INFLAMMAATION OSUUS NEUROPAATTISESSA KIVUSSA Dosentti Aki Hietaharju, TAYS 16.4.2015
SIDONNAISUUDET Toiminut asiantuntijana (advisory board member) seuraaville lääkeyhtiöille: Pfizer, GSK, Baxter, Octapharma Toiminut luennoitsijana seuraavien lääkeyhtiöiden järjestämissä tilaisuuksissa Pfizer, Baxter, Octapharma, Orion, Shire, Biogen idec, Genzyme, Actelion, Novartis, Mundipharma Osallistunut ulkomailla tapahtuviin koulutustilaisuuksiin seuraavien lääkeyhtiöiden kautta Pfizer, Mundipharma, Shire, Genzyme, Teva, Biogen idec, Novartis, Baxter, Octapharma, Actelion
NEUROPAATTINEN KIPU JA SEN AIHEUTTAJAT Neuropaattisen kivun prevalenssi normaaliväestössä: 7-8 % (Bouhassira et al. 2008) Aiheuttajat: trauma infektio toksiinit metaboliset syyt
INFEKTIOT JA NEUROPAATTINEN KIPU Herpes zoster HIV-neuropatia Neuroborrelioosi Lepraneuropatia
IMMUUNIJÄRJESTELMÄ Luonnollinen immuniteetti tulehdusreaktio (inflammaatio) komplementtijärjestelmä syöjäsolut (makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut) mast-solut, eosinofiilit, basofiilit, NK-solut Opittu immuniteetti humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuniteetti (B-solut) soluvälitteinen immuniteetti (T-solut)
HERMOVAURION SEURAUKSET Muutokset sensoristen neuronien toiminnassa ja sentraalisissa ratayhteyksissä Myös merkittävä immunologinen aktivaatio somatosensorisen järjestelmän lähes kaikilla tasoilla iho ääreishermosto gangliot (dorsaalinen juuri) keskushermosto
IMMUUNIVÄLITTEINEN NEUROPAATTINEN KIPU Autoimmune pain an emerging concept
AUTOIMMUUNIENKEFALIITIT Vasta-aineiden kohteena solujen pintaproteiinit tai synaptiset proteiinit: Jänniteriippuvaiset kaliumkanavat (VGKC) LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1) CASPR2 (contactin associated protein-like 2) Contactin-2 NMDA-reseptorit AMPA-reseptorit GABA B - reseptorit
VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU Klein et al. 2012 (Mayo-klinikka) 316 potilasta, joilla todettiin VGKC-vasta-aineita kipua esiintyi 50 %:lla potilaista (n=159) (vrt. muut vasta-aineet 9 %); heistä 28 %:lla kipu oli ainoa kliininen oire valtaosalla kipu muuttui krooniseksi ja vaikeahoitoiseksi 16 vasta-ainepositiivista potilasta sai immunologisia lääkehoitoja; heistä 80 %:lla kipu lievittyi merkittävästi LGI1 tai CASPR2 vasta-aineita oli vain 89/316 (28 %) CASPR2 vasta-aineet liittyivät selvästi enemmän kipuun löytyykö tulevaisuudessa VGKC-kompleksista muita antigeenejä, jotka assosioituvat vahvemmin kipuun?
VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU Kivun lokalisaatio: raajat, myös koko keho, kasvot, pää Kivun tunnusmerkit: allodynia, parestesia, kuuma-allodynia, polttava, viiltävä (C-säikeiden toimintahäiriö?) Taudinkuvassa useammin neuropatiapiirteitä (lievä distaalinen tuntopuutos) ja perifeeristen hermojen yliärtyvyyttä (krampit, myokymia, faskikulaatiot), harvemmin kortikaalisia oireita 6 %:lla potilaista oli diagnoosina fibromyalgia, muutoin ei selkeää kliinistä alaryhmää erottunut
VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU VGKC-vasta-aineiden määritys kipupotilailta? neuromyotonia (krampit, faskikulaatiot) dysautonomia (hyperhidroosi) insomnia (totaali!) muistihäiriöt, hallusinaatiot, sekavuus neuropaattinen kipu, nivel- ja lihaskivut 50 %:lla tymooma! Mayo-klinikan tutkimuksessa vasta-ainetitterit olivat melko matalia; merkitys???
VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU Ovatko vasta-aineet patogeenisiä? hiirten passiivinen immunisaatio potilaan CASPR2- vasta-aineilla aiheuttaa mekaaniseen kipuun liittyvää hypersensitiviteettiä (Bennett D) vaste immunomodulatorisille hoidoille osoitettu ihmisillä todetut sentraaliset oireyhtymät, osoitettu patogeenisyys (eivät siis pelkästään diagnostisia markkereita)
Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet? Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai lievittää kipua??
