Johan G. Eriksson ja Merja K. Laine Uudet t Viime vuosina on tullut markkinoille uusia insuliineja. Ylipitkävaikutteisilla insuliineilla, degludek- ja glargiini-lla, jälkimmäinen vahvuudeltaan 300 U/ml, on tasainen ja ennustettava vaikutusprofiili. Tutkimusten valossa degludekia käytettäessä esiintyy merkittävästi vähemmän hypoglykemioita sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetesta sairastavilla, kun taas glargiinista vastaava näyttö on saatu tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Molempien en pitkä vaikutusaika tuo kaivattua joustavuutta annosteluun. T yypin 1 diabeteksen hoidossa eksogeenisella lla pyritään matkimaan ihmisen omaa fysiologista neritystä. Helppoa se ei ole, ja sen täydellinen matkiminen jääneekin ikuiseksi haaveeksi. Ensimmäinen eläinperäinen valmiste tuli käyttöön lähes sata vuotta sitten. Sittemmin siirryttiin ihmisin ja edelleen muunneltuihin insuliineihin, joiden yksittäisiä tai muutamia aminohappoja on muokattu imeytymisominaisuuksien ja vaikutusajan optimoimiseksi (KUVA). Tietty perusvaikutus tarvitaan ympäri vuorokauden normaalin aineenvaihdunnan ylläpitämiseksi sekä estämään lipolyysiä ja maksan glukoosintuotantoa. Millaisia ominaisuuksia hyvällä peruslla tulisi olla? Hyvän perusn tulisi muun muassa jäljitellä haiman perusneritystä mahdollisimman tarkasti ja vaikutusajan tulisi olla vähintään 24 tuntia, mikä mahdollistaisi annostelun kerran päivässä. Vaikutuksen tulisi olla tasainen ilman huippuvaikutusta päivästä toiseen, ja luonnollisesti n tulisi olla turvallinen. Runsaat kymmenen vuotta sitten ensimmäinen pitkävaikutteinen muunneltu (analogi) glargiini tuli kliiniseen käyttöön Suomessa, ja muutamaa vuotta myöhemmin detemiiri-. Heräsi toivo siitä, että tyypin 1 diabeetikoiden hoitotasapaino paranisi uusien pitkävaikutteisten muunneltujen en käyttöönoton myötä ikävä kyllä näin ei meillä ole käynyt (1). Kymmenen vuoden odotuksen jälkeen markkinoille tuli uusi ylipitkävaikutteinen muunneltu, degludek. Insuliinin molekyylirakenteen muuntaminen mahdollistaa tasaisen vaikutusprofiilin ja pitkän vaikutusajan: pistoksen jälkeen degludek muodostaa hitaasti hajoavia multiheksameeriryppäitä (2). Odotukset ovat taas suuret. n puoliintumisaika on noin 25 tuntia eli kaksinkertainen verrattuna glargiini-in. Kokonaisvaikutusaika on jopa yli 42 tuntia (3). Silti huolta degludekin kumuloitumisesta elimistöön ei ole. Insuliinin aloituksen jälkeen 23 vuorokauden kuluessa saavutetaan stabiili tila, ja annosmuutokset kannattaa tehdä kerran viikossa (4). Tutkimuksissa on saavutettu samanlainen teho HbA 1c -arvoissa sekä degludek- että 100 U/ml:n vahvuisella glargiini-lla (5, 6). Mitä etuja degludek tarjoaa? Pitkä vaikutusaika mahdollistaa joustavan annostelun, eikä useamman tunnin vaihtelu pistosajankohdassa vaikuta tehoon eikä turvallisuuteen. Suuremmillakaan annosväleillä, jopa 40 tuntiin asti, ei näyttäisi olevan haitallista 447 Duodecim 2016;132:44751
