Katsaus MATS GRÖNBLAD Välilevyperäinen selkäkipu Tiedot syntymekanismista auttavat kehittämään diagnostiikkaa ja hoitoa Nikamavälilevy on selkärangan biomekaanisesti tärkeä laatikkomainen joustotyyny. Rappeutuessaan se näyttää tummalta magneettikuvassa. Vain osa näistä tummista välilevyistä on oireisia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat selventäneet niitä kudostason tapahtumia, jotka muuttavat välilevyn kivuliaaksi. Keskeistä on hermosäikeiden sisäänkasvu pitkin välilevyn ulkokerroksiin asti ulottuvia radiaalisia repeämiä. Oireettomassa välilevyssä hermotus rajoittuu vain syykehän eli anulus fibrosuksen uloimpiin kerroksiin. Repeämäalueiden uusien hermopäätteiden ympäristössä on kipua aiheuttavia tulehdusaineita, jotka vapautuvat uudisverisuonten tuomista makrofageista ja syöttösoluista. Hermopäätteistä vapautuu myös neurogeeniseen tulehdukseen osallistuvia neuropeptidejä. Myös diskussolut sisältävät tulehdusaineita. Välilevyn painejakauman muuttuessa rappeutumisen myötä kohonnut kudospaine syykehän jo ennestään heikommassa takaosassa indusoi paikallisia välilevysoluja erittämään sidekudosta hajottavia metalloproteinaaseja. Näin välilevyn sisäkerroksiin kasvaneisiin hermopäätteisiin kohdistuu sekä biokemiallisia että mekaanisia ärsykkeitä. Hoitona on käytetty kivuliaan tason luuduttamista ja muita operatiivisia ja nonoperatiivisia menetelmiä, mutta täysin tehokasta ja luotettavaa hoitokeinoa ei vielä ole. V ielä 1970-luvun lopussa pidettiin jopa mahdottomana, että välilevy voisi olla selkäkivun lähde. Sen katsottiin olevan vailla hermotusta ja verisuonitusta, itse asiassa kehon suurin yksittäinen avaskulaarinen rakenne (Wyke 1976). Muutama vuosi myöhemmin Bogduk ym. osoittivat ensin lannerangan (1981) ja myöhemmin (1988) vielä kaularangan osalta, että vain anulus fibrosuksen eli syykehän uloin kolmannes on hermottunut. Vuosikymmen myöhemmin paikansimme (Palmgren ym. 1999) hermosäikeitä ja -päätteitä käyttäen samanaikaisesti immunohistokemiaa ja useita vasta-aineita. Totesimme, että lannerangan makroskooppisesti rappeutumattomista ja kivuttomista välilevyistä otetuissa tuoreissa näytteissä hermorakenteita on vielä muutaman millimetrin syvyydellä syykehän ulkoreunasta. Kaksi tutkimusryhmää Duodecim 2005;121:2291 6 (Coppes ym. 1997, Freemont ym. 1997) ovat toisistaan riippumatta havainneet hermorakenteita ihmisen oireisen välilevyn etuosassa. Niitä löytyi näytteistä, joita saatiin luudutusleikkausten yhteydessä. Hermorakenteita oli todettavissa syykehän syvimmissä kerroksissa, ja yksittäisiä hermosäikeitä tunkeutui nikamavälilevyn ytimeen eli nucleus pulposukseen asti. Englantilainen tutkimusryhmä (Johnson ym. 2001) on myöhemmin vahvistanut näitä havaintoja ja lisäksi todennut, että hermojen sisäänkasvua ohjaavat tukisolut (Schwannin solut), joita on havaittavissa vain oireisissa rappeutuneissa välilevyissä. Ryhmä havaitsi myös, että sisään kasvaneita verisuonia oli syvemmällä syykehässä kuin hermosäikeitä tai Schwann soluja. Tämä viittaa mahdollisesti siihen, että sisään kasvavat verisuonet ohjaavat vuorostaan hermosäikeiden 2291
