IMMUUNIJÄRJESTELMÄN KEHITYS Petteri Arstila (2011)

Transkriptio

1 1 IMMUUNIJÄRJESTELMÄN KEHITYS Petteri Arstila (2011) Immuunipuolustukseen osallistuvien solujen kehitys jakautuu kahteen päälinjaan, myeloidiseen ja lymfoidiseen, jotka molemmat saavat alkunsa hematopoieettisista kantasoluista. Myeloidisen linjan solut erilaistuvat luuytimessä monosyyteiksi, granulosyyteiksi ja mast-soluiksi. Tässä prosessissa erilaiset kasvutekijät (CSF, colony stimulating factors) ovat keskeisessä asemassa. SENTRAALINEN TOLERANSSI Immunologisella toleranssilla tarkoitetaan immuunijärjestelmän kykyä tunnistaa ja torjua taudinaiheuttajat, mutta jättää elimistön omat rakenteet rauhaan. Toleranssi muodostuu jo lymfosyyttien kehityksen aikana, mutta myös kypsien lymfosyyttien säätelyllä on osuutensa. Lymfoidiset kantasolut erilaistuvat B- ja T-lymfosyyteiksi. B-solujen kehityspaikka on nisäkkäillä luuydin, linnuilla on tätä tarkoitusta varten erityinen elin (Fabriciuksen bursa). Luuytimessä kehittyvät B-solut interaktoivat stroomasolujen kanssa, joilta ne saavat välttämättömiä signaaleja, ja kokoavat alun perin pieninä palasina olevista vasta-ainegeeneistä toimivan raskas- ja kevytketjugeenin. Ne solut, joissa rekombinaatio tuottaa viallisen geenin kuolevat, yritettyään sitä ennen rekombinaatiota kaikkien lokustensa kummassakin alleelissa. Jos geenien rekombinaatio onnistuu, solut selviävät hengissä ja alkavat ekspressoida pinnallaan vasta-ainemolekyyliään. Jos ko. reseptori (vasta-ainemolekyyli) tässä vaiheessa, solujen ollessa yhä epäkypsiä, tunnistaa jonkun antigeenin, johtaa se solun kuolemaan. Tästä prosessista käytetään nimitystä negatiivinen selektio, ja sen tarkoituksena on karsia omia rakenteita tunnistavat B-solut pois. T-solujenkin kantasolut ovat peräisin luuytimestä, mutta ne vaeltavat sieltä erityiseen elimeen, kateenkorvaan eli thymukseen, joka sijaitsee rintalastan yläosassa. Siellä ne läpikäyvät tarkoin säädellyn kehitysprosessin, jonka kuluessa niiden antigeenireseptorigeenit rekombinoituvat, ja ne alkavat ekspressoida valmista reseptoria ja muita T-soluille ominaisia proteiineja. Kuten B-solutkin, joutuvat T-solut negatiivisen selektion kohteeksi: solut, jotka tunnistavat omia MHCmolekyylejä liian suurella voimakkuudella, kuolevat (tulevat negatiivisesti selekoi-

