Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä Päivitetty 2.1.2014 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sanoma Sepsis on tavallinen terveydenhuollon ongelma, joka aiheuttaa suurta kuolleisuutta ja resurssien tarvetta. Sepsiksen ennuste Suomessa on parantunut: vuonna 2012 tehdyissä tutkimuksissa sairaalakuolleisuus oli yli 4 % pienempi kuin vuoden 2005 FINNSEPSIS-tutkimuksessa. Sepsiksen varhainen toteaminen ja systemaattisen hoidon ripeä aloittaminen parantavat ennustetta. Infektioon kohdennetut hoidot: Infektiopesäkkeen saneeraaminen on hoidossa keskeistä. Osuvan mikrobilääkityksen varhainen aloittaminen on menestyksekkään hoidon kulmakivi. Sepsiksen tukihoitojen toteuttamistapa vaikuttaa ennusteeseen. Riittävään hapenkuljetuskapasiteettiin tähtäävä varhainen hoitostrategia (nestehoito, punasolut ja vasoaktiivinen lääkitys) parantaa ennustetta vaikeassa sepsiksessä ja septisessä sokissa. Hemoglobiinin osalta tavoite on 70 90 g/l. Vasopressoriksi sopii parhaiten noradrenaliini. Pieniannoksinen hydrokortisonihoito lyhentää vasopressorihoidon tarvetta septisessä sokissa. Pyrkimys normoglykemiaan suurentaa hypoglykemian vaaraa. Insuliinihoidon avulla verenglukoosipitoisuus pyritään pitämään 5 8 mmol/l:ssa. Kolloidien käytöstä ei ole kristalloideihin verrattuna etuja. Mitään HES-liuoksia ei tule käyttää vaikeassa sepsiksessä, koska ne suurentavat munuaisvaurion vaaraa ja saattavat lisätä kuolleisuutta. 2 Aiheen rajaus Suosituksessa ei käsitellä seuraavia seikkoja: sepsiksen ehkäisy hengitysvajauksen hoito sepsispotilaan sedaatio kirurgisen hoidon toteutus hematologisten potilaiden sepsiksen hoito palovammapotilaiden infektioiden hoito. Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää vaikean sepsiksen hoitokäytäntöjä ja toipumista edistäviä käytäntöjä. nopeuttaa viimeaikaisen tutkimustiedon hyväksikäyttöä erikoissairaanhoidossa. soveltaa tietoja potilaskohtaisesti paikallisten tutkimus- ja hoitomahdollisuuksien mukaan. lisätä avohoidon, päivystyspoliklinikoi- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
den ja vuodeosastojen kliinikoiden tietoutta sepsiksen taudinkuvasta, tunnistamisesta ja nopean hoidon aloittamisen merkityksestä. Kohderyhmä Suosituksen kohderyhmänä ovat aikuisten vaikean sepsiksen ja septisen sokin tunnistamiseen ja hoitoon osallistuvat terveydenhuollon ammattilaiset. Määritelmiä Sepsis on infektion aiheuttama elimistön tulehduksellinen vaste, johon liittyy vaikeissa muodoissa elintoimintahäiriöiden äkillinen kehittyminen (taulukko 1). Tutkimuksia arvioitaessa kliinisesti merkittävän vaikutuksen rajana on työryhmässä pidetty kuolleisuuden osalta 5 %:n absoluuttista vähenemistä. Esiintyvyys ja ennuste Suomalaisessa tutkimuksessa (FINNSEP- SIS) vuonna 2004 2005 vaikean, tehohoitoa vaativan sepsiksen ilmaantuvuus aikuisilla oli 0,38/1 000/v (95 %:n luottamusväli (CI) 0,34 0,41) [2]. Vuonna 2011 2012 Suomessa tehdyssä valtakunnallisessa tutkimuksessa (FINN- AKI) 17:llä aikuisten teho-osastolla vaikean, tehohoitoa vaativan sepsiksen ilmaantuvuus oli 0,60 (95 %:n luottamusväli (CI) 0,57 0,62)/1 000/v. Suomalaisissa tutkimuksissa potilaiden keski-ikä oli noussut tutkimusten välillä 60 vuodesta 63 vuoteen [3]. Sepsiksen ilmaantuvuus on lisääntynyt myös kansainvälisissä tutkimuksissa (Yhdysvallat, Ranska ja Australia) [4]. Vaikean sepsiksen sairaalakuolleisuus vaihtelee runsaasti: se on tutkimuksittain ollut 27 59 % [5, 6]. Vuoden 2005 FINNSEP- SIS-tutkimuksessa sairaalakuolleisuus oli 28,3 % ja vuoden 2012 FINNAKI-tutkimuksessa 24,1 %. Vastaavasti 90 vuorokauden kuolleisuudet olivat 35,1 % (95 %:n luottamusväli 30,8 39,4 %) ja 33,7 % (95 %:n luottamusväli 28,2 39,1 %) [2, 7]. Kuolleisuus lisääntyy elintoimintahäiriöiden myötä: yhden elimen toimintahäiriön yhteydessä kuolleisuus on 11,5 %, kun taas jo kolmen elimen toiminnan häiriinnyttyä kuolleisuus on 34,0 % [2]. Munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen lisää kuolleisuutta: suomalaisessa FINNAKItutkimuksessa tehohoitoa tarvinneiden sepsispotilaiden 90 vuorokauden kuolleisuus oli 24,7 % (95 %:n luottamusväli 20,5 28,8 %), jos munuaisten toiminnan häiriintymistä ei kehittynyt [3]. Kun munuaisten toiminta oli häiriintynyt, kuolleisuus oli vastaavasti 38,1 % (95 %:n luottamusväli 33,7 42,5 %). Vaikea-asteiseen munuaisten toiminnan häiriintymiseen liittyi suurentunut kuoleman riski [OR 1,94 (95 %:n luottamusväli 1,28 2,94)]. Munuaisten korvaushoitoa saaneilla potilailla sairaalakuolleisuus oli 42,8 % (95 %:n luottamusväli 34,4 51,2 %) ja 90 vuorokauden kuolleisuus vastaavasti 49,3 % (95 %:n luottamusväli 40,8 57,8 %). Antibioottihoidon viivästynyt aloittaminen liittyy huonoon ennusteeseen [8 9]. Diagnostiikka Tyypillisiä vaikean sepsiksen oireita ovat kova kuume, huono yleistila ja tihentynyt hengitys. Septisessä sokissa olevalla potilaalla systolinen ja erityisesti keskiverenpaine ovat matalat (< 60 mmhg) ja verikaasunäytteestä paljastuvat metabolinen asidoosi ja veren suurentunut laktaattipitoisuus elimistön hypoperfuusion merkkinä. Potilaan tajunta saattaa olla heikentynyt, tai hän saattaa olla sekava. Vaikeassa septisessä sokissa potilaan iho voi olla kalpea tai sinilaikullinen (marmoroitunut) huonon ääreisverenkierron vuoksi. Potilas voi olla kuumeeton, ja ainoina oireina saattavat olla heikentynyt yleistila ja metabolinen asidoosi. Vaikeaa sepsistä tulee aktiivisesti etsiä huonokuntoiselta potilaalta, vaikka tavanmukaiset tulehduksen merkit saattavat alkuvaiheessa puuttua. 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 1. Sepsiksen määritelmät ja vaikeusasteen luokittelu ACCP/SCCM:n (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) asiantuntijapaneelin mukaan [1]. Häiriö Määritelmä ja raja-arvot 1. Infektio Mikro-organismien aiheuttama tulehdusvaste kudoksessa, jossa niitä normaalisti ei esiinny 2. Bakteremia Elävien bakteerien esiintyminen veressä 3. Tulehdusreaktio-oireyhtymä (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 1 Kaksi tai useampi seuraavista: ydinlämpö yli 38 C tai alle 36 C syketaajuus yli 90/min hengitystaajuus yli 20/min tai PaCO 2 alle 4,3 kpa leukosyyttien määrä yli 12 000 10 6 /l tai sauvatumaisten neutrofiilien osuus yli 10 % 4. Sepsis (= 1 + 3) Elimistön yleistynyt reaktio infektioon 5. Vaikea sepsis Sepsis, johon liittyy elintoimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio. Hypoperfuusio voi ilmetä (muttei rajoittua) seuraavasti: laktaattiasidoosi oliguria akuutti tajunnan häiriö 6. Septinen sokki (= 5 + 7) Sepsiksen aiheuttama hypotensio, joka ei korjaannu asianmukaisella nestehoidolla 2, 3 ja hypoperfuusion merkit kuten edellä 7. Sepsiksen aiheuttama hypotensio Systolisen verenpaineen lasku alle arvon 90 mmhg tai yli 40 mmhg:n lasku perustasosta, kun muut hypotension syyt on suljettu pois 3. 1 SIRS voi liittyä infektion ohella moniin tiloihin, kuten traumaan ja laajan leikkauksen jälkitilaan, akuuttiin haimatulehdukseen ja palovammoihin. 2 Nestehoito katsotaan asianmukaiseksi, kun on annettu vähintään 500 ml nestettä nopeasti suoneen; hypotension merkittäväksi kestoksi katsotaan yli tunnin kestävä verenpaineen lasku. 3 Inotrooppista tai vasopressorihoitoa saavilla potilailla verenpaine voi olla arviointihetkellä normaali. 4 Akuutti hengitysvajaus, nestehoitoa ja vasopressoritukea tai inotrooppilääkitystä vaativa verenkiertovajaus ja akuutti munuaisvaurio ovat yleisimmät äkilliset elinhäiriöt vaikeaa sepsistä sairastavilla. Vaikeaa sepsistä sairastavan infektiolähde tulee diagnosoida mahdollisimman pian. Veriviljelynäytteet on suositeltavaa ottaa mahdollisimman pian. Veriviljelyt on suositeltavaa ottaa ennen mikrobilääkityksen aloittamista, ellei se aiheuta viivytystä mikrobilääkitykseen. Näytteitä on suositeltavaa ottaa kaksi kertaa (kummallakin kerralla sekä aerobiseen että anaerobiseen pulloon). Sopiva näytteenottoväli on 30 60 minuuttia. Kiireellisessä tapauksessa näytteet voidaan ottaa samaan aikaan, kunhan ne otetaan eri käsistä. Kaikkia näytteitä ei pidä ottaa verisuonikanyyleistä. Näytteet tulee ottaa myös muista mahdollisista infektiolähteistä (esim. virtsasta, ysköksistä, haavasta, märkäpesäkkeistä ja likvorista). Infektioparametreista on suositeltavaa tutkia veren leukosyyttien määrä ja seerumin CRP- ja prokalsitoniinipitoisuus. Leukosyyttien erittelylaskenta voi antaa lisätietoa. Baktereemisessa sepsiksessa leukopeniaan (veren neutrofiilimäärä alle 1,0 10 9 /l) liittyy lisääntynyt kuolleisuus [10] B. Veriviljelypositiivista sepsistä ei voida CRP-arvon perusteella erottaa varmasti muista infektioista. Erottelukyky riippuu näytteenoton ajankohdasta siten, että aivan sepsiksen alkuvaiheessa (alle 12 tuntia sepsiksen alusta) CRP-arvo voi olla viitealueella [11, 12] C. Niillä tehohoitopotilailla, joilla todetaan tulovaiheessa suurentunut CRP-pitoi- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