sisäänkasvua. Näyttää siis siltä, että ainakin joissakin oireisissa välilevyissä tapahtuu voimakastakin»neoinnervaatiota». Neuroanatomisesti on ilmeistä, että välilevy voi olla yksi tärkeä selkäkivun lähde, joskin kivulle on myös muita syitä (Grönblad 2005). Välilevyperäisen kivun diagnostiikka Kliiniset menetelmät. Vaikka siis välilevy voi aivan ilmeisesti olla kivun lähde, on paljon vaikeam paa osoittaa tämä yksittäisillä potilailla. On arvioitu, että välilevy olisi pitkittyneen selkäkivun lähde noin 40 %:ssa tapauksista, kun kivun aiheuttajaa on etsitty tarkkaa puudutusohjelmaa käyttäen (Schwarzer ym. 1995). Perusterveydenhuollossa on esitetty huomattavasti pienempi osuus (yhdessä fasettinivelten rappeumamuutosten kanssa noin 10 %). Näissä olosuhteissa selkäkivun syy on yleisimmin (noin 70 %) tuntematon (Grönblad 2005). Selitys eroihin on, että mikään yksittäinen kliininen löydös tai testi tai niiden yhdistelmä ei ole spesifinen välilevyperäiselle selkäkivulle (Grönblad 2004, Indahl 2004). Tunnettu australialainen selkätutkija Nikolai Bogduk on todennut välilevyperäisestä selkäkivusta:»it looks, feels and behaves like any other back pain» (Bogduk ja McGuirk 2002). Suomalainen tutkimusryhmä professori Vanharannan johdolla on kehittänyt noninvasiivisen menetelmän, jolla oireinen taso altistetaan tietyntaajuiselle tärinälle. Menetelmällä aikaansaatu kipu korreloi verrattain hyvin disko grafialla aikaansaatuun, mutta menetelmän kliininen käyttökelpoisuus on edelleen epäselvä. On myös epäselvää, voitaisiinko sitä käyttää esimerkiksi pyrittäessä arvioimaan välilevyperäisen kivun esiintyvyyttä väestötasolla, mihin diskografiaan perustuva erotusdiagnostiikka (taulukko) ei laisinkaan sovellu. Radiologiset menetelmät. Magneettikuvauksella voidaan osoittaa vain, onko välilevy rappeutunut (tumma) vai ei; selkäkivun välilevyperäisyyttä se ei valitettavasti paljasta (Schwarzer ym. 1995). Kliinisiltä merkityksiltään kiistanalaisia ovat myös sellaiset magneettikuvauslöydökset, kuten pienet signaalinvahvistuma-alueet TAULUKKO. Kansainvälisen kivuntutkimusyhdistyksen (IASP) diagnostiset kriteerit välilevyperäiselle selkäkivulle. Aikaisemmat kriteerit (Schwarzer ym. 1995) Kivun täytyy tulla esiin diskografian yhteydessä Tietokonetomografiadiskografian tulee näyttää sisäinen välilevyrepeämä Ainakin yhden muun välilevyn diskografian tulee olla kivuton IASP:n ja kansainvälisen selkäinjektioseuran (ISIS) tarkennetut kriteerit (Kniesel 2004) Kivun täytyy tulla esiin diskografian yhteydessä Viereisten välilevyjen diskografia ei saa aiheuttaa kipua Aiheutetun kivun voimakkuus on vähintään 7 asteikolla 0 10 Kipu toistuu jo alle 50 psi:n (0,345 MPa) ruiskutuspaineella Tietokonetomografiadiskografia osoittaa III tai IV luokan repeämän (kuva 1) (high intensity zone, HIZ), joita esiintyy yleensä syykehän takaosassa, ja päätelevyn alla luun ydinalueella näkyvät niin sanotut Modicin muutokset (Modic ym. 1988). Erityisesti HIZ-löydöksiä on todettu esiintyvän melko usein oireettomillakin (Carragee ym. 2000), mutta niin sanotut tyypin I Modicin muutokset, jotka näkyvät T2-sekvenssillä voimakkaampana signaalina, saattavat liittyä selkäkipuun. Näiden muutosten yhteydessä on nimittäin havaittu histologisesti ja biokemiallisesti tulehdusreaktio. Toisaalta Modicin muutosten ja diskografian yhteydessä koetun kivun välillä ei ole kovin selvää yhteyttä (Sandhu ym. 2000). Yksittäisinä syinä pitkittyneeseen selkäkipuun sekä HIZ että Modicin muutokset ovat ilmeisesti liian harvinaisia ollakseen kliinisesti merkityksellisiä (Kääpä ym., julkaisemattomia havaintoja). Tummia välilevyjä todetaan usein oireettomilla, mutta koululaisilla niiden on havaittu ennustavan myöhempiä toistuvia selkäkipujaksoja (Salminen ym. 1999). Diskografiaa pidetään yleisesti ainoana diagnostisena tutkimuksena, jonka yhteydessä voidaan suoraan ruiskuttamalla varjoainetta välilevyn keskustaan ärsyttää välilevyn herkistyneitä hermopäätteitä. Mahdollisesti tärinäaltistus on toinen sellainen menetelmä. Kun disko grafiaan liitetään tietokonetomografia (TT), voidaan paremmin visualisoida välilevyn sisäistä patoanatomiaa (Vanharanta ym. 1988). Diskografian kliininen tulkinta ja laajempi kliininen merkitys ovat kuitenkin kiistanalaisia (Carragee 2292 M. Grönblad
2000, Grönblad 2004, Indahl 2004). Carragee (2000) on joukossa tutkimuksia havainnut, että kivun ilmoittaminen diskografian yhteydessä ei liity vain puhtaasti anatomisiin muutoksiin välilevyssä vaan on yhteydessä myös psykologisten testien tuloksiin, somatisaatioon ja vakuutuslääketieteellisiin seikkoihin. Hän painottaa, että ennen selkäkivun vuoksi tehtävää diskografiaa tulisi suorittaa tarkka psykologinen ar vioin ti, erityisesti jos diskografialöydös saattaa johtaa luudutusleikkaukseen. Kivun syntymekanismin kannalta on kuitenkin merkityksellistä, että TT-diskografialla voidaan havaita syykehän läpi aivan ulkokerroksiin asti ulottuvia radiaalisia repeämiä (Grönblad ym. 1990, Moneta ym. 1994, Videman ja Nurminen 2004 ) (kuva 1). Teoriassa myös välilevyn syvempien kerrosten repeämät voisivat hermosäikeiden sisäänkasvun myötä olla kivuliaita. Kuitenkin on todennäköisempää, että nimenomaan ulkokerroksiin asti ulottuvat radiaaliset repeämät ovat ne välilevyn kohdat, joissa hermot ja verisuonet kasvavat sisään syykehän syvempiin kerroksiin. TT-diskografian spesifisyyttä välilevyperäisen kivun diagnostisena menetelmänä on pyritty lisäämään tarkentamalla diagnostisia kriteereitä (taulukko). Välilevyperäisen kivun diagnostiikan kannalta keskeistä on, että jo pienemmällä ruiskutuspaineella voidaan aikaansaada riittävän voimakas kipureaktio varjoaineen tunkeutuessa välilevyn ulkokerroksiin asti ulottuviin radiaalisiin repeämiin (luokan III repeämä) ja mahdollisesti vielä levitessä ulkokerroksissa laajemmalle alueelle (luokan IV repeämä), ärsyttäen paikallisia hermopäätteitä (kuva 1). Luokan III repeämä NP Luokan IV repeämä NP AF AF KUVA 1. Välilevyn syykehän eli anulus fibrosuksen alueen kivun kannalta merkityksellisimmät tietokonetomografiadiskografialla havaittavat repeämät (Bogduk ja McGuirk 2002). NP = nucleus pulposus eli välilevyn ydin, AF = anulus fibrosus. SP CGRP SK H + KK M NP AF S Välilevyperäisessä kivussa vaikuttavia tekijöitä Välilevyrappeuman taustalla on havaittu olevan sekä kollageeni- että proteoglykaanimolekyylien geenien polymorfismia, ja geneettinen riski on hyvin merkittävä (Battie ja Videman 2004). Myös syykehän repeämien määrä on riippuvainen genotyypistä (Videman ym. 2001). Oireisessa välilevyssä todennäköisesti hyvin merkityksellistä on hermosäikeiden sisäänkasvu repeämä alueella (kuva 2). Sisään kasvaneet veri- KUVA 2. Välilevyperäiseen kipuun vaikuttavia tekijöitä luokan IV syykehärepeämässä. Hermosäikeet ovat kasvaneet sisään syykehän syvempiin kerroksiin repeämäalueella. NP = nucleus pulposus eli välilevyn ydin, AF = anulus fibrosus eli syykehä, M = makrofagi, S = syöttösolu, SP = substanssi P, CGRP = calcitonin gene-related peptide, MP = metalloproteinaasi, KK = kemokiinit, SK = sytokiinit. Välilevyperäinen selkäkipu 2293
