Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa. Heli Nevanlinna ja Olli-P. Kallioniemi

Transkriptio

1 Katsaus Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa Heli Nevanlinna ja Olli-P. Kallioniemi Peritty rintasyöpäalttius on tunnettu kymmeniä vuosia, mutta asia on tullut kliinisesti ajankohtaiseksi, kun kaksi merkittävää alttiusgeeniä BRCA1 ja BRCA2 löydettiin muutama vuosi sitten. Rintasyöpäalttiuden geenidiagnostiikka ja potilasneuvonta on aloitettu riskisuvuissa myös Suomessa. Aihe koskettaa kaikkia lääkäreitä, jotka hoitavat riskisukuihin kuuluvia henkilöitä ja osallistuvat potilaiden terveydentilaa koskevaan neuvontaan ja seurantaan. Tässä katsausartikkelissa käymme läpi rintasyövän geneettisen alttiuden laboratoriodiagnostiikan mahdollisuuksia erityisesti suomalaisesta näkökulmasta. Suomessa on todettu 20 erilaista BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatiota, joista yksitoista perustajamutaatiota kattavat valtaosan kaikista kyseisten geenien mutaatioista. Kaikista suomalaisista rintasyöpäperhetapauksista mutaatiot selittävät kuitenkin vain alle 20 %. Väestömme geneettisten ominaisuuksien vuoksi geenitestaukset ovat syöpäsuvuissa teknisesti helppoja. Koska kyse on kuitenkin varsin vaikeista terveiden ihmisten tulevaisuutta ennustavista tutkimuksista, on harkittava tarkkaan testauskriteereitä, perinnöllisyysneuvonnan ja mutaationkantajien kliinisen seurannan järjestämistä sekä tulevaisuudessa myös mahdollisia geeninkantajien syövän ehkäisemiseen tähtääviä toimenpiteitä. Lisätutkimukset BRCA1- ja BRCA2-geenien suomalaisten perustajamutaatioiden yleisyydestä ja niiden kliinisestä merkityksestä ovat tärkeitä. Toistaiseksi vasta rajattujen riskisukujen geenitutkimukset ovat aiheellisia yhdessä asianmukaisen perinnöllisyysneuvonnan ja kantajien kliinisen seurannan kanssa. On arvioitu, että kaikista rintasyövistä noin 5 10 % aiheutuu perinnöllisestä alttiudesta (Newman ym. 1988, Claus ym. 1991, Houlston ym. 1992). Osuus lienee alle 30-vuotiaana diagnosoitujen potilaiden ryhmässä huomattavasti suurempi, ehkä noin 30 %. Epäilys peritystä syöpäalttiudesta herää, jos samassa suvussa esiintyy useita rintasyöpiä, erityisesti keskimääräistä nuoremmalla iällä. Lisää aihetta epäilylle antavat syövän molemminpuolisuus sekä rinta- ja munasarjasyövän esiintyminen samassa suvussa. Selkeäkään peritty syöpäalttius ei kuitenkaan tule esiin suvuissa, joissa ei ole riittävästi aikuisia naisia. Toisaalta syöpien suvuittainen kasauma voi syntyä myös sattumalta. Syöpäalttiuden geenitestaus on siten tärkeä lisäkeino potilaiden ja heidän lähisukulaistensa syöpäriskiä koskevaan neuvontaan. Perinnöllistä rintasyöpäalttiutta aiheuttavia geenejä on monia, ja vasta muutamia niistä on löydetty. Alttiusgeenit voidaan jakaa karkeasti harvinaisiin suuren penetranssin (syöpäriskin) omaaviin geeneihin sekä yleisiin mutta pienemmän riskivaikutuksen geeneihin. Syöpäsukuja tutkimalla on toistaiseksi löydetty pääosin väestössä harvinaisia mutta yksilötasolla suuren syöpäriskin aiheuttavia geenejä, joihin pääosa kliinisestä mielenkiinnostakin kohdistuu. BRCA1 ja BRCA2 ovat näistä ylivoimaisesti tärkeimmät alttiusgeenit. Syöpäalttiuden geenitason tutkimus on ajankohtaista siksi, että hyvin suuressa syöpävaa- Duodecim 1999; 115:

2 rassa olevien geeninkantajien löytäminen on tärkeää pyrittäessä syövän varhaisdiagnostiikkaan tai ehkäisyyn. Oireettomien geeninkantajien seurannan ja etenkin syövän prevention tehokkuudesta kaivataan kuitenkin runsaasti lisätutkimuksia erityisesti siitä, miten mahdollinen lääkkeellinen tai kirurginen ehkäisy vaikuttaa elämänlaatuun. Myös toiminnan kustannusvaikutuksista tarvitaan lisäselvityksiä. Geenidiagnostiikkaan liittyy myös riskejä ja eettisiä ongelmia. Kaikki syöpävaarassa olevat eivät halua tulla testatuksi tai päätyä elinikäiseen syöpäseurantaan. Rintasyöpäalttiuteen liittyvistä, paljolti kiistanalaisistakin kysymyksistä ja näkökulmista keskitymme tässä katsauksessa BRCA1- ja BRCA2-geenien merkitykseen rintasyövän riskigeeneinä sekä rintasyöpäalttiuden laboratoriodiagnostiikan mahdollisuuksiin suomalaisesta näkökulmasta. Kuva 1. Ituratamutaatio paljastuu somaattisen deleetion vuoksi. A) Terveellä henkilöllä on kaksi normaalia kopiota eli alleelia jokaisesta