Kasvisten ja marjojen merkitys syövän ehkäisyssä ja hoidossa

TIETEESSÄ ANNE-MARIA PAJARI ETT, dosentti Helsingin yliopisto, Elintarvike- ja ympäristötieteiden laitos, Ravitsemustieteen osasto anne-maria.pajari@helsinki.fi Kasvisten ja marjojen merkitys syövän ehkäisyssä ja hoidossa Monissa epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että kasvisten, hedelmien ja marjojen runsas käyttö liittyy pienempään syöpäriskiin. Kasvikset, marjat ja hedelmät ovat hyviä ravintokuidun, vitamiinien, kivennäisaineiden ja muiden bioaktiivisten yhdisteiden, kuten polyfenolien, lähteitä. Näillä voi olla tärkeä merkitys syövän ehkäisyssä. Bioaktiivisia yhdisteitä löytyy runsaasti mm. tomaatista (lykopeeni), kaalikasveista (sulforafaani) ja marjoista (mm. ellagitanniinit ja antosyaanit). Viime aikoina on tutkittu kasvisten ja marjojen ja niiden sisältämien yhdisteiden vaikutuksia kokeellisissa syöpämalleissa sekä syöpäsoluissa. Tomaatti ja lykopeeni näyttävät erityisesti suojaavan eturauhasen, kaalikasvit monen eri tyyppisen ja marjat koe-eläinen ruoansulatuskanavan syöpäkasvainten muodostumiselta. VERTAISARVIOITU VV Syöpään sairastuneiden määrä on lisääntynyt niin Suomessa kuin muissakin länsimaissa tasaisesti 1950-luvulta lähtien (1). Tämä johtuu osin väestön ikääntymisestä ja osin siitä, että syöpä on selkeästi yhteydessä elämäntapoihimme, mm. tupakointiin, liikuntatottumuksiin ja ravintoon. Yleisimmät syöpätyypit muuttuvat elämäntapojen muuttuessa. Matalan elintason maille tyypillisiä syöpiä ovat mm. mahalaukun, kohdunkaulan, keuhko- ja maksasyöpä, kun taas korkean elintason syöpiin kuuluvat rinta-, eturauhas- ja paksusuoli- sekä peräsuolisyöpä (2). Suomessa kolme yleisintä syöpätyyppiä miehillä ovat eturauhas-, keuhko- sekä paksusuoli- ja peräsuolisyöpä, ja naisilla puolestaan rinta-, paksusuoli- ja peräsuoli- sekä kohdunrunkosyöpä (1). Kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin on laskusuunnassa, mutta on edelleen yleisempää kuin syöpäkuolleisuus. Kehitys on kuitenkin menossa myös Suomessa siihen suuntaan, että syöpäkuolleisuuden yleisyys lähenee sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta. Yksi epidemiologisten tutkimusten yleisimmistä havainnoista on, että runsas kasvisten, marjojen ja hedelmien käyttö vähentää riskiä sairastua moniin eri syöpätyyppeihin. Vastikään julkaistun laajan EPIC-väestötutkimuksen tulosten valossa vihannesten ja hedelmien yhteenlaskettu käyttö pienentää vain vähän kokonaissyöpäriskiä (3). Tutkimuksen tulosten tulkintaa heikentää huomattavasti se, että siinä ei ole otettu huomioon eri syöpämuotoja eikä erityyppisiä kasvikunnan tuotteita. Syöpä on etiologialtaan heterogeeninen joukko sairauksia, ja on todennäköistä, että eri kasvikunnan tuotteilla on spesifisiä vaikutuksia eri syöpätyyppeihin. Kasvikset, hedelmät ja marjat muodostavat lukumäärältään suuren ja kemialliselta koostumukseltaan toisistaan paljonkin poikkeavan ryhmän elintarvikkeita, joiden käytön mittaaminen ruoankäyttötutkimuksissa ei ole ongelmatonta. Kasvikunnan tuotteita käytetään tyypillisesti paljon ruoan lisukkeina ja välipaloina tai pääruoan komponentteina, joten tutkimukseen osallistuvien voi olla vaikea hahmottaa käyttämiensä kasvikunnan tuotteiden laatua ja tarkkoja määriä. Epidemiologiset tutkimukset ovat antaneet melko ristiriitaisiakin tuloksia yksittäisten kasvikunnan tuotteiden yhteydestä syöpäriskiin. Tämä ei ole ihme, kun tutkimuksissa on usein yhdistetty koostumukseltaan erilaisia kasvikunnan tuotteita yhdeksi muuttujaksi niin, että esimerkiksi marjojen käyttöä on tarkasteltu osana hedelmien käyttöä. Myös se, mikä kasviksissa suojaa syövältä, on edelleen osin epäselvää. Kasvikset, marjat ja hedelmät ovat hyviä ravintokuidun, vitamiinien ja kivennäisaineiden lähteitä, mutta ne sisältävät myös koko joukon muita bioaktiivisia yhdisteitä, esimerkiksi polyfenoleja, joilla voi olla tärkeä merkitys syövän ehkäisyssä. Polyfenolien pitoisuuksia eri elintarvikkeissa on analysoitu systemaatisesti vasta viime vuosina, joten epidemiologiset tutkimukset niiden saannin yhteydestä syöpäriskiin ovat vielä suhteellisen Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65 3595