suonet tuovat vaurioalueelle tulehdussoluja, kuten makrofageja ja syöttösoluja (Peng ym. 2005 a,b), jotka erittävät sytokiineja ja metalloproteinaasientsyymejä. Yhdessä vetyionien kanssa, joiden määrä on lisääntynyt tulehtuneella kudosvaurioalueella, tulehdusreaktion erilaiset välittäjäaineet ärsyttävät paikalle kasvaneita uusia hermopäätteitä. Nämä hermopäätteet vahvistavat alueen tulehdusreaktiota erittämällä neurogeenista tulehdusta laukaisevia neuropeptidejä, kuten substanssi P:tä ja CGRP:tä (calcitonin gene-related peptide) (Weinstein 1991). Vastikään julkaistu tanskalainen tutkimus (Li ym. 2005) osoitti, että vaikean kivuliaan välilevyrappeuman takia tehdyissä luudutusleikkauksissa saadut välilevyt erittävät in vitro joukon sytokiineja. Erityisen suuria pitoisuuksia havaittiin eotaksiinia, IP-10:tä (interferon-γ-inducible protein-10), RANTESia (regulated on activation, normal T expressed and secreted), interleukiini 6:ta ja interleukiini 8:aa. Eotaksiini ja RANTES ovat kemokiineja monosyyteille, makrofageille ja Th1-lymfosyyteille. Muut tutkijat (Kikuchi ym. 1999) ovat havainneet toista kemokiinia MCP-1:tä (monocyte chemoattractant protein 1) ihmisen välilevynäytteissä. MCP-1 on avainasemassa makrofagisolujen kemokiinina. Välilevynäytteistä on myös paikannettu ja biokemiallisin menetelmin määritetty useita angiogeneesiä indusoivia tekijöitä, kuten interleukiini 8:aa (Burke ym. 2002, Li ym. 2005), emäksistä fibroblastikasvutekijää (Tolonen ym. 1995 ja 2005, Nagano ym. 1995) ja endoteelikasvutekijää (VEGF) (Tolonen ym. 1997 ja 2005). Myös biomekaanisilla tekijöillä on todennäköisesti merkitystä (Adams ym. 2000). Terveen välilevyn keskellä olevassa geelimäisessä ytimessä on korkea sisäinen paine, jonka ansiosta se toimii hyvänä joustotyynynä. Radiaaliset repeämät ja päätelevyn murtumat lisäävät välilevyn ytimen kokonaistilavuutta ytimen tunkeutuessa näihin, ja seurauksena on välilevyn keskellä vallitsevan paineen lasku. Tällöin lisääntynyt paine kohdistuu ulompana olevaan syykehään, ja on havaittu että syykehän ohuempaan takaosaan kohdistuva paine voi kasvaa jopa 160 % (Adams ym. 1996). Tämä voi olla kliinisesti hyvin merkityksellistä, koska alueen hermopäätteisiin kohdistuva paine on näin ollen kohonnut ja paine indusoi myös välilevysoluissa metalloproteinaasin tuotantoa (Lotz ym. 1998). Lisäksi välilevynsisäiset repeämät sijaitsevat voittopuolisesti sen takaosassa. Täten biomekaaniset ja biokemialliset tekijät vaikuttavat yhdessä ja lisäksi vielä välilevyn heikoimmassa osassa. Hoito Oireisen tason luudutus auttaa joissakin ta pauksissa, mutta on melkein mahdotonta ennustaa, milloin se auttaa. Diskografia ei myöskään anna luotettavaa ennustetta. Äskettäin tehty norjalainen satunnaistettu hoitotutkimus (Brox ym. 2003) viittaa siihen, että tehokkaalla hyvin suunnitellulla selkäkuntoutuksella voidaan saavuttaa varsinkin pitemmällä aikavälillä yhtä hy- Y D I N A S I A T Pitkittyneistä selkäkiputapauksista noin neljääkymmentä prosenttia on pidetty välilevyperäisinä, mutta diagnoosin varmistaminen kliinisin tai radiologisin keinoin on vaikeaa. Magneettikuvauksessa tummina näkyvät välilevyt ovat rappeutuneita mutta eivät välttämättä kivuliaita. Syykehän eli anulus fibrosuksen radiaalisia repeämiä pitkin tapahtuva hermosäikeiden ja verisuonten sisäänkasvu sekä kemokiinien ja sytokiinien aiheuttama tulehdussolureaktio näyttävät olevan merkittäviä tekijöitä hermoärsytyksen synnyssä. Syykehän jo ennestään etuosaa heikompi takaosa altistuu kohonneelle kudospaineelle, mikä indusoi välilevysoluja tuottamaan sidekudosta hajottavia metalloproteinaasientsyymejä. 