geenistä. B) Henkilöllä on peritty eli ituratamutaatio kasvunrajoitegeenin toisessa alleelissa kaikissa soluissaan. C) Henkilö on altistunut syövälle. Rinnan rauhasepiteelin solussa tapahtuu normaalikromosomissa deleetio, geenin normaalialleeli menetetään, ja jäljelle jää ainoastaan mutaatioalleeli. BRCA1- ja BRCA2-geenit ja niiden mutaatiot BRCA1-geeni kloonattiin vuonna 1994 (Miki ym. 1994) ja BRCA2 vuonna 1995 (Wooster ym. 1995, Tavtigian ym. 1996). Molempien geenien koodittamat valkuaisaineet ovat suuria makromolekyylejä. BRCA1-geeni koostuu 24 eksonista ja koodittaa aminohapon suuruista proteiinia, kun taas BRCA2-geeni koostuu 27 eksonista ja koodittaa aminohapon proteiinia (Miki ym. 1994, Tavtigian ym. 1996). BRCA1- proteiinin aminopäässä on sinkkisormimuodostelma, joka on yleinen säätelyproteiineissa ja toimii DNA:n tunnistuksessa. Karboksyylipäässä on BRCT-muodostelma (BRCA1 C -terminus) (Koonin ym. 1996), jollainen on löydetty monista DNA-virheiden korjaukseen ja solusyklin säätelyyn osallistuvissa proteiineissa. Molempien proteiinien on osoitettu voivan aktivoida muiden geenien ilmentymistä (Monteiro ym. 1996, Milner ym. 1997), ja niiden vuorovaikutukset p53- kasvunrajoiteproteiinin kanssa (Marmorstein ym. 1998, Ouchi ym. 1998) sekä sitoutuminen soluissa toistensa ja Rad51-proteiinin kanssa (Chen ym. 1998b) viittaavat niiden toimintaan mm. solusyklin säätelyssä sekä DNA-virheiden korjauksessa ja genomin yhtenäisyyden ylläpidossa. BRCA1- ja BRCA2-geenit ovat ns. syövän kasvunrajoitegeenejä. Knudsonin (1985) klassisen hypoteesin mukaisesti peritty BRCA1- tai BRCA2-geenin mutaatio ituradassa (yksilön kaikissa soluissa) altistaa syövälle. Tämä ei kuitenkaan sinänsä johda kliinisiin seuraamuksiin, ennen kuin solu menettää toisenkin geenialleelin (esim. rinnan rauhasepiteelissä), yleisimmin deleetion kautta (kuva 1). Ituradassa sijaitsevia BRCA1- ja BRCA2-geenien muutoksia voi olla erilaisia, joista merkityksellisimpiä ovat lyhentyneen proteiinituotteen syntymiseen tai sen puuttumiseen johtavat mutaatiot. Pistemutaatiot saattavat aiheuttaa myös tietyn aminohapon muuttumisen toiseksi vain yhdessä kohdassa proteiinia (ns. missense-mutaatiot). Jos tällainen muutos tapahtuu proteiinin toiminnan kannalta tärkeällä alueella ja johtaa kovin erilaisen aminohapon korvautumiseen, voi se olla syövälle altistava. Aina ei kuitenkaan ole varmuutta»missense»-mutaatioiden merkityksestä, ja niiden osalta tarvitaankin paljon lisänäyttöä kliinisestä merkityksestä ennen kuin niitä pystytään hyödyntämään diagnostisesti H. Nevanlinna ja O-P. Kallioniemi

3 Mutaatioiden yleisyys BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioiden yleisyys vaihtelee huomattavasti erityyppisissä syöpäsuvuissa ja eri väestöissä. Suurimmissa suvuissa, joissa rintasyöpään sairastutaan huomattavan nuorella iällä (esim. vähintään neljä alle 60-vuotiaana sairastunutta) ja joissa lisäksi esiintyy myös munasarjasyöpää tai miesten rintasyöpää, on BRCA1- ja BRCA2-geenivirheiden selitysosuudeksi arveltu geenikytkentätutkimusten perusteella lähes % (Ford ym. 1998). Näin suuret suvut ovat kuitenkin hyvin harvinaisia. Suurin osa rintasyöpäperheistä on paljon pienempiä, esim. vain 2 4 sairastuneen perheitä, joissa kyseisten geenien selitysosuus on pienempi. Väestöpohjaiset mutaatiotutkimukset, joihin on otettu kaikki suvut (yleensä vähintään kolme sairastunutta), antavatkin tulokseksi olennaisesti pienempiä prosenttilukuja. Esimerkiksi Ruotsissa ja Unkarissa BRCA1- ja BRCA2- mutaatioita on todettu noin 35 %:lla perheistä (Szabo ja King 1997). Mutaatioiden yleisyys vaihtelee myös eri väestöissä. Varsinkin maantieteellisesti, kulttuurisesti tai uskonnollisesti eristyneissä väestöissä esiintyy yleisiä perustajamutaatioita, jotka voivat olla kasvaneen riskin syynä suuressa osassa rinta- ja munasarjasyöpäperheistä. Esimerkiksi Islannissa esiintyy yksi yleinen BRCA2-mutaatio 64 %:lla tutkituista perheistä (Thorlacius ym. 1996). Isolaattiväestöjen perustajamutaatioita koskevat tutkimukset ovat valottaneet BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden yleisyyttä myös väestötasolla tai rintasyöpäpotilailla, joita ei ole valikoitu sukutaustansa mukaan. Islantilaisen BRCA2-perustajamutaation yleisyys on noin 0.5 % koko