2 2 duiksi). Sen lisäksi kehittyvät T-solut tarvitsevat positiivisen selektion. Tällä tarkoitetaan sitä, että vain ne kehittyvät solut, jotka kykenevät tunnistamaan omia MHC-molekyylejä säilyvät hengissä (tulevat positiivisesti selekoiduiksi); muut kuolevat. Näiden kahden, osin vastakkaisen prosessin tuloksena valikoituu Tsolupopulaatio, joka kykenee tunnistamaan antigeeneja MHC:n esittelemänä, mutta ei ole liian voimakkaasti reaktiivinen elimistön omia rakenteita kohtaan. Kaikkiaan arvioidaan ainakin 95 %:n kateenkorvan soluista kuolevan, loput lähtevät muualle elimistöön ja muodostavat kypsän T-solupopulaation. Edellä mainittu kateenkorvassa ja luuytimessä kehittyvien, omia rakenteita tunnistavien, autoreaktiivisten T- ja Bsolujen kuolema (negatiivinen selektio) muodostaa ns. sentraalisen toleranssin. Sentraalisen toleranssin merkitystä kuvastaa APECED-tauti, periytyvä, moneen elimeen kohdistuva autoimmuunihäiriö, jonka taustalla on virhe ns. AIRE-geenissä. AIRE:n ekspressio on voimakkainta kateenkorvassa, ja poistogeenisessä hiiressä tehdyt kokeet viittaavat siihen, että sen tehtävä siellä on edistää perifeeristen antigeenien ekspressiota kateenkorvan epiteelisoluissa ja niiden esittelyä kehittyville Tsoluille. Tällä mekanismilla immuunijärjestelmä pystyy tuottamaan kateenkorvassa esiteltäväksi myös sellaisia rakenteita, joita kyseisen elimen toimintaan ei muuten liity (esim. insuliini). On todennäköistä, että jatkossa tullaan löytämään muitakin AIRE:n tavoin toimivia transkription säätelijöitä. PERIFEERINEN TOLERANSSI Perifeerisellä toleranssilla tarkoitetaan kaikkia niitä mekanismeja, joilla perifeerisissä elimissä pidetään kypsät lymfosyytit kurissa. Perifeerinen toleranssi on tarpeen, sillä sentraalinen toleranssi ei pysty kokonaan estämään autoreaktiivisten lymfosyyttien pääsyä elimistöön. Erityisesti kypsien auttajat-solujen toleranssi on keskeisen tärkeää autoimmuniteetin välttämiseksi, sillä ne pystyvät puolestaan kontrolloimaan muiden immuunijärjestelmän komponenttien toimintaa. Yksi hyvin merkittävä perifeerisen toleranssin keino on T-solujen aktivaation rajaaminen tiettyihin paikkoihin (imusolmukkeisiin) ja tarkoin määriteltyihin olosuhteisiin (antigeenin esittelyyn dendriittisolun pinnalla sopivien kostimulatoristen signaalien ja sytokiinien läsnäollessa). Ratkaisevaksi tapahtumaksi immuunivasteen käynnistymisen kannalta muodostuukin kudoksissa oleskelevien epäkypsien dendriittisolujen varhainen aktivoituminen epäspesifisten infektion / tulehduksen merkkien johdosta (esim. lipopolysakkaridit, mannaani,

3 3 kaksisäikeinen RNA ym. mikrobien rakenneosat, komplementin aktivaatio). Törmättyään johonkin tällaiseen infektion tai "vaaran" merkkiin dendriittisolut vaeltavat imusolmukkeisiin, vieden antigeeneja mukanaan ja erilaistuen samalla kypsiksi dendriittisoluiksi. Uusimpien tulosten valossa näyttää myös selvältä, että dendriittisolut pystyvät erottamaan tapaamansa patogeenin luonteen. Niinpä niissä käynnistyy viruksen ja bakteerin stimuloimana osin erilaisia geenejä; edellisessä tapauksessa aktivoituvat geenit liittyvät Th1-solujen stimulaatioon, jälkimmäisessä Th2-solujen. Dendriittisolut ovat siten paitsi perifeerisen toleranssin niin myös käynnistyvän immmunivasteen tyypin kannalta keskeisiä soluja. Edellä mainitun lisäksi perifeeriseen toleranssiin liittyy joukko erityistapauksia. Jotkut elimet ovat immuunijärjestelmältä osaksi tai kokonaan suojassa, esim. silmä, johon leukosyytit eivät normaalisti pääse. Tietyissä oloissa taas voi Th1-Th2-tasapainon heilahdus näyttää toleranssilta: vaikka immuunivaste ei katoakaan, muuttuu se tehottomaksi tai harmittomaksi, kun sen luonne muuttuu. Th1- ja Th2-solujen negatiivista vaikutusta toisiinsa (IFN-γ ja IL-10:n välityksellä) voi siten tavallaan pitää immunologisena suppressiona. Viime vuosina paljon huomiota on kiinnitetty ns. regulatorisiin T-soluihin. Nämä CD4+ solut kuvattiin alun perin populaationa, jolla on pinnallaan myös CD25 (osa interleukiini- 2-reseptoria), ja jonka puuttuessa syntyy vakavia, moneen elimeen kohdistuvia autoimmuunitauteja. Myöhemmin todettiin, että regulatorisille T-soluille ominaisin piirre on FOXP3-transkriptiofaktorin ekspressio; mutaatiot FOXP3:ssa aiheuttavat ihmisillä IPEX-syndrooman, perinnöllisen autoimmuunitaudin, jossa regulatoriset T- solut puuttuvat ja potilaat kuolevat lapsuusiässä autoimmuunitautiin. Regulatoriset T-solut kehittyvät ainakin suurelta osin kateenkorvassa, mutta samoin toimivia soluja voi syntyä myös perifeerisesti tavallisista CD4+ soluista. Niiden ajatellaan tunnistavan omia rakenteita ja suppressoivan muiden solujen haitallisia vasteita näitä rakenteita kohtaan. Ne osallistuvat todennäköisesti myös normaalien immuunivasteiden rajoittamiseen ja sammuttamiseen. Suppression tarkka mekanismi tai vaikutuskohta on yhä epäselvä, mutta siihen liittyvät ainakin suorat solujen väliset kontaktit, ja todennäköisesti myös immuunivastetta jarruttavat sytokiinit. Vaikutuksen kohteena voivat olla muut T-solut, tai antigeenia esittelevät solut.