suus (yli 100 mg/l), myös kuolleisuus sepsikseen on suurempi [13] C. Prokalsitoniinin pitoisuuden määrittäminen ilmeisesti auttaa erottamaan sepsiksen muusta syystä aiheutuneesta yleisestä tulehdusvasteesta [14 16] B. Prokalsitoniinin pitoisuuden merkittävä pieneneminen ensimmäisten 3 vuorokauden aikana liittyy suotuisaan ennusteeseen [17, 18] C. Mikrobilääkehoito Hoitosuositustyöryhmä suosittaa kansainvälisen SSC-suosituksen mukaista mikrobilääkehoitoa [19]. SSC-suosituksessa näytön aste luokitellaan kirjaimilla A D, mikä vastaa Käypä hoito -suosituksissa käytettävää näytön asteen luokittelua. Lisäksi SSC-suosituksessa luokitellaan suosituksen vahvuus seuraavasti: * 1 = vahva suositus. * 2 = heikko suositus. Myöhemmin tässä suosituksessa käytettävät grade -merkinnät viittaavat SSCsuosituksessa käytettyihin näytön asteen ja suosituksen vahvuuden arvioihin. Asianmukaisten viljelynäytteiden ottamista suositellaan, ellei se viivästytä mikrobilääkehoidon aloittamista (45 min) (grade 1C). Aiheuttajaorganismin tunnistamiseksi suositellaan kaksien veriviljelynäytteiden ottamista (aerobi, anaerobi), ja ainakin toinen niistä olisi hyvä ottaa perkutaanisesti. Lisäksi otetaan näytteet mahdollisista infektiolähteistä (virtsa, likvori, hengitystiet, haava jne.), kunhan mikrobilääkehoidon aloitus ei sen vuoksi viivästy (grade 1C). Vaikeassa sepsiksessä (grade 1C) ja septisessä sokissa (grade 1B) hoidon tavoitteena tulee olla tehokkaan suonensisäisen mikrobilääkehoidon aloittaminen tunnin kuluessa. Infektion empiirisessä hoidossa tulee käyttää ainakin yhtä mikrobilääkettä, joka tehoaa todennäköisiin infektion aiheuttajiin ja tunkeutuu riittävän tehokkaasti oletettuun tai osoitettuun infektiopesäkkeeseen (grade 1B). Kombinaatiohoito on aiheellinen neutropeenisen vaikean sepsiksen hoidossa (grade 2B). Samoin on syytä menetellä, jos taudinaiheuttajana on monille mikrobilääkkeille resistentti patogeeni (esim. Pseudomonastai Acinetobacter-bakteeri) (grade 2B). Vaikeissa infektioissa, joihin liittyy hengitysvajaus ja septinen sokki, kombinaatiohoito on aiheellinen, jos aiheuttajapatogeeni on Pseudomonas aeruginosa (grade 2B). Empiirisen antibiootin valinnassa on huomioitava paikallinen Pseudomonaksen mikrobilääkeherkkyystilanne. Yhdistelmänä voi olla esimerkiksi keftatsidiimin tai piperasilliinitatsobaktaamin ja fluorokinolonin, kuten siprofloksasiinin, yhdistelmä. Kombinaatiohoitoa ei suositella yli 3 5 vuorokaudeksi. Poikkeuksena ovat Pseudomonas aeruginosan aiheuttama sepsis ja endokardiitti. Suonensisäinen empiirinen mikrobilääkehoito tulee aloittaa heti mikrobiologisten näytteiden ottamisen jälkeen (taulukko 2). Kuolleisuus lisääntyy vaikeassa sepsiksessä, ellei mikrobilääkehoitoa aloiteta 24 tunnin kuluessa sepsiksen toteamisesta [20, 21] C. Kuolleisuus on pienempi niillä, joilla mikrobilääkitys aloitetaan puolen tunnin kuluessa septisen sokin alusta [8] C. Septisessä sokissa viive mikrobilääkehoidon aloittamisessa lisää kuolleisuutta: ensimmäisten 6 hypotensiotunnin aikana kuolleisuus lisääntyy 5 10 % joka tunti [8]. Lääkkeen valinnassa tulee ottaa huomioon potilaan perussairaudet, aikaisemmat mikrobilääkehoidot ja paikallinen mikrobilääkesuositus. Mikrobilääkitys tarkistetaan, kun infektion aiheuttaja ja sen lääkeresistenssi on määritetty. Mikrobilääkkeet annetaan sepsispotilaalle suoneen, jotta saavutetaan nopeasti riittävä pitoisuus veressä. 