Kirjallisuutta 1 Finnish Cancer Registry Institute for Statistical and Epidemiological Cancer Research: Cancer in Finland 2006 and 2007. Cancer Statistics of the National Institute for Health and Welfare (THL). Cancer Society of Finland Publication No. 76, Helsinki 2009. 2 World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007. 3 Boffetta P, Couto E, Wichmann J ym. Fruit and vegetable intake and overall cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 2010;102:529 37. 4 Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC. Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1767 76. 5 Stahl W, Sies H. Uptake of lycopene and its geometrical isomers is greater from heatprocessed than from unprocessed tomato juice in humans. J Nutr 1992;122:2161 6. 6 Böhm V, Bitsch R. Intestinal absorption of lycopene from different matrices and interactions to other carotenoids, the lipid status, and the antioxidant capacity of human plasma. Eur J Nutr 1999;38:118 25. 7 Etminan M, Takkouche B, Caamaño-Isorna F. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:340 5. 8 Giovannucci E. Does prostatespecific antigen screening influence the results of studies of tomatoes, lycopene, and prostate cancer risk? J Natl Cancer Inst 2007;99:1060 2. 9 Canene-Adams K, Lindshield BL, Wang S, Jeffery EH, Clinton SK, Erdman JW Jr. Combinations of tomato and broccoli enhance antitumor activity in dunning R3327-H prostate adenocarcinomas. Cancer Res 2007;67:836 43. 10 Van Breemen RB, Pajkovic N. Multitargeted therapy of cancer by lycopene. Cancer Lett 2008;269:339 51. 11 Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E ym. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulinlike growth factor-i levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev 2007;16:298 303. 12 Siler U, Herzog A, Spitzer V ym. Lycopene effects on rat normal prostate and prostate tumor tissue. J Nutr 2005;135:2050S 2S. 13 Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective study of tomato products, lycopene, and prostate cancer risk. Natl Cancer Inst 2002;94:391 8. 14 Van Patten CL, de Boer JG, Tomlinson Guns ES. Diet and dietary supplement intervention trials for the prevention of prostate cancer recurrence: a review of the randomized controlled trial evidence. J Urol 2008;180:2314 21. harvalukuisia. Joitakin näistä yhdisteistä on tutkittu paljon kokeellisissa malleissa ja osaa on jopa testattu kliinisissä interventioissa. Katsauksessa valotetaan tämän hetken tutkimusnäyttöä kasvisten ja marjojen sekä niiden sisältämien yhdisteiden merkityksestä syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Tarkastelu keskittyy kolmeen Suomessa usein käytettävään kasvikunnan tuotteeseen ja niiden sisältämiin yhdisteisiin, nimittäin tomaattiin, kaalikasveihin ja marjoihin. Aiheen laajuuden takia katsauksen ulkopuolelle jätettiin monia muita syövän ehkäisyn kannalta merkityksellisiä kasviksia ja hedelmiä, kuten esimerkiksi rypäleet ja niiden sisältämä resveratroli, sipulikasvit ja niiden alliumyhdisteet sekä soija ja sen yhdisteet. Tomaatti ja lykopeeni