Ensimmäinen kliinisessä käytössä (1922) Nopeavaikutteinen analogi (1996) Biosynteettinen ihmis (1982) Nopeavaikutteinen inhaloitava (20062007) Lyhytvaikutteinen inhaloitava (2015) Pikavaikutteiset t (aspart ja lispro) 1920 1940 1960 1980 2000 2014 2015 Tulevaisuus Isofaani (NPH) (1950) Lente (1953) (2013) Pitkävaikutteinen muunneltu, glargiini 100 U/ml (2000) Glargiini- 300 U/ml (2015) Biosimilaariglargiini- (2014) Älykäs KUVA. Insuliinivalmisteiden kehitys 1920-luvulta lähtien (28). vaikutusta hoitotasapainoon. Tämä pienentää keto asidoosi riskiä tilanteessa, jossa perus pistos unohtuu. pistetään kerran päivässä. Yksi degludek n merkittävä etu on pieni vaihtelevuus päivästä toiseen. Sillä tarkoitetaan glukoosi pitoisuutta pienentävän vaikutuksen päivittäistä vaihtelua samalla ihmisellä samalla annoksella. Toisin sanoen degludekn vaikutusprofiili on niin tyypin 1 kuin tyypin 2 diabeteksenkin hoidossa varsin tasainen. Esimerkiksi glargiini-in verrattuna degludekilla on neljä kertaa vähemmän farmakodynaamista vaihtelevuutta (7). Mitä tämä merkitsee käytännössä? Suurin hyöty on se, että hypoglykemioiden erityisesti yöllisten hypoglykemioiden määrä niin tyypin 1 kuin tyypin 2 diabeetikoillakin vähenee (8). Hypoglykemioiden riski on aina ollut haaste diabeteksen hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa degludekn käyttäjien hypoglykemioiden määrä on vähentynyt noin 2536 % verrattuna glargiiniin (6, 9). Luonnollisesti potilaiden elämänlaatu on samalla parantunut.siirryttäessä muista pitkävaikutteisista muunnelluista insuliineista degludekiin kokonaisannos pienenee noin 1020 % (10). Pitkästä vaikutusajastaan huolimatta degludek on liikunnan yhteydessä yhtä turvallinen kuin glargiini (11). Iällä ja maksan tai munuaisten vajaatoiminnalla ei tutkimustulosten mukaan ole vaikutusta degludekn farmakokinetiikkaan (12, 13, 14). Degludekista on markkinoilla kaksi vahvuutta, 100 U/ml ja 200 U/ml. Lääkkeiden hintalautakunta on myöntänyt degludekille rajoitetun erityiskorvattavuuden 1.12.2015 alkaen (15). Tämä koskee aikuisia tyypin 1 diabeetikoita, joilla esiintyy toistuvia yöllisiä hypo gly ke mioita detemiiri- ja glargiini-a käytettäessä ja joilla nämä ovat korjattavissa degludekhoidolla (15). Hypoglykemiat ovat yleinen ongelma nykyäänkin, joten moni tyypin 1 diabetesta sairastava hyötynee degludeksta (16). Voimassa olevat korvattavuuskriteerit rajoittavat degludekin käyttöä tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Glargiini- 300 U/ml Glargiini-, jonka vahvuus on 300 U/ml, on toinen uusista ylipitkävaikutteisista muunnelluista perusinsuliineista. Sen vaikutus aika on yli 24 tuntia, jopa 36 tuntia (17, 18). Glargiinipistos otetaan kerran päivässä mihin J. G. Eriksson ja M. K. Laine 448
TAULUKKO. n ja glargiini-n vertailu. Glargiini- 300 U/ml Kohderyhmä Diabeetikot, yli kaksivuotiaat Diabeetikot, yli 18-vuotiaat Hypoglykemiat 1 T1D Kaikki Öiset T2D Kaikki Öiset () Pistosajankohdan joustavuus 40 tuntiin asti ± 3 tuntia Unohdus Yhden pistoksen unohtamisella ei suurempaa vaikutusta Insuliiniannos Tavanomainen hyperglykemian hoito Ikääntyminen Ei vaikutusta Mahdollisesti annoksen vähentäminen Munuaisten vajaatoiminta Ei vaikutusta Mahdollisesti annoksen vähentäminen Maksan vajaatoiminta Ei vaikutusta Mahdollisesti annoksen vähentäminen 1 Vertailu 100 U/ml:n vahvuiseen glargiini-in = määrä vähenee, = ei vaikutusta, = määrä lisääntyy vuorokaudenaikaan tahansa, mutta mielellään päivittäin samaan aikaan kolmen tunnin tarkkuudella (19). Pistoksen jälkeen ihon alle muodostuu mikrosaostumia, joista glargiinia vapautuu tasaisesti pieniä määriä. Annostilavuudeltaan pistos 300 U/ml:n vahvuista glargiini-a on vain kolmannes verrattuna tavalliseen pistokseen laimeampaa 100 U/ml:n glargiini-a. Tällöin mikrosaostuman pinta-ala on pienempi, ja insu liinia vapautuu Tietty perusvaikutus tarvitaan ympäri