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 2. Mikrobilääkityksen empiirinen aloitus aikuisilla sepsispotilailla (ei sisällä immuunipuutteisten potilaiden sepsiksen hoitoa). Mainitut vuorokausiannokset on laskettu noin 70 kg:n painoiselle potilaalle, jonka munuaiset toimivat normaalisti [30 33]. Mikrobilääkehoito on arvioitava uudestaan kliinisen kuvan ja mikrobiologisten löydösten perusteella viimeistään 3 vuorokauden kuluttua empiirisen hoidon alusta. Kliininen alkutilanne tai epäily infektiopesäkkeestä Perusterveen potilaan avohoidossa alkanut sepsis, jonka infektiopesäkkeen sijainti on epäselvä Keuhkoperäinen avohoidossa alkanut sepsis Mikrobilääke Annos Vaihtoehto Huomioitavaa kefuroksiimi 1,5 g 3 i.v. Ei perussairauksia tarvittaessa lisäksi fluorokinoloni (esim. levo- tai moksifloksasiini) 500 mg 1 2 levofloksasiinia i.v. 400 mg 1 moksifloksasiinia i.v Kun infektio henkeä uhkaava G-penisilliini 4 milj. U 6 i.v. Tarvittaessa mukaan fluorokinoloni Keuhkoperäinen sairaalassa alkanut sepsis keftatsidiimi 2 g 3 i.v. 4 g 3 piperasilliinitatsobaktaamia i.v. Yhdessä aminoglykosidin tai siprofloksasiinin kanssa Aivokalvontulehdus 1 keftriaksoni 2 4 g 1 i.v. Vanhuksilla, alkoholisteilla ja immuunipuutteisilla katettava listeria: ampisilliinia 2 g 6 Virtsatieperäinen sepsis Sairaalaperäinen sepsis (sepsis alkanut sairaalassa tai potilas ollut äskettäin sairaalahoidossa) Vatsansisäinen infektio Nekrotisoivafaskiitti kefuroksiimi keftatsidiimi, piperasiillini-tatsobaktaami tai karbapeneemi (mero- tai imipeneemi) piperasilliini-tatsobaktaami imipeneemi taimeropeneemi 1,5 g 3 i.v. 2 g 3 keftatsidiimia i.v. 4 g 3 piperasilliini-tatsobaktaamia i.v. 1 g 3 mero- tai imipeneemiä i.v. 4 g 3 i.v. 1 g 3 imipeneemiä tai meropeneemia i.v. 1 g 3 i.v. 1. Ks. deksametasonihoito kohdasta Tulehdusvasteen hillintä. 6 Sepsispotilaalla voi olla lääkkeen imeytymiseen vaikuttavia tekijöitä. Imeytymistä vähentävät muun muassa oksentelu, ripulointi ja maha-suolikanavan verenkierron heikentyminen. Mikrobilääkkeen antaminen jatkuvana infuusiona ei vähennä kuolleisuutta eikä paranna kliinistä vastetta [22] B. Jos sepsis on keuhkoperäinen, suositellaan kefuroksiimin ja fluorokinolonin yhdistelmää (ks. Käypä hoito -suositus Keuhkokuume). Jos infektiopesäke on todennäköisesti vatsansisäinen, aloitusantibiootiksi suositellaan laajakirjoista, anaerobeja kattavaa beetalaktaamiantibioottia (piperasilliini-tatsobaktaami tai karbapeneemit (meropeneemi tai imipeneemi)). Jos potilaalla on äskettäin todettu ESBL-bakteerin (Escherichia coli tai Klebsiella, joka tuottaa laajakirjoista beetalaktamaasientsyymiä) kantajuus, vakavan sepsiksen aloitusantibiootiksi suositellaan karbapeneemiryhmän antibioottia [23]. Nekrotisoivassa streptokokin aiheuttamassa faskiitissa aloitusantibiootiksi suositellaan suoneen annettavaa isoannoksista G- penisilliiniä yhdessä klindamysiinin kanssa Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
ja sekainfektiossa piperasilliini-tatsobaktaamia tai karbapeneemiä yhdessä klindamysiinin ja fluorokinolonin kanssa [24]. Laaja-alaisessa ja krepitoivassa infektiossa välitön kirurginen revisio mahdollisesti yhdessä hyperbaarisen happihoidon kanssa on erityisen tärkeää [24]. Candida albicans -hiivasienen aiheuttamissa systeemisissä infektioissa on suositeltavaa käyttää flukonatsolia. Flukonatsolin ja amfoterisiini-b:n välillä ei ilmeisesti ole kliinisen vasteen ja kuolleisuuden osalta merkittävää eroa hiivasienen aiheuttamissa systeemisissä infektioissa [25 28] B. Flukonatsoli on vähemmän toksinen kuin amfoterisiini-b [26, 27] A. Muiden kuin albicans-ryhmän aiheuttamissa hiivainfektioissa on käytettävä liposomaalista amfoterisiini-b:tä, vorikonatsolia tai ekinokandiiniryhmään kuuluvaa sienilääkitystä (anidulafungiini, mikafungiini tai kaspofungiini) [29]. Verenkierron tilan seuranta ja hoidon toteuttaminen Verenpaineen noninvasiivisten mittausten tulokset eroavat jatkuvalla suoralla mittaamisella saaduista [34] B. Verenkierron tilaa ja vastetta vasoaktiiviseen lääkehoitoon tulee seurata vaikeassa sepsiksessä keskuslaskimo- tai keuhkovaltimokatetria käyttämällä. Keuhkovaltimokatetrin käyttöön ei liity lisääntynyttä kuolleisuutta [35 37] B. Valtimoveren metabolinen asidoosi ja suuri laktaattipitoisuus ovat yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen [34] B, ja ne tulee pyrkiä korjaamaan optimoimalla nestehoito, sydämen pumppauskyky ja veren