Kahdenkymmenen viime vuoden aikana on julkaistu melko runsaasti epidemiologisia tutkimuksia tomaatin saannin yhteydestä riskiin sairastua eturauhassyöpään. Maailman syöpäsäätiön (WCRF) uusimmassa raportissa (2) todettiin, että kahdessa kohorttitutkimuksessa viidestä ja yhdessä tapaus-verrokkitutkimuksesta yhdeksästä havaittiin tilastollisesti merkitsevästi pienentynyt riski sairastua eturauhassyöpään, kun verrattiin eniten ja vähiten tomaattia käyttäviä toisiinsa. Monessa tutkimuksessa tosin nähtiin käänteinen yhteys, joka ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä. Tomaatin eturauhassyövältä suojaavan vaikutuksen on ajateltu johtuvan suurimmaksi osaksi tomaatin sisältämästä, karotenoideihin kuuluvasta lykopeenista. Joidenkin tutkimusten mukaan jopa 85 % ruoasta saatavasta lykopeenista tulee tomaattipohjaisista ruoista (4). Muita, vähäisempiä lykopeenin lähteitä ovat mm. vesimeloni, guava, papaija ja verigreippi. Tutkimustulokset ruoan lykopeenin saannin yhteydestä eturauhassyövän ilmaantuvuuteen ovat hyvin samansuuntaisia kuin tomaatin saanninkin suhteen. WCRF:n (2) yhteenvedossa kahdessa kohorttitutkimuksessa kolmesta ja yhdeksässä tapaus-verrokkitutkimuksessa 14:stä havaittiin käänteinen yhteys lykopeenin saannin ja eturauhassyöpätapausten välillä, mutta vain yhdessä kohortti- ja yhdessä tapaus-verrokkitutkimuksessa tulos oli tilastollisesti merkitsevä. Ruoan lykopeenin tiedetään imeytyvän melko huonosti. Imeytyminen on tehokkainta kuumennetuista ja prosessoiduista elintarvikkeista, kuten tomaattipyreestä ja -kastikkeesta (5,6). Monissa tutkimuksissa onkin todettu, että paras eturauhassyövältä suojaava vaikutus on nimenomaan prosessoiduilla tomaattituotteilla. Muutaman vuoden takaisessa meta-analyysissa (7) havaittiin, että tuoreita tomaatteja runsaasti nauttivilla on pienentynyt eturauhassyövän riski verrattuna epäsäännöllisesti tomaatteja syöviin (RR 0,89; 95 %:n LV 0,80 1,00) ja kuumennettuja tomaattituotteita runsaasti käyttävillä riskisuhde oli puolestaan 0,81 (95 %:n LV 0,71 0,92) vähiten käyttäviin verrattuna. Veren lykopeenipitoisuus kuvaa oletettavasti luotettavammin imeytyneen ja siten systeemisen lykopeenialtistuksen määrää kuin lykopeenin saanti ruoasta. Seerumin lykopeenitasojen ja eturauhassyövän välistä yhteyttä on tutkittu kuudessa kohortti- ja kahdessa tapaus-verrokkitutkimuksessa, joista suurimmassa osassa havaittiin käänteinen yhteys veren lykopeenipitoisuuden ja eturauhassyövän välillä, vaikka yhteys oli tilastollisesti merkitsevä vain tapaus-verrokkitutkimuksissa (2). Tomaatin ja siitä saatavan lykopeenin käytön ja pienentyneen eturauhassyöpäriskin välisen yhteyden todentamiseen epidemiologisissa tutkimuksissa liittyy monia ongelmia (8). Elintarvikkeiden koostumustietokannat fytokemikaalien, kuten lykopeenin, määrien suhteen ovat edelleen osin puutteellisia ja todellisen saannin arviointi ruoasta voi olla hyvinkin epätarkkaa. Fytokemikaalien hyväksikäytettävyys eri elintarvikkeista ja ruoista voi vaihdella huomattavasti, eikä sitä useinkaan ole otettu huomioon tutkimuksia tehtäessä. Toisaalta eturauhassyövän diagnostiikka on muuttunut vuosikymmenien kuluessa, mikä on myös voinut osin vaikuttaa tutkimustuloksiin. Kun tomaatin ja lykopeenin vaikutuksia eturauhassyöpään on tutkittu eläinmalleissa hyvin kontrolloiduilla koedieeteillä, on pääsääntöisesti todettu erityisesti tomaatin ja vähäisemmässä määrin synteettisen lykopeenin vähentävän kasvainten kasvua ja eläinten syöpäkuolleisuutta (9). Kokeellisissa tutkimuksissa on saatu runsaasti näyttöä solutason mekanismeista, joiden kautta tomaatti ja sen sisältämät yhdisteet voivat vaikuttaa syöpäprosessiin syövän alkuvaiheesta sen promootio- ja leviämisvaiheeseen asti (10). Lykopeeni on hyvin tunnettu antioksidantti, joka pystyy koeputkiolosuhteissa suoraan vaimentamaan sellaisia vapaita radikaale- 3596 Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65