vuorokauden normaalin aineenvaihdunnan ylläpitämiseksi sekä estämään lipolyysiä ja maksan glukoosintuotantoa. tasaisemmin. Päivittäisellä annostuksella saavutetaan vakaa hoitotilanne 34 päivän kuluessa, joten annosmuutoksia ei kannata tehdä useammin kuin kolmen päivän välein. Vahvuudeltaan 300 U/ml:n glargiini-lla on degludek n tapaan pieni vaihtelevuus päivästä toiseen, eli sen vaikutusprofiili on tasainen ja ennustettava (17, 18). Tutkimuksissa on saavutettu samanlainen vaikutus HbA 1c - arvoihin erivahvuuksisilla glargiini-insuliineilla (300 U/ml ja 100 U/ml) (20, 21, 22, 23). Kliinisissä tutkimuksissa tyypin 1 diabetesta sairastavilla vahvempi glargiini (300 U/ml) ei vähentänyt yöllisiä tai koko vuorokauden aikaisia hypoglykemioita verrattuna laimeampaan glargiiniin (17). Sen sijaan tyypin 2 diabeetikoilla etenkin yölliset hypoglykemiat vähenivät merkittävästi (21, 22, 23, 24, 25). Siirryttäessä laimeammasta glargiinista (100 U/ml) vahvempaan (300 U/ml) voidaan käyttää samaa yksikkömäärää. Useimmiten noin 1020 % suurempi vahvemman glargiinin annos on tarpeen, jotta tavoiteltu glukoositasapaino saavutetaan (25). Paino ei näytä nousevan vaihdoksen myötä, vaikka annos keskimäärin suurenee (17). Lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidosta glargiini-lla (300 U/ml) ei ole saatavilla tutkimustietoa. Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ntarve on useimmiten pienentynyt glargiinin aineenvaihduntareitin takia (19). Pistos reak tioissa ei ole todettu eroa vahvemman ja lai meam man glargiinin välillä. Glargiini 300 U/ml on erityiskorvattava 1.1.2016 lähtien sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen hoidossa. TAULUKOSSA vertaillaan degludekn ja vahvemman glargiini-n ominaisuuksia. 449 Uudet t
Muuta Ydinasiat lla ja vahvalla (300 U/ml) glargiini-lla on pieni vaihtelevuus päivästä toiseen. Uudet t tarjoavat joustavuutta pistoksen ottoajankohtien suhteen: degludekilla joustomahdollisuus on suurempi. Tyypin 1 diabeteksen hoidossa degludek näyttää vähentävän yöllisiä hypoglykemioita. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa molemmat uudet t vaikuttaisivat vähentävän hypoglykemioiden esiintymistä. Ensimmäinen 100 U/ml:n vahvuista glargiinia sisältävä biosimilaari-valmiste on jo Euroopan markkinoilla. Sen teho ja siedettävyys ovat vertailukelpoisia glargiinin 100 U/ml kanssa sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen hoidossa (26). Tämä biosimilaari on erityiskorvattava 1.2.2016 lähtien tyypin 1 ja 2 diabeteksen hoidossa, ja sen hinta on edullisempi kuin alkuperäisvalmisteen (27). Vuosina 20062007 markkinoilla oli inhaloitava nopeavaikutteinen, mutta laite oli hankalakäyttöinen, annostelu kankeaa eikä valmiste saavuttanut potilaiden tai lääkäreiden hyväksyntää. Vuonna 2014 hyväksyttiin Yhdysvalloissa markkinoille uusi lyhytvaikutteinen inhaloitava, jonka annostelulaite on noin peukalon kokoinen ja jonka annostelun pitäisi olla joustavampaa kuin aikaisemman inhaloitavan valmisteen (28). Aika näyttää, tarjoaako uusi inhaloitava varteenotettavaa hyötyä diabeteksen hoitoon. Lopuksi Uusien pikavaikutteisten en kehitystyö on pitkällä, mutta emme käsittele niitä tässä artikkelissa. Älykäs ( smart insulin ), joka vapautuu ainoastaan glukoosipitoisuuden ollessa suurentunut, saattaa olla tulevaisuuden hoito jääkin nähtäväksi, toteutuuko tämä unelma koskaan. JOHAN G. ERIKSSON, professori, sisätautien