2294 M. Grönblad
viä tuloksia kuin luudutusleikkauksella. Samansuuntaisia tuloksia saatiin Oxfordin yliopistossa suoritetussa tutkimuksessa. Oireisen tason tekeminen liikkumattomaksi ei siis välttämättä johda kivuttomuuteen tai edes vähennä kipua. Luudutusleikkauksen vaihtoehdoiksi on kehitetty menetelmiä, joilla pyritään denervoimaan ja koaguloimaan välilevyn ulkokerroksissa olevia repeämäalueita kuumentamalla niitä paikallisesti (Saal ja Saal 2004). Tällaisista puoli-invasiivisista menetelmistä tehdyt satunnaistetut tutkimukset ovat kuitenkin antaneet melko ristiriitaisia tuloksia, eikä vielä tiedetä juuri mitään menetelmiin mahdollisesti liittyvistä pitkäaikaishaitoista. Leikkaushoidon tapaan potilaiden oikea valinta näihin toimenpiteisiin on ongelmallista ja vaatii lisäselvitystä. Myös eläinkokeiden avulla on pyritty kehittämään menetelmiä, joilla voitaisiin»nuorentaa» rappeutuneita välilevyjä, muun muassa siirtämällä välilevysoluihin transformoivan kasvutekijän beetan (TGF-β) DNA:ta geeninsiirrolla, jolloin saadaan tuotettua lisää hyvin toimivia proteoglykaaneja soluvälitilaan (Lattermann ym. 2004). Vaihtoehtoisesti voitaisiin korvata koko rappeutunut välilevy, ellei se ole liian pahasti madaltunut, välilevyproteesilla (Fraser 2004). Näin saadaan jousto-ominaisuuksia parannettua ja myös lisää tilaa hermojuurikanaviin. Satunnaistettuja tutkimuksia kuitenkin tarvitaan, ennen kuin tällaiset toimenpiteet otetaan laajempaan käyttöön. Oleellista ei ole vaikuttaa kaikkiin rappeutuneisiin välilevyihin vaan niihin, jotka ovat lisäksi oireisia. Lopuksi Patologisissa välilevyissä, kuten rappeutuneissa oireisissa välilevyissä ja välilevytyrissä, tapahtuu hermosäikeiden sisäänkasvua alueille, joilla ei normaalisti ole laisinkaan hermotusta. Lisäksi oireiseen välilevyrappeumaan liittyy yleensä syykehän ulkokerroksiin ulottuvia radiaalisia repeämiä, eniten syykehän ohuemmassa ja heikommassa takaosassa. Terveen välilevyn ytimeen pystyasennossa kohdistuva paine siirtyy välilevyn rappeutuessa suureksi osaksi syykehän kliinisesti tärkeään takaosaan. Sen alueella on usein radiaalisia repeämiä, jotka heikentävät kudosrakennetta entisestään. Kun lisäksi on havaittu, että tällaisissa oireisissa välilevyissä on varsinainen»cocktail» tulehdusaineita ja uudisverisuonten kautta tulehdussoluja paikalle tuovia kemokiineja, välilevy voi epäilyksettä olla tärkeä selkäkivun lähde. Kirjallisuutta Adams MA, McNally DS, Dolan P. Stress distributions inside intervertebral discs. The effects of age and degeneration. J Bone Joint Surg Br 1996;78:965 72. Adams MA, Freeman BJC, Morrison HP, ym. Mechanical initiation of intervertebral disc degeneration. Spine 2000;25:1625 36. Battié MC, Videman T. Genetic transmission of common spinal disorders. Kirjassa: Herkowitz HN, Dvorak J, Bell G, Nordin M, Grob D, toim. The lumbar spine. 