TIETEESSÄ 15 Schwarz S, Obermuller-Jevic UC, Hellmis E, Koch W, Jacobi G, Biesalski HK. Lycopene inhibits disease progression in patients with benign prostate hyperplasia. J Nutr 2008;138:49 53. 16 Shapiro TA, Fahey JW, Dinkova- Kostova AT ym. Safety, tolerance, and metabolism of broccoli sprout glucosinolates and isothiocyanates: a clinical phase I study. Nutr Cancer 2006;55:53 62. 17 Ginsberg G, Smolenski S, Hattis D, Guyton KZ, Johns DO, Sonawane B. Genetic Polymorphism in Glutathione Transferases (GST): Population distribution of GSTM1, T1, and P1 conjugating activity. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2009;12:389 439. 18 Lam TK, Gallicchio L, Lindsley K ym. Cruciferous vegetable consumption and lung cancer risk: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:184 95. 19 Yang G, Gao YT, Shu XO ym. Isothiocyanate exposure, glutathione S-transferase polymorphisms, and colorectal cancer risk. Am J Clin Nutr 2010;91:704 11. 20 Kirsh VA, Peters U, Mayne ST ym. Prospective study of fruit and vegetable intake and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:1200 9. 21 Stan SD, Kar S, Stoner GD, Singh SV. Bioactive food components and cancer risk reduction. J Cell Biochem 2008;104:339 56. 22 Shen G, Khor TO, Hu R ym. Chemoprevention of familial adenomatous polyposis by natural dietary compounds sulforaphane and dibenzoylmethane alone and in combination in ApcMin/+ mouse. Cancer Res 2007;67:9937 44. 23 Buchanan FG, Holla V, Katkuri S, Matta P, DuBois RN. Targeting cyclooxygenase-2 and the epidermal growth factor receptor for the prevention and treatment of intestinal cancer. Cancer Res 2007;67:9380 8. 24 Singh SV, Warin R, Xiao D ym. Sulforaphane inhibits prostate carcinogenesis and pulmonary metastasis in TRAMP mice in association with increased cytotoxicity of natural killer cells. Cancer Res 2009;69:2117 25. 25 Clarke JD, Dashwood RH, Ho E. Multi-targeted prevention of cancer by sulforaphane. Cancer Lett 2008;269:291 304. 26 Dashwood RH, Ho E. Dietary histone deacetylase inhibitors: from cells to mice to man. Semin Cancer Biol 2007;17:363 9. 27 Cornblatt BS, Ye L, Dinkova-Kostova AT ym. Preclinical and clinical evaluation of sulforaphane for chemoprevention in the breast. Carcinogenesis 2007;28:1485 90. 28 Kensler TW, Chen JG, Egner PA ym. Effects of glucosinolate-rich broccoli sprouts on urinary levels of aflatoxin- DNA adducts and phenanthrene tetraols in a randomized clinical trial in He Zuo township, Qidong, People s Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:2605 13. 29 Kallifatidis G, Rausch V, Baumann B ym. Sulforaphane targets pancreatic tumour-initiating cells by NFkappaB-induced antiapoptotic signalling. Gut 2009;58:949 63. ja, joita tiedetään muodostuvan mm. elimistön aineenvaihduntareaktioiden yhteydessä ja jotka voivat vahingoittaa solujen DNA:ta, lipidejä ja proteiineja. Soluissa lykopeenin on osoitettu indusoivan antioksidanttipuolustuksen entsyymejä, kuten superoksididismutaasia, glutationi-stransferaasia ja kinonireduktaasia, sitoutumalla niiden promoottorialueen ns. ARE (antioxidant response element) -elementtiin. Tomaatin ja lykopeenin on havaittu aktivoivan apoptoosia eli ohjelmoitua solukuolemaa, estävän solujen jakaantumista ja pysäyttävän solusyklin sekä syöpäsoluviljelmissä että syöpäkudoksissa. Lykopeeni vaikuttaa myös