ja yleislääketieteen erikoislääkäri Yleislääketieteen ja perusterveydenhuollon osasto, Clinicum, Helsingin yliopisto Perusterveydenhuollon yksikkö, HUS MERJA K. LAINE, LT, yleislääketieteen erikoislääkäri, diabetologi Yleislääketieteen ja perusterveydenhuollon osasto, Clinicum, Helsingin yliopisto Vantaan terveyskeskus SIDONNAISUUDET Johan G. Eriksson: Asiantuntijapalkkio (BI, Novo Nordisk Farma Oy, Astra Zeneca, Takeda), luentopalkkio (BI, Novo Nordisk Farma Oy, Professio Finland, Takeda, Astra Zeneca, Orion) Merja K. Laine: Asiantuntijapalkkio (Abbott, Astra Zeneca, BI, BMS, Novo Nordisk Farma Oy, Sanofi, Takeda), luentopalkkio (Astra Zeneca, BI, Eli Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk Farma Oy, Orion, Sanofi) SUMMARY Novel insulins Novel insulins have entered the market during recent years. The ultra-long acting insulins, insulin degludek and insulin glargine, the latter having a strength of 300 U/ml, exhibit a steady and predictable action curve. Studies have indicated that significantly fewer hypoglycemiae occur when using degludek in patients with either type 1 or type 2 diabetes, whereas similar evidence about glargine (300 U/ml) has been obtained in the treatment of type 2 diabetes. The long duration of action of both insulins brings long-needed flexibility to their dosing. J. G. Eriksson ja M. K. Laine 450
KIRJALLISUUTTA 1. Valle T. Miksi tyypin 1 diabeteksen hoitotulokset eivät ole parantuneet? Suom Lääkäril 2011;66:3003. 2. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensgaard DB, Wahlund PO, Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res 2012;29:2104 14. 3. Heise T, Hövelmann U, Nosek L, Hermanski L, Bøttcher SG, Haahr H. Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of insulin degludec and insulin glargine. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201. 4. Heise T, Korsatko S, Nosek L, ym. Steady state is reached within 23 days of oncedaily administration of degludec, a basal insulin with an ultralong duration of action. J Diabetes 2016;8:1328. 5. Heller S, Buse J, Fisher M, ym. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, openlabel, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379:148997. 6. Garber AJ, King AB, Del Prato S, ym. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basalbolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal- Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379:1498507. 7. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steadystate conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964. 8. Heller S, Mathieu C, Kapur R, Wolden ML, Zinman B. A meta-analysis of rate ratios for nocturnal confirmed hypoglycaemia with insulin degludec vs. insulin glargine using different definitions for hypoglycaemia. Diabet Med 2015 Oct 20 [Epub ahead of print]. 9. Bode BW, Buse JB, Fisher M, ym. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycaemia risk than insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in Type 1 diabetes (BEGIN((R)) Basal-Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. Diabet Med 2013;30:12937. 10. Landstedt-Hallin L. Changes in HbA1c, insulin dose and incidence of hypoglycemia in patients with type 1 diabetes after switching to insulin degludec in an outpatient setting: an observational study. Curr Med Res Opin 2015;31:148793. 