väestöstä, ja se selittää noin 8 % kaikista rintasyöpä- ja munasarjasyöpätapauksista Islannissa (Johannesdottir ym. 1996). As` kenasijuutalaisilla esiintyy kolme yleistä BRCA1- ja BRCA2-perustajamutaatiota, joiden kantajataajuus väestössä on noin 2.5 % (Tonin ym. 1996). Joissakin tutkimuksissa tässä väestössä on todettu jopa 30 %:lla nuorista rintasyöpäpotilaista ja %:lla munasarjasyöpäpotilaista jokin näista mutaatioista (Abeliovich ym. 1997, Levy-Lahad ym. 1997). Muissa väestöissä (Englanti, Yhdysvallat) on rinta- ja munasarjasyöpää aiheuttavien geenien (BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden) väestötaajuudeksi arvioitu %, mikä vastaa 2 3 %:a kaikista rintasyövistä ja 3 4 % munasarjasyövistä (Ford ym. 1995, Whittemore ym. 1997). Mutaatiot suomalaisissa suvuissa BRCA1- ja BRCA2-mutaatioita on selvitetty kahdessa äskettäin julkaistussa suomalaistutkimuksessa (Vehmanen ym. 1997a, b, Huusko ym. 1998). Olemme koonneet tähän katsausartikkeliin tuoreimmat tutkimustuloksemme, jotka koskevat pääosin etelä-, länsi- ja keskisuomalaisia rintasyöpäperheitä (HYKS:n ja TAYS:n alueen potilaat). Pääosa tutkimuksistamme on tehty 146 perheen aineistolla. Kussakin perheessä esiintyi vähintään kolme rinta- tai munasarjasyöpätapausta. Yhteensä BRCA1-geenin mutaatioita todettiin 10 %:lla ja BRCA2-geenin mutaatioita 11 %:lla (Vehmanen ym. 1997b, Vahteristo ym., julkaisematon havainto). Pohjoissuomalaisessa tutkimuksessa vastaavat luvut olivat 8 ja 6 % (Huusko ym. 1998). Suomalaiset luetaan usein isolaattiväestöksi, jossa esiintyy tyypillisesti toistuvia perustajamutaatioita useissa tautigeeneissä. BRCA1- ja BRCA2-geeneissä on tavattu odotettua suurempi määrä mutaatioita, yhteensä 12 erilaista BRCA1-geenin ja kahdeksan BRCA2-geenin mutaatiota. Kaikki johtavat lyhentyneeseen proteiinituotteeseen. Yksitoista niistä on löydetty toistuvasti eri suvuista. Nämä toistuvat perustajamutaatiot kattavat nykytiedon perusteella valtaosan (noin 80 %) kaikista toistaiseksi löydetyistä mutaatiopositiivisista suvuista (Vehmanen ym. 1997b, Huusko ym. 1998, Vahteristo ym., julkaisematon havainto). Osa mutaatioista on todettu toistaiseksi ainoastaan suomalaisissa suvuissa, toisia taas on löydetty myös muista eurooppalaisista suvuista ja väestöistä. Jotkut mutaatiot esiintyvät pääasiassa tietyistä osista maata kotoisin olevissa suvuissa, kun taas toiset ehkä väestössämme hyvin vanhat mutaatiot ovat levinneet eri puo- Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa 2367

4 Taulukko 1. Yleisimmin toistuvat BRCA1- ja BRCA2-mutaatiot Suomessa. Geeni Eksoni Nukleotidimuutos Alue Suomessa Väestöt, joissa tavattu BRCA delA Etelä/Lounais-Suomi Hollantilainen perustajamutaatio, Saksa, Ranska BRCA delT Koko Suomi Suomi, Ruotsi BRCA (-2)A>G Koko Suomi Suomi BRCA C>T Savo-Karjala Englanti, Ranska, Belgia, Kanada (ranskal. väestö) BRCA del5 Pirkanmaa, Pohjois-Karjala Islantilainen perustajamutaatio BRCA C>T Pirkanmaa, Etelä-Karjala Suomi BRCA T>G Pirkanmaa Suomi BRCA (-2) A>G Koko Suomi Suomi lille maata (taulukko 1). Onkin ilmeistä, että suomalaisen väestön ja Suomen asutushistorian erityispiirteiden vuoksi BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatiospektrit ja mutaatioiden yleisyydet ovat eri yliopistosairaalapiirien alueilla varsin paljonkin toisistaan poikkeavat. Muuttovoittoisella pääkaupunkiseudulla on löydetty laajin mutaatiospektri eri puolilta maata kotoisin olevista suvuista (Vehmanen ym. 1997b), ja toisaalta TAYS:n piirissä esiintyy kolme selkeää alueellista BRCA2-perustajamutaatiota, jotka kattavat noin 70 % todetuista mutaatiosuvuista (Syrjäkoski ym., julkaisematon havainto). Neljä BRCA1- ja BRCA2-perustajamutaatiota kattavat 90 % löydetyistä pohjoissuomalaisista mutaatiosuvuista (Huusko ym. 1998). Koska BRCA1- ja BRCA2-geenit ovat hyvin suuria eikä käytettävissä ole täysin varmoja menetelmiä mutaatioiden osoittamiseen, osa suomalaisista mutaatioista on saattanut vielä jäädä löytymättä. Tämän selvittämiseksi tutkimme kytkentäanalyysillä 24 suurinta suomalaista sukuamme, joissa BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioita ei löytynyt. Neljässä suvussa esiintyi mahdollisesti kytkentä BRCA1- tai BRCA2-geeneihin (Vehmanen ym., julkaisematon havainto). Ulkomaisissa tutkimuksissa on saatu