kasvutekijäsignalointiin, esimerkiksi syöpäpotilaiden plasman insuliininkaltaisen kasvutekijä I:n (IGF I) tasojen on havaittu joissakin tutkimuksissa laskevan lykopeenilisän saannin seurauksena (11). Eläinkokeissa lykopeenin on osoitettu kertyvän eturauhaskudokseen ja estävän sekä IGF-I- että androgeenisignalointia eturauhassoluissa (12). Mekanistiseen ja epidemiologiseen näyttöön perustuen WCRF arvioi raportissaan, että lykopeenia sisältävät ruoat todennäköisesti suojaavat eturauhassyövältä. Aikaisemmin mainitun meta-analyysin tulosten perusteella suojavaikutus näyttää rajoittuvan runsaaseen tomaatin ja tomaattituotteiden käyttöön, johon liittyy noin 20 % pienempi riski sairastua eturauhassyöpään. Tällä varovaisesti arvioidulla suhteellisen pienelläkin eturauhassyövän ehkäisyvaikutuksella voi olla väestötasolla suuri merkitys, kun otetaan huomioon eturauhassyövän yleisyys ja pitkä sairastamisaika. Suuressa yhdysvaltalaisessa kohorttitutkimuksessa havaittiin, että tomaattia sisältävien elintarvikkeiden ja erityisesti tomaattikastikkeen kumulatiivisella käytöllä oli tilastollisesti merkitsevä käänteinen yhteys aggressiiviseen ja etäpesäkkeitä lähettävään eturauhassyöpään (4,13). Tämä on herättänyt paljon mielenkiintoa mahdollisuudesta käyttää lykopeenilisää eturauhassyövän sekundaarisessa ehkäisyssä. Toistaiseksi on julkaistu vain kolme kliinistä kontrolloitua ja neljä kontrolloimatonta interventiotutkimusta, joissa on seurattu lykopeenilisän vaikutusta mm. eturauhassyöpäpotilaiden PSA-arvoihin (14,15). Kahdessa kontrolloidussa kokeessa kolmesta potilaiden seerumin PSA-tasot laskivat tilastollisesti merkitsevästi lykopeenilisän seurauksena, ja toisessa näistä kiveksenpoistoleikkauksen jälkeinen kokonaiskuolleisuus kahden vuoden seurantajakson aikana oli pienempi lykopeenia saaneella ryhmällä kuin verrokeilla. Kaiken kaikkiaan kontrolloitujen interventioiden tulokset eturauhassyöpäpotilaiden lykopeenin käytöstä ovat lupaavia, mutta jotta asiasta voitaisiin tehdä luotettavia päätelmiä, tarvitaan lisää hyvin kontrolloituja ja selvästi suuremmalla potilasmäärällä tehtyjä kliinisiä interventioita. Kaalikasvit ja sulforafaani Eri puolilla maailmaa käytetään paljon ruoaksi kaalikasveja (Cruciferae), kuten parsakaalia, kukkakaalia, ruusukaalia, keräkaalia, sinappia ja krassia. Kaalikasvit sisältävät runsaasti vain niille tyypillisiä rikkipitoisia glukosinolaatteja, jotka kasvin rakenteen rikkoutuessa hydrolysoituvat myrosinaasientsyymin vaikutuksesta edelleen isotiosyanaateiksi ja indoleiksi. Myrosinaaseja löytyy myös suolistobakteereista, joten glukosinolaattien hydrolysoitumista tapahtuu ruoansulatuskanavassakin (16). Parsakaalin isotiosyanaateista 74 % on glukorafaania, joka hydrolysoituu sulforafaaniksi. Sulforafaania on viime vuosina tutkittu paljon sen mahdollisesti syöpää ehkäisevien vaikutusten vuoksi. Epidemiologinen näyttö kaalikasvien saannin yhteydestä syöpäriskin pienenemiseen on hajanaista ja osin ristiriitaista. Tähän epäilemättä vaikuttaa se, että isotiosyanaatteja elimistössä metaboloivissa glutationi-s-transferaasi (GST) -entsyymeissä esiintyy polymorfiaa, minkä johdosta joillakin yksilöillä isotiosyanaatit metaboloituvat hitaammin ja näin niiden vaikutusaika elimistössä pitenee. Uusimpien tutkimusten valossa näille yksilöille kaalikasvit tarjoavat suuremman suojavaikutuksen kuin niille, joiden elimistössä isotiosyanaatit metabolituvat nopeasti. Syövän suhteen näyttäisi edulliselta kantaa isoentsyymien GSTM1- ja GSTT1-polymorfiamuotoja, jotka johtavat geenin molempien alleelien deleetioon ja siten tilanteeseen, jossa ko. isoentsyymiä ei tuoteta elimistössä lainkaan (17). Viime vuonna julkaistussa laajassa katsausja meta-analyysiartikkelissaan Lam ym. (18) totesivat, että kaalikasveja eniten käyttävillä on noin 20 % pienempi riski sairastua keuhkosyöpään kuin kaalikasveja vähän käyttävillä. Kun otettiin huomioon GSTM1- ja GSTT1-polymorfiat, niin molempien entsyymien suhteen nollamuotoa kantavien henkilöiden runsas kaalikas- Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65 3597