hapenkuljetuskapasiteetti. Potilaat ovat usein hypovoleemisia etenkin vaikean sepsiksen alkuvaiheessa, joten nestehoito tulee aloittaa ripeästi. HES-liuosten käyttö voi lisätä kuolleisuutta [38 40] B. Kaikkien HES-valmisteiden käyttöön liittyy lisääntynyt äkillisen munuaisvaurion riski [38, 39, 41 47] A. Gelatiini ei paranna potilaiden ennustetta kristalloidiin verrattuna [40, 44, 48 51] C, mutta se voi lisätä äkillisen munuaisvaurion riskiä [44, 50, 51] C. Albumiini ei paranna potilaiden ennustetta [40, 49, 52 55] C. Keskiverenpaine pyritään yleensä nostamaan yli 65 mmhg:n. Keskiverenpaineen nostaminen 65 mmhg:stä 85 mmhg:iin ei säännönmukaisesti paranna kudosperfuusiota [56, 57] D. Varhain aloitettu normaaliin hemodynamiikkaan tähtäävä nestehoito ja vasoaktiivinen hoito (virtsaneritys yli 0,5 ml/kg/h, keskiverenpaine yli 65 mmhg, metabolisen asidoosin korjaantuminen ja veren normaali laktaattipitoisuus) vähentävät kuolleisuutta [58, 59] B. Hapentarjonnan tehostaminen keskuslaskimoveren happikyllästeisyyttä seuraten vähentää kuolleisuutta niillä potilailla, joilla on todettavissa merkkejä kudosten riittämättömästä happeutumisesta (metabolinen asidoosi, suurentunut laktaattipitoisuus) [35, 58] B. Hemoglobiinipitoisuuden suurentaminen arvon 70 90 g/l:n ei vähennä kuolleisuutta, ellei todeta riittämättömän hapensaannin merkkejä [60] C. Vaikean sepsiksen hoito on tiivistetty taulukkoon 3. Vasoaktiivinen lääkitys septisessä sokissa Noradrenaliini on ensisijainen verenpainetta nostava lääke. Noradrenaliini ilmeisesti korjaa hypotension tehokkaammin kuin dopamiini septisessä sokissa [61] B. Pieniannoksinen dopamiini-infuusio ei suojaa munuaisten vajaatoiminnalta [62, 63] B. Dopamiinin käyttöön liittynee suurempi kuolleisuus kuin noradrenaliinin käyttöön [64, 65] B. Noradrenaliinin ja dobutamiinin yhteiskäyttöön saattaa liittyä pienempi kuolleisuus kuin adrenaliinin käyttöön [66] C. Adrenaliini aiheuttaa metabolista asidoosia ja suurentaa veren laktaattipitoi- 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 3. Kuinka parantaa vaikean sepsiksen ennustetta? Epäile vaikeaa sepsistä, jos Diagnostiikka Ensitoimenpiteet (heti) Ylläpitohoito (yleensä 24 48 tunnin kuluessa) systeeminen tulehdus ja infektio ovat mahdollisia potilaalla on hypoperfuusion merkit: elintoimintahäiriöt, hypotensio, hyperlaktatemia ja asidoosi veriviljely kahdesti mikrobiologiset näytteet epäillystä infektiolähteestä epäillyn infektiolähteen kuvantaminen CRP-pitoisuus, perusverenkuva ja toistuvasti laktaattipitoisuus hoitopaikkana teho-osasto tai tehostetun valvonnan osasto nestehoito: keskuslaskimopaine 8 12 mmhg, keskiverenpaine yli 65 mmhg ja tuntidiureesi yli 0,5 ml/kg/h empiirinen mikrobilääkitys näytteidenoton jälkeen hengitysvajaus: noninvasiivinen tai invasiivinen hengityslaitehoito ja keuhkoja säästävä hoitostrategia verenkiertovajaus: ensisijaisena vasopressorina noradrenaliini sydämen pumppausvajaus: dobutamiini-infuusio jos vasopressorin tarve on suuri tai lisääntyy jatkuvasti, hydrokortisonia 200 300 mg/vrk munuaisten vajaatoiminta: riittävän tehokas dialyysi joko jatkuvalla tai jaksoittaisella dialyysillä insuliinihoito: normoglykemiaan pyrkiminen verituotteiden käyttö: yli 70 g/l:n hemoglobiinitaso riittää, jollei kudosten hypoperfuusiota (laktatemia, asidoosi) ole sedaatio: ohjeiston käyttö, seuranta ja infuusioiden päivittäinen katkaisu mikrobilääkityksen tarkistus veriviljelyn tuloksen mukaan 8 suuksia enemmän kuin noradrenaliinin ja dobutamiinin yhdistelmä. Pieniannoksinen vasopressiini/terlipressiini ei vähennä kuolleisuutta septistä sokkia sairastavilla potilailla [67 69] C. Tulehdusvasteen hillintä Hydrokortisonihoidon (aikuisella 200 mg/ vrk jaettuna neljään annokseen tai tasaisena infuusiona) vaikutuksesta septistä sokkia potevien kuolleisuuteen ei ole vakuuttavaa näyttöä, eikä sitä suositella rutiinihoidoksi kaikille potilaille [70, 71] B. Hydrokortisoni saattaa vähentää kuolleisuutta vasopressoriin huonosti reagoivassa septisessä sokissa, joskin luotettava näyttö asiasta puuttuu [70, 71] D. Pieniannoksinen hydrokortisonilääkitys vähentää verenkierron tukihoidon tarvetta [70 73] A. Hydrokortisonia tulee antaa