samansuuntaisia tuloksia. Esimerkiksi Ford ym. (1998) löysivät BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioita vain noin 60 %:ssa perheistä, joissa kytkentäanalyysin tulos oli positiivinen. Yksittäisiä, toistuviakin suomalaismutaatioita saattaa siis löytyä lisää. Valtaosa suomalaisista BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioista on ilmeisesti kuitenkin nyt todettu. Meneillään olevissa tutkimuksissamme on tarkoitus myös selvittää, kuinka yleisiä mutaatiot ovat valikoimattomassa rintasyöpäpotilasaineistossa ja mikä on BRCA1- ja BRCA2-perustajamutaatioiden kantajataajuus Suomessa. Alustavien tulostemme mukaan valikoimattomilta HYKS:n ja TAYS:n alueen rintasyöpäpotilailta löytyi BRCA1- ja BRCA2-mutaatioita 1.7 %:lta kaikista ja 10.3 %:lta alle 35-vuotiaana diagnosoiduista rintasyöpäpotilaista (Syrjäkoski ym., julkaisemattomia tietoja). Väestötason kantajataajuustutkimuksia perustajamutaatioiden osalta tarvitaan edelleen myös muualta Suomesta. Väestöotoksesta poimituilla mutaationkantajilla oli yleensä aina myös positiivinen sukuanamneesi. Tämä viittaa siihen, että kyseisten mutaatioiden merkitys rintasyöpäriskin kannalta on merkittävä. Koska geenidiagnostiikka ja erityisesti kantajien seuranta ja mahdolliset syövän ehkäisemiseen liittyvät toimenpiteet ovat erittäin kalliita, on tarkkojen väestötason geeninkantajataajuuksien määrittäminen tärkeää. Suomalaiset tulokset eivät vielä mahdollista tarkkojen arvioiden tekemistä tässä suhteessa. Jos lähtökohdaksi otetaan ulkomaiset arviot %:n kantajataajuudesta, saattaa Suomessa olla jopa BRCA1- tai BRCA2-mutaatioiden kantajaa. Jos puolestaan arviolta 1 3 %:lla valikoimattomista rintasyöpäpotilaista on BRCA1- tai BRCA2-geenin mutaatio, saattaa noin Suomessa vuosittain todettavista rintasyövistä olla näiden kahden geenin aiheuttamia H. Nevanlinna ja O-P. Kallioniemi

5 Kuva 2. BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden esiintyminen rinta-munasarjasyöpäsuvuissa ja rintasyöpäsuvuissa. Milloin mutaatioita on syytä epäillä? Kuvassa 2 on esitetty BRCA1- ja BRCA2- mutaatioiden yleisyys eri tavoin valituissa HYKS:n alueen rintasyöpäperheissä alustavien tutkimustulostemme mukaan. Mutaatiotilanne erilaisten sukujen joukossa on samankaltainen kuin kansainvälisissä tutkimuksissa todettu. Suurimmat mutaatio-osuudet tavattiin perheissä, joissa esiintyi sekä rinta- että munasarjasyöpää ja joissa vähintään yhden rintasyöpäpotilaan ikä diagnoosin aikaan oli alle 40 vuotta. Sukuanamneesin ohella erityisesti näiden kahden syövän esiintyminen samalla henkilöllä viittasi hyvin vahvasti BRCA1- ja BRCA2-mutaatiopositiivisuuteen. BRCA1-suvuissa rintasyöpään sairastumisen ikä oli keskimäärin 43.9 vuotta ja BRCA2-suvuissa 48.1 vuotta. Suvuissa, joissa näiden geenien mutaatioita ei todettu, keskimääräinen diagnoosi-ikä oli 55.6 vuotta. Suvuissa, joissa ei esiintynyt lainkaan munasarjasyöpää, ainoastaan 7 %:lla todettiin BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioita (Vehmanen ym. 1997b, Vahteristo ym., julkaisematon havainto). Todennäköisesti muut, vielä tuntemattomat alttiusgeenit selittävätkin suuren osan perinnöllisestä rintasyöpäalttiudesta Suomessa. Vaikka päätös BRCA1- ja BRCA2-geenitestauksesta perustuu viime kädessä tutkittavan henkilön ja lääkärin keskinäiseen, yksilölliseen päätökseen, on tärkeää tutkia diagnostista toimintaa varten myös sitä, milloin mutaatioiden diagnostinen testaus on suomalaisilla potilailla todennäköisimmin kannattavaa. Kuten edellä on todettu, rintasyöpätapausten suuri määrä, varhainen sairastumisikä sekä munasarjasyövän- tai miesten rintasyövän esiintyminen suvussa ovat tärkeimmät kriteerit, joiden perusteella herää epäily BRCA1- ja BRCA2-mutaatioista. Lisäksi myös syövän histologiset ja biologiset ominaisuudet voivat viitata BRCA1- tai BRCA2-mutaatioon. Varsinkin BRCA1-mutaatioiden kantajilla rintasyövät ovat keskimäärin selvästi huonosti erilaistuneita ja yleensä estrogeeni- ja progesteronireseptorinegatiivisia (Breast Cancer Linkage Consortium 1997, Loman ym. 1998). BRCA2-syövissä muutokset ovat samansuuntaisia, mutta niiden ominaisuudet eivät yhtä selvästi poikkea periytymättömistä rintasyövistä. BRCA1-syövistä oletusarvoa suurempi osa on medullaarisia tai epätyypillisiä medullaarisia karsinoomia (Breast Cancer Linkage Consortium 1997). Epäily peritystä BRCA1- ja BRCA2-geenien aiheuttamasta syöpäalttiudesta Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa 2369