11. Heise T, Bain SC, Bracken RM, ym. Similar risk of exercise-related hypoglycaemia for insulin degludec to that for insulin glargine in patients with type 1 diabetes: a randomized cross-over trial. Diabetes Obes Metab 2016;18:1969. 12. Korsatko S, Deller S, Mader JK, ym. Ultralong pharmacokinetic properties of insulin degludec are comparable in elderly subjects and younger adults with type 1 diabetes mellitus. Drugs Aging 2014;31: 4753. 13. Kiss I, Arold G, Roepstorff C, Bøttcher SG, Klim S, Haahr H. Insulin degludec: pharmacokinetics in patients with renal impairment. Clin Pharmacokinet 2014;53: 17583. 14. Kupčová V, Arold G, Roepstorff C, Højbjerre M, Klim S, Haahr H. Insulin degludec: pharmacokinetic properties in subjects with hepatic impairment. Clin Drug Investig 2014;34:12733. 15. Bosulif-, Tafinlar-, Tresiba- ja Xtandivalmisteet rajoitetusti erityiskorvattaviksi. Lääkkeiden hintalautakunta 8.10.2015. http://hila.fi/fi/ajankohtaista/tiedotteet/ tiedote/view/80530. 16. Haukka J, Hoti F, Erästö P, Saukkonen T, Mäkimattila S, Korhonen P. Evaluation of the incidence and risk of hypoglycemic coma associated with selection of basal insulin in the treatment of diabetes: a Finnish register linkage study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:132635. 17. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, Lehmann A, Jax T, Heise T. New insulin glargine 300 Units ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units ml-1.. Diabetes Care 2015;38:63743. 18. Shiramoto M, Eto T, Irie S, ym. Single-dose new insulin glargine 300 U/ml provides prolonged, stable glycaemic control in Japanese and European people with type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015;17:25460. 19. Toujeo-: valmisteyhteenveto. http://www.ema.europa.eu/docs/ fi_fi/document_library/epar_-_product_information/human/000309/ WC500047935.pdf. 20. Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, ym. New insulin glargine 300 Units/mL versus glargine 100 Units/mL in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015;38:221725. 21. Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, ym. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDI- TION 1). Diabetes Care 2014;37:275562. 22. Yki-Järvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, ym. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014;37:323543. 23. Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, ym. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 2015;17:38694. 24. Riddle MC, Yki-Järvinen H, Bolli GB, ym. One-year sustained glycaemic control and less hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml compared with 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal plus meal-time insulin: the EDITION 1 12-month randomized trial, including 6-month extension. Diabetes Obes Metab 2015;17:83542. 25. Yki-Järvinen H, Bergenstal RM, Bolli GB, ym. Glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus insulin glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs: the EDITION 2 randomized 12-month trial including 6-month extension. Diabetes Obes Metab 2015;17:1142 9. 26. DeVries JH, Gough SC, Kiljanski J, Heinemann L. Biosimilar insulins: a European perspective. Diabetes Obes Metab 2015; 17:44551. 27. Leinonen ES, Kurki P, Niskanen L. Abasaglar on ensimmäinen biosimilaari-. Sic! 2015;5:504. 28. Cahn A, Miccoli R, Dardano A, Del Prato S. New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:63852. 451 Uudet t