähden) - Perinnöllisten trmbsytpeniiden mutaatitutkimukset (esim. js pikkeava trmbsyyttimrflgia, suvussa trmbsytpeniaa, taudinkuva pikkeava tai ei vastetta ensilinjan hidille) - Trmbsitutkimukset (js ptilaalla tai suvussa merkittävä tukshistria) Kuvantamistutkimukset - keuhkkuva - (ylä-)vatsan ultraäänitutkimus (pernan kk, maksa, imuslmukkeet) Luuydinnäytteet - Selkeässä ITP:ssä eivät aina välttämättömiä. - ITP:ssä tavallisesti nrmaali tai lisääntynyt megakarypieesi ilman muita pikkeavuuksia. Indikaatiita luuydinnäytteille: - muut verenkuvamuutkset trmbsytpenian lisäksi - epäselvä kknaistilanne (epätyypillinen taudinkuva, hun vaste hidlle) - ikä > 60v (MDS:n suurentunut riski) - splenektmian suunnittelu - bipsia susitellaan yleensä tettavaksi ennen TPO-RA-hidn alitusta (luuydinfibrsin arviiminen)

4 Taulukk 3: Muita trmbsytpenian aiheuttajia Autimmuunitaudit fsflipidivastaaine-sdr Infektit Lääkkeet * Rktteet Maligniteetit Muut immunlgiset Muihin akuutteihin sairaustilihin liittyvät DIC SLE HIV hepariini (HIT) MPR KLL pst-transfuusipurppura ** hypersplenismi HCV hyvin mnet antibitit, VZV lymfmat raskaus *** TTP/HUS sädehit mm. penisilliiniryhmä, vankmysiini, sulfa nivelreuma helikbakteeri NSAID, parasetamli influenssa metastaattinen syöpä Crhnin tauti sepsis slunsalpaajat HBV akuutit leukemiat Evansin sdr CMV antiknvulsantit, mm. vapraatti, karbamatsepiini aplastinen anemia allimmuuni **** massiivinen verenvut Muut alkhli, rgaaniset liuttimet B12-vitamiinin tai flihapn puute HPV MDS maksan vajaatiminta EBV diureetit, mm. sydämen fursemidi, tiatsidit keinläppä VZV kulta TPO:n puuts parvvirus antidepressantit ja antipsyktit, mm. lantsapiini, ketiapiini useat bilgiset lääkkeet *lääkelistat ym.: sekä ** Harvinainen, n. 1 vk kuluttua verensiirrsta, js HPA-1a neg. (< 2% väestöstä) saanut HPA-1a-ps verta *** Raskauden aikana lievää (trmb > 80 x 10^9 /L) trmbsytpeniaa jpa 5 %:lla (gestatinaalinen trmbsytpenia) **** Vastasyntyneellä tai verensiirrn jälkeen syklinen/periytyvä trmbsytpenia

5 HOIDON ALOITUS Verenvutriski n merkittävä erityisesti tureessa taudissa, kun Trm < 10 10E9/L, jllin hidn alitus sairaalassa n tarpeen vut-ireista riippumatta. Trmbsyyttitaslla x 10E9/l sa ptilaista pärjää hyvin, mutta hidn alitusta n punnittava yksilöllisesti, yleensä erikissairaanhidssa. Hidlla ei yleensä pyritä nrmaaliin trmbsyyttitasn, vaan ehkäisemään vudt ja stabilimaan trmbsyyttimäärä riittävän turvalliselle taslle mahdllisimman vähin haitin. Vakavammat vudt yleensä trmbsyyttitaslla < 10 x 10E9/l, kallnsisäinen vut alle 2 %:lle. Vutherkkyys vaihtelee, eikä le arviitavissa pelkän trmbsyyttiluvun perusteella. Humii vut-ireet ja muut vudlle altistavat tekijät, erityisesti antitrmbttinen tai antikagulanttilääkitys, ture ITP, vuthistria, yli 60-vuden ikä, tureet pään vammat, muut sairaudet, riskiammatit ja -harrastukset. Taulukk 4: WHO:n vutlukitus Aste Määritelmä 0 ei verenvuta 1 petekiat 2 kliinisesti merkittävä verenvut, ei verensiirttarvetta 3 verensiirta vaativa verenvut 4 vammauttava tai kulemaan jhtava, esim. kallnsisäinen tai verkkkalvn, verenvut Taulukk 5: ITP:n hidn alituksen viitteelliset trmbsyyttirajat ja hidn tavitteet Ptilasryhmä Hidn alitus Hidn tavite Humiitavaa (Trm x 10^9/l) (Trm x 10^9/l) Ei muuta verenvutja tai vudlle altistavaa tekijää 20 > eikä vutja Antikagulanttihit (esim. LMWH) yksilöllinen, riippuen mm. antikagulantista ja annksesta, hit alitettava tarpeeksi ajissa ASA > 50 (esim. 100mg x 1) Invasiivinen timenpide kts. khta timenpiteet suunnitteilla tai krkeampi tai krkeampi Raskaus 30 > 30 (ei erityistä vutriskiä) Synnytys 50 > 50 (ilman sektita tai epiduraalipuudutusta) Synnytys, jssa sekti tai 80 > 80 epiduraalipuudutus Muu erityinen vutriski > 70 yksilöllinen