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 98 107. Bogduk N, McGuirk B. Causes and sources of low back pain. Kirjassa: Bogduk N, McGuirk B, toim. Medical management of acute and chronic low back pain. An evidence-based approach. Amsterdam: Elsevier, 2002, s. 115 25. Bogduk N, Tynan W, Wilson AS. The nerve supply to the human lumbar intervertebral discs. J Anat 1981;132:39 56. Bogduk N, Windsor M, Inglis A. The innervation of the cervical intervertebral discs. Spine 1988;13:2 8. Brox JI, Sorensen R, Friis A, ym. Randomized clinical trial of lumbar instrumented fusion and cognitive intervention and exercises in patients with chronic low back pain and disc degeneration. Spine 2003;28:1913 21. Burke JG, Watson RW, McCormack D, Dowling FE, Walsh MG, Fitzpatrick JM. Spontaneous production of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 by the human lumbar intervertebral disc. Spine 2002;27:1402 7. Carragee EJ. Is lumbar discography a determinate of discogenic low back pain: provocative discography reconsidered. Curr Review Pain 2000;4:301 8. Carragee EJ, Paragioudakis SJ, Khurana S. Lumbar high-intensity zone and discography in subjects without low back problems. Spine 2000;25:2987 92. Coppes MH, Marani E, Thomeer RTWM, Groen GJ. Innervation of»painful» lumbar discs. Spine 1997;22:2342 50. Fraser RD. Lumbar disc replacement: current model, results, and the future. Kirjassa: Herkowitz HN, Dvorak J, Bell G, Nordin M, Grob D, toim. The lumbar spine. 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 393 9. Freemont AJ, Peacock TE, Goupille P, Hoyland JA, O Brien J, Jayson MIV. Nerve ingrowth into diseased intervertebral disc in chronic back pain. Lancet 1997;350:178 81. Grönblad M. Mistä iskiaskipu johtuu? Duodecim 2005;121:964 71. Grönblad M. Lumbar disc disorders. Kirjassa: Herkowitz HN, Dvorak J, Bell G, Nordin M, Grob D, toim. The lumbar spine. 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 299 307. Grönblad M, Konttinen YT, Antti-Poika I, ym. Pain reproduction at disco graphy: evidence of involvement of peridiscal neuropeptide nerves. Acta Orthop Scand 1990;61 Suppl 235:40. Indahl A. Low back pain: diagnosis, treatment, and prognosis. Scand J Rheumatol 2004;33:199 209. Johnson WEB, Evans H, Menage J, Eisenstein SM, El Haj A, Roberts S. Immunohistochemical detection of Schwann cells in innervated and vascularized human intervertebral discs. Spine 2001;26:2550 7. Kikuchi T, Nakamura T, Ikeda T, ym. Monocyte chemoattractant protein-1 in the intervertebral disc. A histologic experimental model. Spine 1999;23:1091 9. Kniesel B. Diskogene lumbale Rückenschmerzen Pathomechanismus, Välilevyperäinen selkäkipu 2295
Diagnostik und Klinik. Z Orthop 2004;142:709 15. Lattermann C, Gilbertson LG, Kang JD. Genetic applications to lumbar disc disease. Kirjassa: Herkowitz HN, Dvorak J, Bell G, Nordin M, Grob D, toim. The lumbar spine. 