sokkivaiheen ajan, ja pitkittynyt hoito tulee lopettaa asteittain [70, 72, 73]. Lyhytkestoinen hoito (alle 5 vrk) voidaan lopettaa suoraan. Hydrokortisonihoidon tarvetta ei voida arvioida ACTH-rasituskokeen perusteella [70, 71, 74 76] B. Meningiitissä on suositeltavaa antaa deksametasonia (10 mg 4 neljän vrk:n ajan). Varhaisvaiheen deksametasonihoito vähentänee neurologisia komplikaatioita bakteerin aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa [77 80] B, vaikka sillä ei liene vaikutusta kuolleisuuteen [77 81] B. Antitrombiini III ei ilmeisesti vähennä kuolleisuutta [82 85] B, mutta se lisää verenvuotokomplikaatioita. Immunoglobuliinihoito ei vähennä kuolleisuutta [86]. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Pitkittynyt merkittävä hyperglykemia (yli 8 mmol/l) saattaa suurentaa vaikeaa sepsistä sairastavan kuolemanvaaraa [87 89] C. Hyperglykemia tulee hoitaa vaikeassa sep- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
siksessä tarvittaessa insuliini-infuusion avulla. Tavoitteena tulee olla 5 8 mmol/l:n verenglukoositaso. Tiukka veren glukoositason kontrollointi (4,4 6,1 mmol/l) insuliini-infuusion avulla suurentaa vaikeasta sepsiksestä kärsivillä merkittävästi hypoglykemian kehittymisen riskiä [42, 90 92] A. Intensiivinen insuliinihoito ei vähennä sepsispotilaiden kuolleisuutta, mutta se lisää merkittävästi hypoglykemiajaksojen esiintymistä [42, 90 92] A. Enteraalinen ravitsemus on ensisijainen, koska siihen saattaa liittyä vähemmän infektiokomplikaatioita kuin parenteraaliseen ravitsemukseen [93 95] C. Enteraalinen ravitsemus tulee mahdollisuuksien mukaan aloittaa vuorokauden kuluessa teho-osastolle tulosta, kunhan potilaan maha-suolikanava toimii ja hemodynamiikka on stabiili [96]. Jos joudutaan turvautumaan täydelliseen parenteraaliseen ravitsemukseen, ei ole tarpeen käyttää glutamiinia sisältävää aminohappokoostumusta: Glutamiini parenteraaliseen ravitsemukseen lisättynä ei vähentäne kuolleisuutta [97 99] B. Glutamiinista saattaa olla haittaa septisillä monielinvauriopotilailla [99]. Parenteraalisen ravitsemuksen myöhäinen (> 7 vrk) aloittaminen saattaa olla hyödyllistä [100] C. Myöhäinen aloitus saattaa vähentää infektiokomplikaatioita ja nopeuttaa elinhäiriöistä toipumista. Sepsikseen liittyvän akuutin munuaisvaurion hoito Laajat systemoidut katsaukset eivät kiistattomasti osoita munuaisten akuutin vajaatoiminnan korvaushoidon (Renal Replacement Therapy, RRT) muodon tai annoksen yhteyttä kuolleisuuteen. Munuaisten korvaushoito tulee toteuttaa riittävänä (25 ml/ kg/h). Lisätietoa aiheesta on Käypä hoito -suosituksessa Munuaisvaurio (akuutti). Muu hoito Mekaanista ventilaatiota vaativa hengitysvajaus yhdessä hyytymishäiriön kanssa voivat olla stressiulkusvuodon riskitekijä vaikeassa sepsiksessä [101] C. Jos potilaalla on maha-suolikanavan yläosan limakalvovaurio tai verenvuototaipumus hengityslaitehoidon aikana, profylaksi H 2 -salpaajalla tai protonipumpunestäjällä on aiheellinen. Rutiininomaisesti stressiulkuksen ehkäisemiseksi annetulla hoidolla ei kuitenkaan liene vaikutusta kliinisesti merkittäviin suolistovuotoihin vaikeassa sepsiksessä, ja se saattaa suurentaa keuhkokuumeen riskiä [102 106] C. Tehohoitopotilaalla alaraajan laskimotukoksen riski on ilman profylaksiaa noin 30 % [107]. Laskimotukoksen yleisyydestä vaikeassa sepsiksessä ilman profylaksiaa ei ole tehty tutkimuksia. Kun tehohoitopotilaille annostellaan ihon alle (s.c.) 5 000 IU daltepariinia kerran päivässä ilman annosmuutoksia ja anti-fxamittauksia, laskimotromboosin riski on noin 7 %, keuhkoembolian riski noin 1 % ja vaikean vuodon riski noin 5 % [108]. Tromboosiprofylaksina vaikeassa sepsiksessä tulee käyttää daltepariinia vähintään 5 000 IU kerran päivässä (s.c.) (tai vähintään vastaavaa annosta muuta pienimolekulaarista hepariinia annosohjeiden mukaisesti), ellei potilaalla ole merkittävää vuotoa [108]. Munuaisvaurion yhteydessä tulee harkita anti-fxa-mittauksia vuotoriskiä suurentavan tason välttämiseksi tai tintsapariinin käyttöä (3 500 4 500 IU 1 s.c.) Enoksapariinilla tai tintsapariinilla ei tehty ole laajoja tutkimuksia tehohoitopotilailla. Ks. Käypä hoito -suositus Laskimotukos ja