6 ENSILINJAN HOITO Krtiksteridi tärkein, ensisijaisesti deksametasni, vaihtehtisesti prednislni. Ihmisen plasmasta valmistetut iv-immunglbuliinit (IVIG) vain, js steridi kntraindisitu tai tarvitaan erityisen npeaa vastetta, esim. vuttilanteessa tai timenpiteen yhteydessä. Infektit (esim. helikbakteeri) ja muut ITP:n taustalla mahdllisesti levat tekijät hidetaan. Taulukk 6: ITP:n ensilinjan hit Lääke Annstelu Humit Krtiksteridit - Vaste saadaan muutamissa päivissä - Verenskerin seuranta ja hit - Hidn pitkittyessä mahansujalääkitys, pprtunistiinfektiiden ehkäisy ja luustn hit 1. Deksametasni 40mg x 1 p 4 vrk ajan, - Vähemmän haittja kuin prednislnilla tarvittaessa uusitaan Tdennäköisesti npeampi vaste vkn välein IVIG 2. Prednislni (prednisni) 1mg/kg x 1 p, 2 vkn kuluttua laskevin annksin 0,4 g/kg/vrk iv 5 vrk ajan tai 1 g/kg/vrk iv 2 vrk ajan, maksimianns 2 g/kg - Diabeetikn saattaa lla helpmpi säädellä insuliineja hitaiden annsmuutsten vuksi - Vain vuttilanteissa - Vaste 1-2 vrk:ssa - Krtiksteridin kanssa, js mahdllista - Humiitava munuaisten vajaatiminnan riski - Kallis

7 VERENVUODON HOITO Vutavalle ITP-ptilaalle annetaan trmbsyytteja. Vaste trmbsyyttilukemaan n tavallisesti hun, mutta verihiutaleet hakeutuvat kuitenkin vutkhtaan ja vat yleensä hyödyksi. Trmbsyytit annetaan mahdllisuuksien mukaan IVIG:n ja iv-krtisnin jälkeen, jllin vaste n parempi. Tarvittaessa vidaan antaa traneksaamihappa p tai iv. Harkitaan hyytymistekijäkrvausten ja punaslusiirtjen tarve, Hkr-tavite > Lisäksi humiidaan muut vutriskiin vaikuttavat tekijät, esim. verenpaine, Ca, Mg, Urea. Taulukk 7: Verenvudn hit ITP-ptilaalla Hit Annstelu Humit Krtiksteridit - Merkittävä vut - metyyliprednislni iv - Vähäinen vut - deksametasni p - prednislni p IVIG Trmbsyyttisiirrt Traneksaamihapp Rmiplstiimi Pernan pist 1 g x 1 iv 3 vrk ajan 40 mg x 1 p 4 vrk ajan 1-1,5 mg/kg/vrk p, esim. 1-2 vka ja annslasku 0,4 g/kg/vrk iv 5 vrk ajan tai 1 g/kg/vrk iv 2 vrk ajan maksimianns 2 g/kg Saatetaan tarvita suuria määriä 1 g x 3 p tai 10 mg/kg x 2-3 iv 500 mikrg sc, tistetaan tarv. viikn kuluttua Kts. edeltä - Humii munuaisten vajaatiminnan riski - Vaikutukset trmbsyyttitasn niukat - Auttavat kuitenkin vudssa - Vasteet paranevat IVIG:n ja krtisnin jälkeen - Kats ja dkumenti välitön siirtvaste - Ei hematuriassa rakkhematman riskin vuksi - Opti vaikeahitisessa verenvudssa - Krjaa tilanteen yleensä npeasti - Harvin tarpeen akuuttivaiheessa