4 4 Paljon mielenkiintoa on herättänyt myös ns. oraalinen toleranssi. Tällä tarkoitetaan sitä, että limakalvoaltistus jollekin antigeenille saattaa sopivissa olosuhteissa immuunivasteen sijasta johtaa toleranssiin. Tällöin myöhempi altistus samalle antigeenille muuta reittiä pitkin ei sekään enää johtaisi immuunivasteeseen. Oraalisen toleranssin mekanismi on epäselvä, mutta siihen todennäköisesti liittyy suolistossa aktivoituvien ja kaikkialle elimistöön leviävien regulatoristen T-solujen toleranssia ylläpitävä toiminta. Teoreettisen taustan epäselvyydestä huolimatta ilmiötä yritetään hyödyntää esim. autoimmuunitautien ehkäisyssä. SUOLISTON IMMUUNIJÄRJESTELMÄ Oman erityisen immunologisen ympäristönsä muodostaa suolisto. Lymfaattinen kudos on suolen yhteydessä toisaalta diffuusisti, pitkin suolen seinämää (intraepiteliaaliset ja lamina proprian lymfosyytit), toisaalta taas organisoituneena kudoksena ns. Peyerin levyissä. Suoliston lymfosyyteillä on mesenteriaalisten imusolmukkeiden kautta yhteys elimistön yleiseen immuunipuolustukseen. Suolistossa lymfosyytit joutuvat jatkuvasti tekemisiin suuren antigeenimäärän kanssa, ja suurin osa näistä antigeeneista on harmittomia (ruoka, normaalifloora). Tästä vieraiden rakenteiden joukosta immuunijärjestelmän tulee kuitenkin osata poimia mahdolliset patogeenit ja reagoida niihin. Suoliston lymfaattinen kudos, erityisesti diffuusisti levinneet yksittäiset lymfosyytit, koostuvat merkittävältä osin epätyypillisistä T-solupopulaatioista, kuten γδ T-soluista. Näiden epätyypillisten T-solujen alkuperä ja toiminta on kiistanalaista. On esitetty, että ne voisivat kehittyä paikallisesti, käymättä kateenkorvassa, ja että ne reagoisivat vieraiden antigeenien sijasta sellaisille omille rakenteille, joita paljastuu kudostuhon tai solujen stressin yhteydessä. Tämä teoria ei kuitenkaan ole saanut yleistä hyväksyntää. Viimeisimmät tulokset näyttävät tukevan käsitystä, jonka mukaan kaikki suolistonkin T-solut ovat peräisin kateenkorvasta.

5 5 Suoliston immuunivasteiden käynnistyminen tapahtuu suolen yhteydessä olevissa organisoituneissa imukudoksissa, lähinnä Peyerin levykkeissä ja mesenteriaalisissa imusolmukkeissa. Aktivaatio tapahtuu samoja periaatteita noudattaen kuin muuallakin, ja vaatii siis dendriittisolun esittelemään antigeeneja T- soluille. Myös B-solut aktivoituvat tuottamaan vasta-aineita, joista etenkin IgA-luokan vasta-aineilla epiteelin läpi lumeniin erittyvinä on erityinen merkitys suoliston puolustuksessa. Aktivaation jälkeen T-solut jättävät suoliston ja kulkeutuvat mesenteriaalisten imusolmukkeiden kautta lymfakiertoon ja lopulta rintatiehyen kautta systeemiseen verenkiertoon. Tätä kautta ne pääsevät vaeltamaan takaisin suolistoon, ja asettuvat nyt epiteelin yhteyteen koko suolen matkalle. Nämä diffuusisti levittäytyneet intraepiteliaaliset ja lamina proprian lymfosyytit muodostavat suoliston immuunivasteen effektoripopulaation. Suoliston puolustukseen osallistuvat lymfosyytit ovat siis paikan päällä suoliston antigeenien aktivoimia ja siten mielekkään repertuaarin omaavia. Intraepiteliaalisen populaation syntytapaa kuvastaa hyvin se, että täysin steriilissä ympäristössä kasvatetuilta hiiriltä tämä populaatio jää suurelta osin puuttumaan. On todennäköistä, että oraalinen toleranssi hyödyntää samaa lymfosyyttien vaellusta suolesta systeemiseen kiertoon. Tässä tapauksessa kuitenkin harmiton antigeeni saa immuunivasteen sijasta aikaiseksi regulatoristen