keuhkoembolia. Hoidon porrastus Vaikeaan sepsikseen sairastunut on suositeltavaa ottaa viipymättä tehostettuun val- 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS vontahoitoon tai tehohoitoon, jos hänen katsotaan kuuluvan tehohoidon piiriin [109]. Arviointikriteerit Mikä on sepsispotilaiden sairauden vaikeusaste tehohoidon alkaessa? Mikä on sepsispotilaan aikaviive sairaalaan saapumisesta antimikrobilääkityksen aloittamiseen? Väheneekö vaikeasta sepsiksestä johtuva kuolleisuus seuraavien 3 vuoden kuluessa? Vaikean sepsiksen jälkeinen pitkäaikaisennuste Sairastettu vaikea sepsis huonontaa potilaan elämänlaatua [110 112] B. Vaikean sepsiksen jälkeen saattaa ilmetä kognition ja toimintakyvyn heikkenemistä [113 115] C. Sairastettu vaikea sepsis huonontaa pitkäaikaisennustetta [2, 3, 112, 116] B. Vaikean sepsiksen jälkeinen kuntoutus Vaikean sepsiksen jälkeen katabolian aiheuttama lihaskato, kriittiseen sairauteen liittyvä polyneuropatia tai myopatia aiheuttavat usein pitkäaikaisen kuntoutuksen tarvetta. Kriittisestä sairaudesta toipuvan kuntoutuksessa tärkeistä käytännön seikoista on tietoa esimerkiksi National Institute of Health and Care Excellence eli NICE:n kotisivuilla (guidance.nice.org.uk/cg83). Varhainen kuntoutuksen aloittaminen saattaa edistää vaikeaa sepsistä sairastavan potilaan toimintakyvyn palautumista [117, 118] C. SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN ANESTESIOLOGIYHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: ESKO RUOKONEN, ma. professori, tehohoidon ylilääkäri KYS Jäsenet: SEPPO HOVILEHTO, LL, osastonylilääkäri Etelä-Karjalan keskussairaalan teho-osasto SARI KARLSSON, LT, tehohoidon ylilääkäri TAYS PEKKA LOISA, LT, ylilääkäri Päijät-Hämeen keskussairaalan teho-osasto VILLE PETTILÄ, dosentti, tehohoidon ylilääkäri HYKS ESA RINTALA, dosentti, ylilääkäri TYKS/VSSHP:n sairaalahygienia- ja infektiontorjuntayksikkö JOONAS SIROLA, dosentti, ortopedian erikoislääkäri KYS, Käypä hoito -toimittaja ARI UUSARO, dosentti, apulaisylilääkäri KYS:n tehohoidon osasto 10 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
Kirjallisuutta 1. Bone RC ym. Chest 1992;101:1644-55 2. Karlsson S ym. Intensive Care Med 2007;33:435-43 3. Poukkanen M ym. Acta Anaesthesiol Scand 2013;57:863-72 4. Gaieski DF ym. Crit Care Med 2013;41:1167-74 5. Brun-Buisson C ym. JAMA 1995;274:968-74 6. Flaatten H. Crit Care 2004;8:R180-4 7. Varpula M ym. Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:1320-6 8. Kumar A ym. Crit Care Med 2006;34:1589-96 9. Gaieski DF ym. Crit Care Med 2010;38:1045-53 10. Leibovici L ym. QJM 1995;88:181-9 11. Rintala EM ym. Scand J Clin Lab Invest 2001;61:523-30 12. Ruokonen E ym. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:398-404 13. Lobo SM ym. Chest 2003;123:2043-9 14. Uzzan B ym. Crit Care Med 2006;34:1996-2003 15. Tang BM ym. Lancet Infect Dis 2007;7:210-7 16. Wacker C ym. Lancet Infect Dis 2013;13:426-35 17. Charles PE ym. Crit Care 2009;13:R38 18. Karlsson S ym. Crit Care 2010;14:R205 19. Dellinger RP ym. Crit Care Med 2013;41:580-637 20. Iregui M ym. Chest 2002;122:262-8 21. Yu DT ym. Crit Care 2003;7:R24-34 22. Shiu J ym. Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD008481 23. Peralta G ym. BMC Infect Dis 2012;12:245 24. Stevens DL ym. Clin Infect Dis 2005;41:1373-406 25. Rex JH ym. N Engl J Med 1994;331:1325-30 26. Abele-Horn M ym. Infection 1996;24:426-32 27. Anaissie EJ ym. Clin Infect Dis 1996;23:964-72 28. Phillips P ym. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337-45 29. Pappas PG ym. Clin Infect Dis 2009;48:503-35 30. Valtonen V ym. Sepsis. Kirjassa: Huovinen ym. (toim.). Infektiosairaudet. Kustannus Oy Duodecim 2003, ss. 502-11 31. Gilbert DN ym. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 34.painos. Antimicrobial- Therapy Inc., Hyde Park, USA 2004 32. Valtonen V. Sepsiksen mikrobilääkehoito. Kirjassa: Takkunen ym. (toim.). Tehohoito-opas. 2006, ss. 211-2 33. Suomen Nefrologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Duodecim 2000;116:782-96 34. Bur A ym. Crit Care Med 2000;28:371-6 35. Richard C ym. JAMA 2003;290:2713-20 36. Harvey S ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003408 37. Rajaram SS ym. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD003408 38. Perner A ym. N Engl J Med 2012;367:124-34 39. Zarychanski R ym. JAMA 2013;309:678-88 40. Perel P ym. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD000567 41. Schortgen F ym. Lancet 2001;357:911-6 42. Brunkhorst FM ym. N Engl J Med 2008;358:125-39 43. Dart AB ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD007594 44. Bayer O ym. Crit Care Med 2012;40:2543-51 45. Myburgh JA ym. N Engl J Med 2012;367:1901-11 46. Gattas DJ ym. Intensive Care Med 2013;39:558-68 47. Haase N ym. BMJ 2013;346:f839 48. Choi PT ym. Crit Care Med 1999;27:200-10 49. Bunn F ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD001319 50. Reinhart K ym. Intensive Care Med 2012;38:368-83 51. Thomas- Rueddel DO ym. Intensive Care Med 2012;38:1134-42 52. Finfer S ym. N Engl J Med 2004;350:2247-56 53. Roberts I ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD001208 54. SAFE Study Investigators ym. Intensive Care Med 2011;37:86-96 55. Yunos NM ym. JAMA 2012;308:1566-72 56. LeDoux D ym. Crit Care Med 2000;28:2729-32 57. Thooft A ym. Crit Care 2011;15:R222 58. Rivers E ym. N Engl J Med 2001;345:1368-77 59. Jones AE ym. Crit Care Med 2008;36:2734-9 60. Hébert PC ym. N Engl J Med 1999;340:409-17 61. Martin C ym. Chest 1993;103:1826-31 62. Bellomo R ym. Lancet 2000;356:2139-43 63. Kellum JA ym. Crit Care Med 2001;29:1526-31 64. De Backer D ym. Crit Care Med 2012;40:725-30 65. De Backer D ym. N Engl J Med 2010;362:779-89 66. Annane D ym. Lancet 2007;370:676-84 67. Russell JA ym. N Engl J Med 2008;358:877-87 68. Polito A ym. Intensive Care Med 2012;38:9-19 69. Serpa Neto A ym. Crit Care 2012;16:R154 70. Annane D ym. JAMA 2002;288:862-71 71. Sprung CL ym. N Engl J Med 2008;358:111-24 72. Bollaert PE ym. Crit Care Med 1998;26:645-50 73. Briegel J ym. Crit Care Med 1999;27:723-32 74. Marik PE ym. Crit Care Med 2008;36:1937-49 75. Oppert M ym. Crit Care Med 2005;33:2457-64 76. Marik PE ym. Crit Care Med 2003;31:141-5 77. Brouwer MC ym. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD004405 78. de Gans J ym. N Engl J Med 2002;347:1549-56 79. Nguyen TH ym. N Engl J Med 2007;357:2431-40 80. Thomas R ym. Intensive Care Med 1999;25:475-80 81. Scarborough M ym. N Engl J Med 2007;357:2441-50 82. Warren BL ym. JAMA 2001;286:1869-78 83. Eisele B ym. Intensive Care Med 1998;24:663-72 84. Baudo F ym. Intensive Care Med 1998;24:336-42 85. Fourrier F ym. Chest 1993;104:882-8 86. Werdan K ym. Crit Care Med 2007;35:2693-2701 87. Finney SJ ym. JAMA 2003;290:2041-7 88. Krinsley JS. Mayo Clin Proc 2004;79:992-1000 89. Pittas AG ym. Arch Intern Med 2004;164:2005-11 90. COIITSS Study Investigators ym. JAMA 2010;303:341-8 91. NICE-SUGAR Study Investigators ym. N Engl J Med 2009;360:1283-97 92. Griesdale DE ym. CMAJ 2009;180:821-7 93. Kudsk KA ym. Ann Surg 1992;215:503-11; discussion 511-3 94. Moore FA ym. J Trauma 1989;29:916-22; discussion 922-3 95. Kalfarentzos F ym. Br J Surg 1997;84:1665-9 96. Singer P ym. Clin Nutr 2009;28:387-400 97. Bollhalder L ym. Clin Nutr 2013;32:213-23 98. Andrews PJ ym. BMJ 2011;342:d1542 99. Heyland D ym. N Engl J Med 2013;368:1489-97 100. Casaer MP ym. N Engl J Med 2011;365:506-17 101. Cook DJ ym. N Engl J Med 1994;330:377-81 102. Messori A ym. BMJ 2000;321:1103-6 103. Huang J ym. Crit Care 2010;14:R194 104. Lin PC ym. Crit Care Med 2010;38:1197-205 105. Marik PE ym. Crit Care Med 2010;38:2222-8 106. Dellinger RP ym. Intensive Care Med 2008;34:17-60 107. Cade JF. Crit Care Med 1982;10:448-50 108. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group ym. N Engl J Med 2011;364:1305-14 109. Simchen E ym. Crit Care Med 2004;32:1654-61 110. Heyland DK ym. Crit Care Med 2000;28:3599-605 111. Pettilä V ym. Intensive Care Med 2000;26:1473-9 112. Winters BD ym. Crit Care Med 2010;38:1276-83 113. Khandaker GM ym. JAMA 2011;305:673-4; author reply 674 114. Lamar CD ym. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011;23:237-41 115. Iwashyna TJ ym. JAMA 2010;304:1787-94 116. Karlsson S ym. Crit Care Med 2009;37:1268-74 117. Kress JP. Crit Care Med 2009;37:S442-7 118. Schweickert WD ym. Lancet 2009;373:1874-82 11