30 Shankar S, Ganapathy S, Srivastava RK. Sulforaphane enhances the therapeutic potential of TRAIL in prostate cancer orthotopic model through regulation of apoptosis, metastasis, and angiogenesis. Clin Cancer Res 2008;14:6855 66. 31 Wu H, Dai Q, Shrubsole MJ ym. Fruit and vegetable intakes are associated with lower risk of colorectal adenomas. J Nutr 2009;139:340 4. 32 Ovaskainen ML, Törrönen R, Koponen JM ym. Dietary intake and major food sources of polyphenols in Finnish adults. J Nutr 2008;138:562 6. 33 Misikangas M, Pajari AM, Päivärinta E ym. Three Nordic berries inhibit intestinal tumorigenesis in multiple intestinal neoplasia/+ mice by modulating beta-catenin signaling in the tumor and transcription in the mucosa. J Nutr 2007;137:2285 90. 34 Cooke D, Schwarz M, Boocock D ym. Effect of cyanidin-3-glucoside and an anthocyanin mixture from bilberry on adenoma development in the ApcMin mouse model of intestinal carcinogenesisrelationship with tissue anthocyanin levels. Int J Cancer 2006;119:2213 20. 35 Boateng J, Verghese M, Shackelford L ym. Selected fruits reduce azoxymethane (AOM)-induced aberrant crypt foci (ACF) in Fisher 344 male rats. Food Chem Toxicol 2007;45:725 32. 36 Stoner GD, Wang LS, Casto BC. Laboratory and clinical studies of cancer chemoprevention by antioxidants in berries. Carcinogenesis 2008;29:1665 74. 37 Aiyer HS, Srinivasan C, Gupta RC. Dietary berries and ellagic acid diminish estrogen-mediated mammary tumorigenesis in ACI rats. Nutr Cancer 2008;60:227 34. 38 Heber D. Multitargeted therapy of cancer by ellagitannins. Cancer Lett 2008;269:262 8. 39 Stoner G. Foodstuffs for preventing cancer: the preclinical and clinical development of berries. Cancer Prev Res 2009;2:187 94. 40Kresty LA, Frankel WL, Hammond CD ym. Transitioning from preclinical to clinical chemopreventive assessments of lyophilized black raspberries: interim results show berries modulate markers of oxidative stress in Barrett s esophagus patients. Nutr Cancer 2006;54:148 56. 41 Shumway BS, Kresty LA, Larsen PE ym. Effects of a topically applied bioadhesive berry gel on loss of heterozygosity indices in premalignant oral lesions. Clin Cancer Res 2008;14:2421 30. Sidonnaisuudet: Kirjoittajalla ei ole ilmoitettuja sidonnaisuuksia. vien käyttö johti jopa 60 % pienempään riskiin sairastua keuhkosyöpään kuin niiden, joiden elimistö tuotti näitä isoentsyymejä. Samansuuntaisia tuloksia saatiin paksusuolisyövän suhteen kiinalaisessa, äskettäin julkaistussa upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa, jossa naisilla virtsan isotiosyanaattipitoisuuden ja paksusuolisyövän sairastumisriskin välillä havaittiin käänteinen yhteys. Se oli tilastollisesti merkitsevä vain niillä naisilla, joilla ei ollut tyypin GSTT1- ja/tai GSTM1-entsyymejä (19). GST-entsyymien polymorfiat ovat väestöissä yleisiä, joskin yleisyys vaihtelee eri etnisissä ryhmissä. Valkoisesta väestöstä noin 50 % kantaa GSTM1:n nollamuotoa, 20 % GSTT1:n nollamuotoa ja noin 10 % molempien nollamuotoa (17). Kaalikasvien runsaalla käytöllä on joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa havaittu käänteinen yhteys myös riskiin sairastua eturauhassyöpään. Suuressa