6 6 T-solujen aktivaation. Näiden antigeenispesifisten regulatoristen T-solujen leviäminen kaikkialle elimistöön huolehtii koko ruumiin kattavasta toleranssista. VAHINGOLLISET TAI PUUTTEELLISET IMMUUNIVASTEET Oikein suunnattukin immuunivaste aiheuttaa useimmiten tuhoa myös omille kudoksille, sillä monet immuunijärjestelmän solujen tuotteista ja välittäjäaineista ovat hyvinkin toksisia. Joissain tapauksissa immuunivaste voi kuitenkin kohdistua muihin kuin patogeeneihin, ja tällöin tuloksena on immunologiselta pohjalta syntyvä tauti. Tällaisina väärinä reaktiotapoina voidaan erottaa kaksi päätyyppiä: reaktio omiin rakenteisiin (autoimmuniteetti) ja reaktio vieraisiin, mutta harmittomiin rakenteisiin (allergia). Kummankaan vahingollisen reaktiotavan syntymekanismia ei täysin tunneta, mutta sekä perintötekijät että jokin laukaiseva tekijä näyttäisi olevan tarpeen. Autoimmuniteetissa selkeitä geneettisiä riskitekijöitä ovat sukupuoli ja tietyt HLA-tyypit. Laukaisevaksi tekijäksi autoimmuniteetissa taas on usein esitetty infektioita, mutta pitävät todisteet puuttuvat. Viime vuosina on noussut yhä voimakkaammin esiin näkemys, jonka mukaan useimpiin autoimmuunitauteihin liittyy Th1 (tai ehkä Th17) -tyyppinen immuunivaste, kun taas allergian (erityisesti IgE-välitteisen, mast-solujen toiminnasta riippuvaisen) taustalla on Th2-tyyppinen vaste. Niinpä länsimaiden puhdasta elinympäristöä on tarjottu syyksi siihen, että allergiat lisääntyvät; matojen vastaiseen puolustukseen erikoistuneet mekanismit käyvät paremman tekemisen puutteessa esim. siitepölyn kimppuun. Tässäkin tapauksessa lopulliset todisteet puuttuvat yhä.

7 7 Yhtä haitallista voi kuitenkin olla se, että tarpeellinen immuunivaste jää kehittymättä tai ei tehoa. Patogeenit ovat evoluution kuluessa sopeutuneet elämään isännissään ja tähän on useimpien kohdalla kuulunut sellaisten keinojen kehittyminen, joilla immuunivasteen voi johtaa harhaan tai välttää. Näihin keinoihin kuuluvat esim. immuunijärjestelmältä piiloutuminen (latenssi, solunsisäinen elämä, MHC-proteiinien ekspression esto...), tuhomekanismien vastustus (fagosytoosin tai solunsisäisen tapon esto, apoptoosin blokkaus...) ja monesti myös aktiivinen immunosuppressio (immuunijärjestelmän solujen tuhoaminen, sytokiinien neutralisaatio, komplementin inaktivaatio...). Kaikki tällaiset mekanismit tähtäävät siihen, että isäntä ei kykene torjumaan infektiota, vaan levittää sitä eteenpäin ja jää itse kenties krooniseksi kantajaksi. SYÖPÄ Vanhan käsityksen mukaan immuuijärjestelmä osallistuu syövän torjuntaan tuhoamalla jatkuvasti orastavia pahanlaatuisia soluja. On kuitenkin todennäköistä, että immuunijärjestelmä reagoi hyvin vähän maligniin transformaatioon, sillä sen näkökulmasta kyseessä ovat kaikesta huolimatta elimistön omat solut. Useissa kasvaimissa on kuitenkin rakenteita, jotka voisivat toimia antigeeneina. Tällaisia ovat esim. mutatoituneiden onkogeenien koodaamat proteiinit, normaalisti vain sikiöissä ekspressoituvat rakenteet, tai malignin solulinjan erilaistumiseen liittyvät proteiinit. On myös jonkin verran viitteitä siitä, että joissain tapauksissa kasvaimeen kohdistuva immuunivaste voi parantaa potilaan ennustetta. Selkeimmin tämä tulee esiin leukemian vuoksi tehtyihin kantasolusiirtoihin liittyvässä graft-versus-leukemia -ilmiössä, missä siirteestä kehittyvä uusi immuunijärjestelmä hyökkää henkiin jääneiden leukemiasolujen kimppuun ja estää relapsin. Riittävän tehokkaan immuunivasteen aikaansaaminen on kuitenkin useimmissa syöpätaudeissa osoittautunut hyvin vaikeaksi. Parhaat tulokset onkin toistaiseksi saatu käyttämällä syöpäantigeeneihin suunnattuja monoklonaalisia vasta-aineita lääkkeenä, joko aktivoimaan omaa immuunipuolustusta, vaikkapa komplementtia, kasvainsolujen kimppuun, tai suoraan johonkin toksiiniin liitettynä.