6 Taulukko 2. Tekijöitä, jotka lisäävät BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden löytymisen todennäköisyyttä rintasyöpäsuvuissa. Tekijä BRCA1 BRCA2 Rintasyöpätapausten määrä suvussa >3 >3 Sairastumisikä (nuorin potilas), v <40 <45 Munasarjasyövän esiintyminen suvussa Rinta- ja munasarjasyövän esiintyminen samalla henkilöllä Rintasyöpä miehellä +++ Medullaarinen karsinooma ++ Huonosti erilaistunut syöpä ++ + Voimakas lymfosyytti-infiltraatio ++ Estrogeeni- ja progesteronireseptori negatiivinen syöpä on siis vahvin, jos mainittuihin kliinisiin ja sukuanamnestisiin piirteisiin yhdistetään syövän histogiset ja biologiset ominaisuudet (taulukko 2). Koska periytyvän geenivirheen aiheuttama rintasyöpä saattaa olla biologisilta ominaisuuksiltaan erilainen kuin rintasyövät keskimäärin, on tulevaisuudessa toivoa siitä, että BRCA1- tai BRCA2-mutaatioiden kantajastatuksen selvittäminen saattaisi auttaa myös hoitopäätöksien teossa. Mutaatiodiagnostiikka Suomessa Toistaiseksi on maailmassa kuvattu 697 erilaista BRCA1-geenin ja 640 BRCA2-geenin mutaatiota tai polymorfismia (Friend ja Breast Cancer Information Core Steering Committee 1995). Useimmat mutaatiot on tavattu ainoastaan kerran yhdessä perheessä. Useimmissa maissa joudutaankin jokaisesta potilasnäytteestä tutkimaan koko BRCA1- ja BRCA2-geenit tautimutaatioiden toteamiseksi. Geenien suuren koon takia tämä on huomattava rajoitus ja johtaa erittäin kalliisiin tutkimuskustannuksiin. Suomalaisessa väestössä mutaatioseulonta on huomattavasti helpompaa, koska se voidaan ensiksi kohdistaa vain toistuviin perustajamutaatioihin. Suomalaisissa rinta- ja munasarjasyöpäsuvuissa esiintyvät toistuvat mutaatiot aiheuttavat nykytiedon perusteella suurimman osan näihin geeneihin liittyvästä sairastumisalttiudesta Suomessa. BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden diagnostiikka on aloitettu useimmissa suomalaisissa yliopistosairaaloissa. Tutkimus tehdään ensimmäiseksi rintasyöpäpotilaalta tavallisen verinäytteen leukosyyteistä eristetystä DNA:sta. Mutaatioiden diagnostinen seulontatutkimus on aiheellinen silloin, kun on perusteltua syytä epäillä perinnöllistä rintasyöpäalttiutta, joka saattaisi johtua näistä kahdesta geenistä. Tutkittavien kanssa on neuvoteltava perusteellisesti ennen tutkimuksen suorittamista, koska kyse on heidän kannaltaan keskeisen tärkeistä tulevaisuuden päätöksistä. Kokeneen perinnöllisyysneuvojan on syytä tulkita tulokset tutkitulle ja hänen sukulaisilleen. Kunkin henkilön on kuitenkin aina itse päätettävä, haluaako hän diagnostisen geenitutkimuksen ja tiedon siitä, onko hän mahdollisesti perinyt syövälle altistavan geenimuutoksen. Yliopistollisten keskussairaaloiden perinnöllisyyslääketieteen yksiköissä on aloitettu perinnöllisyysneuvonta potilaille ja suvuille, joilla voidaan sairastumistietojen perusteella epäillä perinnöllistä rintasyöpäalttiutta. Myös Syöpäjärjestöjen poliklinikoissa eri puolilla Suomea on aloitettu kaikille avoin perinnöllisyysneuvonta, johon sairastumisvaarastaan huolestuneet voivat hakeutua ilman lähetettä ja josta potilaat tarvittaessa ohjataan yliopistosairaalan poliklinikkaan tarkempiin periytyvyysselvittelyihin. Jos diagnostisen tutkimuksen tuloksena tietyn suvun yhdellä tai useammalla henkilöllä todetaan mutaatio, voidaan mutaationkantajat ohjata kliiniseen seurantaan ja pyrkiä syövän mahdollisimman varhaiseen toteamiseen tai ehkäiseviin toimenpiteisiin. Toisaalta tutkimuksella voidaan myös todeta ne mutaationkantajasukujen jäsenet, joilla ei itsellään ole kyseistä geenimuutosta ja joilla näin ollen ei ole tavanomaista suurempaa syöpäriskiä (kuva 3). Toistaiseksi ei ole yksityiskohtaista mallia, jonka mukaan Suomen eri sairaaloissa toimittaisiin diagnostisten tutkimusten tai seurantakäytännön osalta. Tällaisten kliinisten suositusten laatiminen on paikallaan. Entä jos tutkittavalla henkilöllä vaikuttaa olevan selkeä, voimakas sukutausta mutta BRCA1- ja BRCA2-mutaatioita ei löydy tutkittavalta 2370 H. Nevanlinna ja O-P. Kallioniemi