yhdysvaltalaisessa kohortissa vihannesten käyttö ei pienentänyt riskiä sairastua eturauhassyöpään yleensä, mutta kaalikasvien, kuten parsakaalin, kukkakaalin ja kaalisalaatin käytöllä oli käänteinen yhteys aggressiiviseen eturauhassyöpään (20). Parsakaalin ja isotiosyanaattien syöpää ehkäisevistä vaikutuksista on julkaistu paljon vahvaa kokeellista näyttöä. Parsakaalin, parsakaalin itujen ja erilaisten isotiosyanaattivalmisteiden on osoitettu vähentävän kasvainten ilmaantuvuutta ja/tai lukumäärää karsinogeeneilla indusoiduissa ruokatorven, keuhkojen, mahalaukun, haiman, paksusuolen ja rintasyövän eläinmalleissa (21). Näyttää siltä, että isotiosyanaatit pystyvät ehkäisemään syöpäprosessia monissa eri kohde-elimissä, vaikka erityyppisten isotiosyanaattien tehokkuudessa on ollut jonkin verran eroja. Lupaavimmalta vaikuttaa sulforafaani, jota on viime vuosina tutkittu erityisesti paksusuoli- ja eturauhassyöpää hyvin simuloivissa geenimuunnelluissa hiirimalleissa. Sulforafaania ruoassaan saaneilla Min-hiirillä on tyypillisesti ollut noin puolet vähemmän suolistokasvaimia kuin verrokkiruokaa saaneilla hiirillä (22). Sulforafaanin suojavaikutuksen suuruus on ollut samaa tai lähes samaa tasoa kuin mitä on havaittu antamalla paksusuolisyövän hoitoon tähtääviä lääkeyhdisteitä (23). Singh ym. (24) puolestaan tutkivat sulforafaanin vaikutusta eturauhassyövän kehittymiseen ns. TRAMP (engl. transgenic adenocarcinoma of mouse prostate) -hiirimallissa ja totesivat, että sulforafaania saaneiden hiirten PIN-löydösten ilmaantuvuus oli 23 % ja erilaistuneiden karsinoomien 28 % pienempi kuin verrokkieläinten. Hieman yllättäen sulforafaania saaneilla hiirillä oli peräti 60 % vähemmän keuhkometastaaseja. Näiden kokeellisten mallien tulokset tukevat sitä käsitystä, että kaalikasvien yhdisteet voivat vaikuttaa hillitsevästi syövän kehittymiseen sen kaikissa vaiheissa initiaatiosta etäpesäkevaiheeseen. Isotiosyanaatit vaikuttavat moniin syövän kannalta keskeisiin metabolia- ja solusignalointireitteihin (25). Ne pystyvät ehkäisemään syövän initiaatiota estämällä vierasainemetabolian ns. vaiheen 1 entsyymejä, jotka muuttavat prokarsinogeeneja karsinogeeneiksi elimistössä. Toisaalta ne indusoivat vaiheen 2 entsyymejä, jotka puolestaan tekevät karsinogeeneja vaarattomaksi edistämällä niiden eritystä ulos elimistöstä. Hiljattain havaittiin, että isotiosyanaatit voivat vaikuttaa kromatiinien rakenteen muokkaukseen soluissa ja kudoksissa toimimalla histonideasetylaasientsyymien inhibiittoreina (26). Kromatiinien rakenteen muokkaus on dynaaminen prosessi soluissa ja säätelee ns. epigeneettisen mekanismin kautta geenien ilmentymistä. Jo aikaisemmin on havaittu, että sulforafaani ehkäisee syöpäsolujen jakaantumista, indusoi solusyklin pysähtymistä ja edistää apoptoosia. Sulforafaanin vaikutus näitä prosesseja säätelevien geenien aktiivisuuteen todennäköisesti välittyy histonideasetylaasiaktiivisuuden hillitsemisen ja siten kromatiinien rakenteen muokkauksen kautta Histonideasetylaasiaktiivisuus on syöpäkudoksissa tyypillisesti suurempi kuin normaalikudoksessa ja niinpä histonideasetylaasi-inhibiittorit ovat tällä hetkellä yksi syöpälääkekehityksen kohdemolekyyleistä 25,26). Toisin kuin lykopeenia, ei parsakaalivalmisteita tai puhdasta sulforafaania ole vielä testattu syöpäpotilaille kliinisissä kokeissa. Muutama kliininen interventio parsakaalivalmisteilla on tehty isotiosyanaattien imeytymisen, aineenvaihdunnan ja mahdollisten toksisten vaikutusten selvittämiseksi terveille koehenkilöille (16) sekä muutama, joissa on katsottu isotiosyanaattien vaikutusta syövän merkkiaineisiin. Näiden kliinisten pilottikokeiden perusteella voidaan sanoa, että parsakaalin isotiosyanaatit siirtyvät kohdekudoksiin (27), vaikuttavat karsinogeenimetaboliaan (28) ja histonideasetylaasiaktiivisuuteen (26), mikä antaa hyvän poh- 3598 Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65