8 8 KUDOSREJEKTIO Vieraasta yksilöstä siirrettyyn kudokseen kohdistuva immunologinen reaktio, hyljintä, voidaan jakaa äkillisyytensä ja mekanisminsa pohjalta neljään tyyppiin. Hyperakuutti rejektio ilmenee lähes välittömästi ja johtuu saajan elimistössä siirteen rakenteita vastaan jo aiemmin muodostuneista vasta-aineista, jotka saavat aikaiseksi välittömän komplementin aktivaation ja kudostuhon. Nopeutunut akuutti rejektio ("accelerated") on aiemmin herkistyneiden T-solujen reaktivaatiota. Nämä kaksi muotoa vaativat siis sen, että saajan elimistö on esim. verensiirron yhteydessä jo ollut kosketuksessa siirteen kudostyyppiin. Akuutti hyljintä taas johtuu lepäävien T-solujen aktivaatiosta, eikä siten vaadi aiempaa herkistymistä. Näiden kolmen rejektiotyypin mekanismit tunnetaan varsin hyvin, ja nykyiset immunosuppressiiviset lääkkeet mahdollistavat niiden kontrolloinnin. Suurempi ongelma on neljäs tyyppi, krooninen hyljintä. Sen synty tunnetaan huonosti, mutta patologisesti siirteessä havaitaan verisuonten seinämien paksuuntumista, fibroosia, ja lopulta kudostasolla hypoksiaa. Lopulta siirre menetetään. Tämä

9 9 tapahtuu nykyisin esim. munuaissiirteissä n vuoden kuluessa ilman, että prosessiin pystytään vielä vaikuttamaan. Kroonista rejektiota nopeuttaviksi tekijöiksi tiedetään kuitenkin ainakin siirtovaiheen viive ja siirteessä aktivoituvat latentit, lähinnä herpes-ryhmän virusinfektiot. Voimakkain kudoshyljintää aiheuttava tekijä on erilainen MHC-tyyppi siirteen ja saajan välillä; kudostyypityksellä pyritään tätä välttämään. Omien MHC-molekyylien tunnistukseen positiivisen selektion kautta opetetut T-solut tunnistavat vierasta MHC:tä joko suorasti (vieraiden solujen pinnalla, ikään kuin ristireaktiona) tai epäsuorasti (omien solujen ja oman MHC:n esitteleminä palasina). Kummassakin tapauksessa siirteen MHC-rakenteet ovat vieraita, joten niille ei olla tolerantteja, mutta samalla niin lähellä omia, että positiivinen selektio on tuottanut suuren joukon niille reagoimaan kykeneviä T-soluja. Tätä voimakasta reaktiota saman lajin toisen yksilön rakenteille kutsutaan alloreaktioksi. Kudoshyljintä voi toimia myös toisin päin, eli siirteen mukana tulevat lymfosyytit voivat alkaa hylkiä isäntää. Tämä on potentiaalinen ongelma lähinnä luuydin- ja kantasolusiirteissä, missä siirteestä kehittyvä immuunijärjestelmä voi aktivoitua ja hyökätä uuden isäntänsä rakenteita vastaan. Tuloksena on ns. käänteishyljintä, graft-versus-host -tauti. Tämän hyödyllisenä sivuvaikutuksena kuitenkin kehittyy edellä mainittu graft-versus-leukemia -vaikutus.