8 TOISEN LINJAN HOITO Mikäli krtisnihidlla ei saada vastetta (Trm < 20 x 10^9/l tai edelleen vut-ireita 2-4 vka kestäneen ensilinjan hidn jälkeen), vasteen ylläpitämiseksi judutaan käyttämään pitkäaikaisesti suuria annksia krtisnia (esim. prednislni n. 15 mg/vrk tai enemmän) tai js tauti uusi npeasti (alle 6 kk) ensilinjan hidn jälkeen. Tisen linjan hitmutja vat laparskppinen splenektmia, rituksimabi ja TPOreseptriagnistit. Näitä judutaan usein yhdistelemään keskenään ja ensimmäisen linjan hitjen kanssa. Hidn valinta n yksilöllinen, siinä humiidaan ptilaskhtaisesti mm. pitkäaikaisen krtisnihidn aiheuttamat haitat sekä ptilaan ikä ja leikkauskelpisuus. Ellei edellä mainituilla saada riittävää vastetta tai ne eivät svellu, vidaan kkeilla esim. atsatipriinia, syklfsfamidia, danatslia, dapsnia, siklspriinia tai mykfenlaattia, näyttö näiden tehsta n kuitenkin vajavainen. Taulukk 8: ITP:n tisen linjan hit Hit Laparskppinen splenektmia Rituksimabi TPO-reseptriagnistit (rmiplstiimi sc, eltrmbpagi p) Humit - Perinteisesti ensisijainen tisen linjan hitmut - Vaste tulee j muutamassa päivässä, pitkäaikainen hitvaste n. 70 %:lle - Aina pysyvän paranemisen mahdllistava hitmut - Erityisesti ellei haluta pitkäkestisia tai usein tistuvia lääkehitja - Ohimenevä trmbsytsi tavallinen, periperatiivinen trmbsiriski, tuksprfylaksia suunnitellaan tapauskhtaisesti - Lisääntynyt elinikäinen bakteeri-infektiiden riski n. Pneumkkki-, hemfilus- ja meningkkkirktukset vähintään 2 vka edeltävästi - Etsi lisäpernaa mikäli hyvä hittuls menetetään - Esim. spntaania remissita dtettaessa tai js splenektmia ei tule kyseeseen mg/m2 iv viikn välein 4 kertaa, vidaan uusia tarvittaessa, myös 100 mg/vk n käytetty, vasteet tulevat useimmille yleensä muutamissa viikissa - Näyttö pitkäaikaisesta tehsta vaatimatn, nurilla naisilla saattaa lla parempi mahdllisuus pitkäaikaiseen vasteeseen. - Saattaa lla hyödyllinen, js ITP liittyy autimmuunisairauteen (mm. SLE) - Erilaiset infuusireaktit, sytpeniat, infektit ja ih-ireet vat tavallisia haittja. - Alitusanns: rmiplstiimi esim. 5 mikrg/kg kerran viikssa sc, eltrmbpagi 50 mg x 1 p, ei selkeää era tehssa tai haitissa - Vaste %:lle keskimäärin 2 viikssa, yleensä hitvaste kestää pitkään - Tavitteena Trm x 10^9/l, salla judutaan sallimaan krkeammat tast - Aluksi verenkuva viikittain, myöhemmin esim. n. kerran kk:ssa - Jskus annetaan lyhytaikaisesti, esim. ennen timenpidettä. - Pääsääntöisesti hit n jatkuva. Osalla remissi saattaa säilyä lpettamisen jälkeen ja hyvässä tilanteessa hit kannattaa yrittää tauttaa. - Rli pitkäaikaiskäytössä n tistaiseksi epäselvä, lisäävät mahdllisesti luuytimen fibrtisitumista ja siksi luuydinbipsiaa susitellaan ennen hidn alitusta. - Trmbttisten kmplikaatiiden riski n. 3-5,5 %/vusi - Hyödyllisiä erityisesti, mikäli immunsupressiivisia hitja halutaan välttää - Mikäli ei vastetta yhdelle valmisteelle, tista vi kkeilla