7 Kuva 3. Suvussa on todettu BRCA1-geenin mutaatio. Geenitutkimuksella voidaan todeta syöpävaarassa olevat geeninkantajat (K) ja ohjata heidät seurantaan tai ehkäiseviin toimenpiteisiin. Tutkimuksella voidaan todeta myös ne henkilöt (E), jotka eivät ole perineet syövälle altistavaa mutaatiota eivätkä ole muuta väestöä suuremmassa syöpävaarassa. Tummat symbolit: RS = rintasyöpä, MS = munasarjasyöpä, sairastumisikä; vaaleat symbolit: terve henkilö ja ikä. eikä hänen sairastuneilta lähisukulaisiltaan? Kyseessä saattaa tällöin olla periytymättömien syöpien sattumalta syntynyt kasauma. Useimmissa tapauksissa syynä kuitenkin ilmeisesti ovat toistaiseksi tuntemattomat alttiusgeenit. Kyseessä saattaa olla myös sellainen BRCA1- tai BRCA2- geenin mutaatio, jota ei voida osoittaa rutiinimenetelmin. Suvun negatiivisen testituloksen informaatioarvo onkin varsin pieni. Tällöin syöpäriskin ja seurantatarpeen arvioiminen jää anamneesitietojen varaan. Joissakin tapauksissa rintasyövän periytyvyyden taustalla saattaa olla jokin muu harvinainen rintasyövälle altistava tautimutaatio. Nämä tapaukset liittyvät usein harvinaisiin perinnöllisiin syöpäsyndroomiin, joissa rintasyöpä on lähinnä sivulöydös. Tällaisia ovat esimerkiksi p53-geenin ituratamutaatioista johtuva Li Fraumenin syndrooma (Li ym. 1988, Malkin ym. 1990) sekä PTEN/MMAC1-geenin mutaatioista aiheutuva Cowdenin tauti (Li ym; 1997, Steck ym, Liaw ym. 1997). ATM-geeniin (Savitsky ym. 1995) mahdollisesti liittyvä suurentunut rintasyöpäriski (Easton 1994, Athma ym. 1996) on vielä avoin kysymys, mutta ATM-mutaatiot ovat rintasyöpäsuvuissa ja -potilailla harvinaisia (FitzGerald ym. 1997, Chen ym. 1998a). Vain erityistapauksissa on syytä epäillä rintasyöpäalttiuden aiheuttajaksi BRCA1- tai BRCA2- mutaation sijasta jotakin muuta tunnettua geeniä. Näiden muiden geenien mutaatiodiagnostiikkaa ei tehdä Suomessa rutiinimaisesti. Mutaatioihin liittyvä syöpävaara Rintasyöpäsukujen perinnöllisyysneuvonnan kannalta on tärkeää tietää, minkälainen on mutaationkantajan sairastumisriski. Toistaiseksi ei tunneta rintasyöpää aiheuttaviin suomalaisiin BRCA1- ja BRCA2-perustajamutaatioihin liittyvää tautiriskiä. On siten mahdotonta antaa testatulle henkilölle tarkkoja arvioita hänen syöpäriskistään. Tätä varten tarvitaan lisätietoa mutaatioiden yleisyydestä suomalaisessa väestössä ja valikoimattomassa rintasyöpäaineistossa. Toistaiseksi joudutaan turvautumaan ulkomaisiin riskiarvioihin, jotka nekin ovat kovin vaihtelevia. BRCA1-geenin kantajilla arveltiin alun perin olevan 85 %:n vaara sairastua rintasyöpään ja %:n vaara saada munasarjasyöpä 70 vuoden ikään mennessä, munasarjasyövän vaa- Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa 2371

8 ra vaihtelee eri perheissä (kuva 4) (Ford ym. 1994, Easton ym. 1995). BRCA2-geeniin arvellaan liittyvän yhtä suuri rintasyöpävaara mutta pienempi munasarjasyövän riski (kuva 4) (Ford ym. 1998). Mutaation paikka BRCA1- ja BRCA2-geenissä saattaa myös vaikuttaa erityisesti munasarjasyövän vaaraan (Gayther ym ja 1997, Ford ym. 1998). Kuva 4. A) BRCA1-geenin kantajien sairastumisvaara vaihtelee suvuittain ja jakautuu kahteen päätyyppiin. Rintasyöpävaara on suuri tyypin 1 (RS1) ja tyypin 2 (RS2) suvuissa. Tyypin 2 suvuissa on suuri munasarjasyövän vaara (MS2). Fordin ym. (1994) ja Eastonin ym. (1995) mukaan. B) BRCA2-geenin kantajilla on suuri rintasyöpävaara (RS). Munasarjasyövän vaara on suurempi perheissä, joissa esiintyy mutaatio geenin keskialueella (MS OCCR), verrattuna perheisiin, joissa mutaatio on geenin alkuosassa (MS 5 ) tai loppuosassa (MS 3 ). Fordin ym. (1998) mukaan. C) Väestöpohjaisissa tutkimuksissa geeninkantajilla on todettu keskimäärin pienempi sairastumisvaara as` kenasijuutalaisilla (RS As` k., MS As` k., kolme yleistä BRCA1- ja BRCA2-mutaatiota) ja Islannissa (RS Isl., yleinen BRCA2-mutaatio). Struewingin ym. (1997) ja Thorlaciuksen ym. (1998) mukaan. Nämä arviot suuresta rinta- ja munasarjasyöpäriskistä perustuvat hyvin suuriin sukuihin, joista geenit alun perin löydettiin, ja niinpä ne ovat erittäin valikoituneita. Hiljattain on laajoissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa selvitetty as` kenasijuutalaisten perustajamutaatioiden aiheuttamaa syöpävaaraa. Nämä tutkimukset todennäköisesti kuvaavat paremmin mutaatioiden aiheuttamaa keskimääräistä