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 107 13. Li H, Xuenong Z, Baatrup A, Lind M, Bünger C. Cytokine profiles in conditioned media from cultured human intervertebral disc tissue. Implications of their effect on bone marrow stem cell metabolism. Acta Orthop 2005;76:115 21. Lotz JC, Colliou OK, Chin JR, ym. Compression-induced degeneration of the intervertebral disc: an in vivo mouse model and finite-element study. Spine 1998;23:2493 506. Modic MT, Steinberg PM, Ross JS, Masaryk TJ, Carter JR. Degenerative disk disease: assessment of changes in vertebral marrow with MR imaging. Radiology 1988;166:193 9. Moneta GB, Videman T, Kaivanto K, ym. Reported pain during lumbar discography as a function of anular ruptures and disc degeneration. A re-analysis of 833 discograms. Spine 1994;17:1968 74. Nagano T, Yonenobu K, Miyamoto S, Tohyama M, Ono K. Distribution of the basic fibroblast growth factor and its receptor gene expression in normal and degenerated rat intervertebral discs. Spine 1995;20:1972 8. Palmgren T, Grönblad M, Virri J, Kääpä E, Karaharju E. An immunohistochemical study of nerve structures in the anulus fibrosus of human normal lumbar intervertebral discs. Spine 1999;24:2075 9. Peng B, Wu W, Hou X, Li P, Zhang C, Yang Y. The pathogenesis of discogenic low back pain. J Bone Joint Surg Br 2005(a);87:62 7. Peng B, Wu W, Hou X, Li P, Zhang C, Yang Y. The pathogenesis of intervertebral disc degeneration. Spine 2005(b) (painossa). Saal JA, Saal JS. Intradiscal electrothermal therapy. Kirjassa: Herkowitz HN, Dvorak J, Bell G, Nordin M, Grob D, toim. The lumbar spine. 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 312 7. Salminen JJ, Erkintalo MO, Pentti J, ym. Recurrent low back pain and early disc degeneration in the young. Spine 1999;24:1316 21. Sandhu HS, Sanchez-Caso LP, Parvataneni HK, Cammisa FP Jr, Girardi FP, Ghelman B. Association between findings of provocative discography and vertebral endplate signal changes as seen on MRI. J Spinal Disord 2000;13:438 43. Schwarzer AC, Aprill CN, Derby R, Fortin J, Kine G, Bogduk N. The prevalence and clinical features of internal disc disruption in patients with chronic low back pain. Spine 1995;20:1878 83. Tolonen J, Grönblad M, Virri J, Seitsalo S, Rytömaa T, Karaharju E. Basic fibroblast growth factor immunoreactivity in blood vessels and cells of disc herniations. Spine 1995;20:271 6. Tolonen J, Grönblad M, Virri J, Seitsalo S, Rytömaa T, Karaharju EO. Platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor expression in disc herniation tissue: an immunohistochemical study. Eur Spine J 1997;6:63 9. Tolonen J, Grönblad M, Vanharanta H, ym. Growth factor expression in degenerated intervertebral disc tissue. An immunohistochemical analysis of transforming growth factor beta, fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor. Eur Spine J (painossa). Vanharanta H, Guyer RD, Ohnmeiss DD, ym. Disc deterioration in lowback syndromes. A prospective, multi-center CT/discography study. Spine 1988;13:1349 51. Videman T, Gibbons LE, Battié MC, ym. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density. Spine 2001;26:E7 E12. Videman T, Nurminen M. The occurrence of annular tears and their relation to lifetime back pain history: a cadaveric study using barium sulfate discography. Spine 2004;29:2668 76. Weinstein J. Neurogenic and nonneurogenic pain and inflammatory mediators. Orthop Clin North Am 1991;22:235 46. Wyke B. Neurological aspects of low back pain. Kirjassa: Jayson MIV, toim. The lumbar spine and back pain. New York: Grune and Stratton, 1976, s. 189 256. MATS GRÖNBLAD, dosentti, fysiatrian ylilääkäri mats.gronblad@hus.fi HYKS:n fysiatrian yksikkö, kirurgian toimiala PL 340, 00029 HUS 2296