KORTIKOSTEROIDIT Mekanismit pro-inflammatoristen sytokiinien tuotannon suppressio soluvälitteisen immuniteetin suppressio Herpes zoster oraalisten kortikosteroidien käyttö akuutin vaiheen aikana ei estä post-herpeettisen neuralgian kehittymistä (Chen et al. 2010, Cochrane Database) intrathekaalinen metyyliprednisoloni lievittää merkittävästi kipua, hoitovaste säilyy pitkään (Kotani et al. 2000); tulos ei ole ollut uusittavissa
KORTIKOSTEROIDIT CRPS oraalinen steroidikuuri varhaisvaiheen hoidossa (Tran et al 2010) intrathekaalinen hoito CRPS I: ei hyötyä, runsaasti sivuvaikutuksia; tutkimus keskeytettiin (Munts et al. 2010) Epiduraaliset steroidit radikulaarisen alaselkäkivun hoidossa vain muutama lumekontrolloitu tutkimus
IVIG Käytetään vasta-ainevälitteisten sairauksien hoidossa (mm. GBS, CIDP, MMN, Kawasakin tauti, autoimmuunienkefaliitit) Useita mekanismeja CRPS Goebel et al. 2010 lumekontrolloitu ja satunnaistettu tutkimus 12 potilasta, oireiden kesto 6-30 kk, ei hyötyä standardihoidoista, IVIG 0.5 g/kg keskimääräinen kivun intensiteetti 1,55 yksikköä matalampi IVIG-hoitoryhmässä; 3 potilaalla > 50 % kivunalenema
IVIG Ohutsäieneuropatia sarkoidoosi, n=3 (Parambil et al 2011) keliakia, n=3 (Souayah et al. 2008) Sjögrenin syndrooma, n=1 (Wakasugi et al. 2009) Erytromelalgia (primaari, sekundaari) 3 tapausta (Moody et al. 2012, Kuroda et al. 2014, Jackson & Oates 2008 )
BIOLOGISET HOIDOT Kohteena sytokiinit CCR2-reseptoriantagonistit CCR2 = kemokiini CCL2:n reseptori eläinkokeiden perusteella lupaavia RCT post-traumaattisen neuralgian hoidossa: ei vastetta (Kalliomäki et al 2013)
BIOLOGISET HOIDOT TNF-αestäjät (infliksimabi, etanersepti) Tapausselostukset rohkaisevia Satunnaistetut ja lumekontrolloidut tutkimukset eivät ole osoittaneet tehoa iv infliksimabi, diskusprolapsin aiheuttama kivulias radikulopatia (Korhonen et al. 2005) sc etanersepti, radikulopatia (Okoro et al 2010) poikkeus: epiduraalinen etanersepti, lumbosakraalinen radikulopatia, 24 potilasta, vaste selkä- ja alaraajakipuun (Cohen et al. 2009) CRPS: yksittäisiä tapauksia
Muut mahdolliset lääkehoidot Kohteena immuuni- ja gliasolujen välinen vuorovaikutus Minosykliini anti-inflammatorinen vaikutus mikrogliaan perioperatiivinen RCT, diskektomia, ei estänyt pysyvän kivun ilmaantumista (Martinez et al 2013) Propentofylliini heikentää vapaiden radikaalien muodostusta ja mikroglian aktivaatiota post-herpeettinen neuralgia; ei tehoa (Landry et al 2012) Lost in translation : jyrsijöiden ja ihmisen mikroglian eroavaisuudet
Muut mahdolliset lääkehoidot Metotreksaatti vaikutus gliasolujen metaboliaan (dihydrofolaattireduktaasin inhibitio) Fluorositraatti sitruunahappokierron inhibitio Purinergisten reseptorien salpaus (P2X4, P2X7) p38 MAPkinaasin estäjät (dilmapimodi) tulehdusvälittäjien säännöstely, synteesi kaksoissokkoutettu crossover, 50 potilasta, hermovaurio, radikulopatia, CTS (Anand et al. 2011); average daily pain väheni tilastollisesti merkittävästi
Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet? Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai lievittää kipua? vahva kokeellinen, prekliininen näyttö (eläinmallit) kliiniset tulokset vaatimattomia immunomodulaatio tulisi aloittaa joko ennen tapahtumaa tai tapahtumahetkellä
Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet? ennaltaehkäisevien hoitojen kohdentaminen ei ole mahdollista, koska ei tiedetä keille NP kehittyy hoitojen sivuvaikutukset kroonisen kivun monitekijäinen luonne onko olemassa alaryhmiä, joissa neuroimmunologiset tekijät myös ylläpitävät kroonista kipua?