syöpävaaraa, jos lähtökohtana on valikoimaton väestö. Mutaationkantajien sairastumistodennäköisyydeksi arvioitiin 56 % rintasyövän ja 16 % munasarjasyövän osalta 70 vuoden ikään mennessä (Struewing ym. 1997). Islantilaisen BRCA2-perustajamutaation keskimääräisen rintasyöpävaaran on arvioitu olevan 37 % 70 vuoden ikään mennessä (Thorlacius ym. 1998). Riskin arvioinnissa onkin syytä huomioida perhekohtaiset anamneesitiedot. Diagnostisia tutkimuksia on toistaiseksi perusteltua tehdä vain perheissä, joissa on useita sairastuneita, ja mutaatioon liittyvä syöpäriski on näin ollen ilmeisen suuri. BRCA1- ja BRCA2-suvuissa esiintyy myös useita muita syöpiä. BRCA1-geeniin on raportoitu liittyvän lisääntynyt paksusuoli- ja eturauhassyövän vaara (Ford ym. 1994). BRCA2-geeniin liittyy suurentunut rintasyöpävaara myös miehillä, sekä lisääntynyt vaara saada eturauhassyöpä, haimasyöpä, sappirakon tai -tiehyiden syöpä, mahasyöpä, melanooma tai kurkunpään syöpä (Breast Cancer Linkage Consortium 1999). Mutaatioihin liittyvä syöpävaara ja syöpäspektri vaihtelevat suuresti perheestä toiseen. On arveltu, että tämä johtuisi ympäristötekijöistä tai mahdollisista modifioivista geneettisistä tekijöistä. Lopuksi Valtaosa suomalaisista BRCA1- ja BRCA2- geenien rintasyövälle altistavista mutaatioista on nyt löydetty. Mutaatiot selittävät kuitenkin vain osan periytyvistä rintasyöpätapauksista Suomessa. Koska merkittävä osa BRCA1- ja BRCA2- geenien mutaatioista on toistuvia suomalaisia perustajamutaatioita, on niiden diagnostinen osoittaminen teknisesti melko helppoa. BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatiodiagnostiikka onkin 2372 H. Nevanlinna ja O-P. Kallioniemi

9 aloitettu pienimuotoisena useimmissa yliopistosairaaloissa. Jotta potilasneuvonnan edellytykset paranisivat, on pyrittävä saamaan lisätietoa erityisesti suomalaisiin perustajamutaatioihin liittyvästä sairastumisvaarasta. Kliinisen diagnostiikan osalta on tärkeää sopia kriteereistä testattavien potilaiden ja sukujen valintaan. Geenidiagnostiikkaa ei voida myöskään irrottaa perinnöllisyysneuvonnasta ja oireettomien geeninkantajien seurannasta, joiden kattava järjestäminen Suomessa on näin yleisen perinnöllisen taudin osalta haastava tehtävä. * * * Kiitämme tutkimusryhmiämme, joihin kuuluvat Helsingissä Hannaleena Eerola, Paula Vehmanen, Pia Vahteristo, Laura Sarantaus, Carl Blomqvist ja Seppo Pyrhönen ja Tampereella Tommi Kainu, Kirsi Syrjäkoski, Pasi Koivisto ja Kaija Holli. Tutkimusta ovat tukeneet HYKS ja TAYS, Sigrid Juseliuksen Säätiö ja Syöpäjärjestöt. Artikkelin kirjoittamisen jälkeen on suomalaisten perustajamutaatioiden alkuperää ja ikää sekä merkitystä tutkittu edelleen tarkemmin yhteistyössä dos. Robert Winqvistin (Oulun yliopistollinen sairaala), prof. Juha Keren (Suomen Genomikeskus, Helsinki) sekä FT Arto Mannermaan (Kuopion yliopistollinen sairaala) tutkimusryhmien kanssa (Sarantaus ym. käsikirjoitus lähetetty julkaistavaksi). Kiitämme yhteistyöryhmiä. Kirjallisuutta Abeliovich D, Kaduri L, Weinberg N, ym. The founder mutations 185delAG and 5382insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 appear in 60 % of ovarian cancer and 30 % of early-onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Am J Hum Genet 1997; 60: Athma P, Rappaport R, Swift M. Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 1996; 92: Breast Cancer Linkage Consortium. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and psoradic cases. Lancet 349: Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Chen J, Birkholz G G, Lindblom P, ym. The role of ataxia-telangiectasia heterozygotes in familial breast cancer. Cancer Res 1998(a); 58: Chen J, Silver D P, Walpita D, ym. Stable intreraction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells. Mol Cell 1998(b); 2: Claus E B, Risch N, Thompson W D. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet 1991; 48: Easton D F. Cancer risks in A-T heterozygotes. Int J Radiat Biol 1994; 66 Suppl 6: S177 S82. Easton D F, Ford D, Bishop D T, ym. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Am J Hum Genet 1995; 56: FitzGerald M G, Bean J M, Hedge S R. Heterozygous ATM mutations do not contribute to early onset of breast cancer. 1997; Nat Genet 15: Ford D, Easton D F, Bishop D T, ym. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994; 343: Ford D, Easton D F, Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995; 57: Ford D, Easton D F, Stratton M, ym. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer famfilies. Am J Hum Genet 1998; 62: Friend S, the Breast Cancer Information Core Steering Committee. Breast cancer information on the web. Nat Genet 1995; 11: Gayther S A, Mangion J, Russel P, ym. Variation of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. Nat Genet 1997; 15: Gayther S A, Warren W, Mazoyer S, ym. Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype-phenotype correlation. Nat Genet 1995; 11: Houlston R S, McCarter E, Parbhoo S, ym. Family history and risk of breast cancer. J Med Genet 1992; 29: Huusko P, Pääkkönen K, Launonen V, ym. Evidence of founder mutations in Finnish BRCA1 and BRCA2 families. Am J Hum Genet 1998; 62: Johannesdottir G, Gudmundsson J, Bergthorsson J T, ym. High prevalence of the 999del5 mutation in Icelandic breast and ovarian cancer patients. Cancer Res 1996; 56: Knudson A G Jr. Hereditary cancer, oncogenes and antioncogenes. Cancer Res 1985; 45: Koonin E V, Altschul S F, Bork, P. Functional motifs... and secreted tumour suppressors. Nat Genet 1996; 13: Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, ym. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1997; 60: Li F P, Fraumeni J F Jr, Mulvihill J J, ym. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988; 48: Li J, Yen C, Liaw D, ym. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 275: Liaw D, Marsh D J, Li J, ym. Germline mutation of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997; 16: Loman N, Johansson O, Bendalh P-O, ym. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998; 83: Malkin D, Li F P, Strong L C, ym. Germ line p53-mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science 1990; 250: Marmorstein L Y, Ouchii T, Aaronson S. The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, ym. A strong candidate gene for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266: Milner J, Ponder B, Hughes-Davies L, ym. Transciptional activation functions in BRCA2. Nature 1997; 386: Monteiro A N A, August A, Hanafusa H. Evidence of transcriptional activation function of BRCA1 C-terminal region. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: Newman B, Austin M A, Lee M, King M-C. Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in highrisk families. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: Ouchi T, Monteiro A N A, August A, ym. BRCA1 regulates p53-dependent gene expression. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, ym. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to a PI-3 kinase. Science 1995; 268: Steck P A, Pershouse M A, Jasser S A, ym. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet 15: Struewing J P, Hartge P, Wacholder S, ym. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 15: Szabo C I, King M-C. Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet 1997; 60: Tavtigian S V, Simard J, Rommens J, ym. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat Genet 1996; 12: Thorlacius S, Olafsdottir G, Tryggvadottir L, ym. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes. Nat Genet 1996; 13: Thorlacius S, Struewing J P, Hartge P, ym. Population based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet 1998; 352: Perinnöllisen rintasyövän alttiusgeenit Suomessa 2373

10 Tonin P, Weber B, Offit K, ym. Frequency of recurrent BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 1996; 2: Vehmanen P, Friedman L, Eerola H, ym. A low proportion of BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families. Am J Hum Genet 1997(a); 60: Vehmanen P, Friedman L, Eerola H, ym. Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes. Hum Mol Genet 1997(b); 6: Whittemore A S, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997; 60: Wooster R, Bignell G, Lancaster J, ym. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1996; 378: HELI NEVANLINNA, dosentti heli.nevanlinna@huch.fi HYKS:n naistenklinikka, tutkimuslaboratorio PL HYKS OLLI-P. KALLIONIEMI, professori TAYS, Lääketieteellisen teknologian instituutti, syöpägenetiikan laboratorio Lenkkeilijänkatu Tampere 2374