9 RASKAANA OLEVAN ITP:N HOITO ITP:n ilmaantuvuus n n. 1-2/1000 raskautta. Autvasta-aineet saattavat siirtyä istukan kautta sikiöön ja altistaa myös sikiön verenvudlle, sikiön trmbsytpenian arviinti n vaikeaa ilman invasiivisia timenpiteitä. Gestatinaalinen trmbsytpenia (GT) n selkeästi tavallisin raskauden aikaisen trmbsytpenian syy, mekanismit hunsti tunnettuja, se ei kuitenkaan yleensä aiheuta verenvudn vaaraa tai vaadi hita. GT:n erttaminen ITP:stä n vaikeaa. Vakaviin raskauskmplikaatiihin (esim. pre-eklampsia, HELLP-syndrma, TTP, DIC) vi myös liittyä trmbsytpenia. Raskausajan ITP:ssä hidn tarve ilmaantuu yleensä vasta kun Trm < x 10^9/l tai js synnytys n lähellä, ellei ptilas vuda. Tavitteena n riittävä, ei nrmaali trmbsyyttitas. Synnytystapa määräytyy bstetrisin perustein. Alatiesynnytyksessä Trm > 50 x 10^9/l yleensä riittävät, spinaali- ja epiduraalipuudutuksessa sekä sektissa suuntaa antava tavite n > 80 x 10^9/l. Hitna ensisijaisesti prednislni p, alitusanns esim mg/vrk, pyritään mahdllisimman pieneen annkseen haittjen minimimiseksi. Deksametasni läpäisee istukan paremmin eikä le siksi susiteltava. Tarvittaessa IVIG 1 g/kg. Splenektmiaa n aiemmin käytetty vaikeassa ITP:ssä raskauden keskiklmanneksella, nykyisin sitä tarvitaan harvin. Tehkas hitmut, mutta siihen liittyy sikiön menetyksen vaara. Kts. myös Saini S. Trmbsytpenia ja raskaus. Dudecim 2001;117(7): ja Fgerty AE. Thrmbcytpenia in Pregnancy: Mechanisms and Management. Transfus Med Rev Oct;32(4):

10 TOIMENPITEET Timenpiteiden minimitrmbsyyttipitisuudet vaihtelevat, timenpiteen tekijän mielipide n viime kädessä ratkaiseva. Trmbsyyttitasn npea nstattaminen timenpidettä varten: iv-gammaglbuliinin (0.4 g/kg/vrk 3-5 vrk tai 1 g/kg/vrk 1-2 vrk) ja tarv. krtisni (prednislni 1 mg/kg/vrk p tai metyyliprednislni 1 g/vrk iv ad. 3 vrk). Myös TPO-reseptriagnistit mahdllisia. Mikäli tarvitaan trmbsyyttisiirt, annetaan iv-gammaglbuliinia edeltävästi. Krtiksteridit parantavat myös vastetta, mutta mm. hidastavat haavjen paranemista. Limakalvvutjen estämiseksi esimerkiksi hammastimenpiteissä traneksaamihapp 1 g x 3 p (tai iv) lyhytaikaisesti edeltävästä päivästä lähtien. Verivirtsaisuus n vasta-aihe. Taulukk 9: Viitteellisiä vähimmäistrmbsyyttitasja timenpiteissä Trmbsyyttitas Timenpide (x 109/l) 100 neurkirurgia, silmäkirurgia 80 epiduraali- tai spinaalipuudutus, tavanmainen kirugia, sekti, ERCP 50 kirurgiset pientimenpiteet, keskuslaskimkanyylin laittaminen tai pist, lumbaalipunkti, maksabipsia, brnkusbipsia, munuaisbipsia, askitespunkti, pleurapunkti, maha-sulikanavan bipsia tahystyksessä, hampaan pist 30 pienet hammastimenpiteet 20 brnkskpia + BAL (ilman bipsiaa), gastr- tai klnskpia (ilman bipsiaa) ei ehdtnta alarajaa luuytimen aspiraatti- ja bipsia (hankalassa bipsiassa > 10) mm. Ilmakunnas M, Remes K, Hiippala S, Mäkisal H, Åberg F. Trmbsyyttisiirrt verenvutjen ehkäisyssä. Dudecim 2016;132(11):