TIETEESSÄ jan laajemmille syövän ehkäisyyn tai hoitoon tähtääville interventioille. Sulforafaanin terapeuttista tehoa on jo kokeiltu eturauhassyövän ja hoitoresistentin haimasyövän ksenografteilla nude-hiirissä (29,30). Tutkimuksissa sulforafaani yksinään annettuna pystyi estämään adenokarsinoomien kasvua ja verisuonten muodostusta, mutta yhdessä TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand) -lääkeaineen kanssa annettuna sillä oli additiivinen kasvainten kasvua vähentävä vaikutus. Marjat ja niiden sisältämät yhdisteet Epidemiologisissa tutkimuksissa on hyvin harvoin tutkittu nimenomaan marjojen saannin yhteyttä syöpäriskiin, vaan marjat on yleensä sisällytetty osaksi hedelmien kulutusta. Viime vuonna julkaistiin tapaus-verrokkitutkimus, jossa havaittiin eniten marjoja käyttävillä olevan selvästi pienempi riski (OR 0,64; 95 %:n LV 0,47 0,87) saada paksusuolen adenoomia kuin vähiten marjoja käyttävillä (31). Marjat ovat yksi parhaista polyfenolien ja samalla mahdollisten syöpää ehkäisevien yhdisteiden lähteistä ravinnossamme, mutta vasta viime vuosina on saatu laajemmin analysoitua näiden yhdisteiden pitoisuuksia marjoissa ja siirrettyä tiedot elintarviketietokantoihin. Suomalaisen tutkimuksen mukaan peräti 16 eniten polyfenoleja sisältävästä 20 elintarvikkeesta kuuluu marjoihin (32). Marjoista ja marjatuotteista suomalaiset saivat mm. antosyanidiineja, ellagitanniineja ja proantosyanidiineja. Marjojen vaikutuksia eri syöpätyyppien kehittymiseen on tutkittu jo melko paljon kokeellisissa eläinmalleissa. Ryhmämme tutki kotimaisten metsämarjojen, kuten mustikan, puolukan ja lakan (33) vaikutusta suolistokasvainten syntyyn ja kasvuun paksusuolisyövän kokeellisessa mallissa Min-hiirillä. Runsasrasvaiseen kuiduttomaan koedieettiin lisättiin 10 painoprosenttia pakkaskuivattua mustikkaa, puolukkaa tai lakkaa ja havaittiin, että kaikkia kolmea marja - dieettiä syöneillä hiirillä oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän suolistokasvaimia kuin verrokkidieettiä saaneilla hiirillä. Jopa merkittävämpi vaikutus oli se, että sekä puolukka että erityisesti lakka vähensivät kasvainten kasvua niin, että verrokkihiiriin verrattuna kasvainten kokonaispinta-ala oli yli 60 % pienempi lakkaa saaneilla hiirillä. Tässä tutkimuksessa oli mielenkiintoista se, että näiden kolmen marjan sisältämien fenolisten yhdisteiden profiilit ovat hyvin erilaiset: mustikka sisältää runsaasti antosyaaneja, puolukka proantosyanidiineja ja lakka ellagitanniineja (32,33). Näin ollen eri marjojen syöpää ehkäisevät vaikutukset todennäköisesti johtuvat eri yhdisteistä tai eri yhdisteiden yhteisvaikutuksista tai jopa eri yhdisteiden yhteisistä metaboliiteista elimistössä. Mustikkaa ovat tutkineet myös Cooke ym. (34), jotka havaitsivat, että antosyaanien suhteen tiivistetty mustikkavalmiste vähensi Min-hiirten suolistokasvainten lukumäärää noin 30 %:lla, mikä on vastaava kuin oma tuloksemme mustikan osalta. Muita marjoja on tutkittu karsinogeeneilla indusoiduissa syöpämalleissa. Paksusuolisyövän osalta on olemassa kaksi tutkimusta, joista toisessa 5 % pakkaskuivattua pensasmustikkaa dieetissä vähensi preneoplastisten leesioiden (engl. aberrant crypt foci) lukumäärää rotan paksusuolessa (35), ja toisessa Yhdysvalloissa viljeltävä mustavadelma 2,5 10 % dieetin painosta vähensi paksusuolen kasvainten lukumäärää 42 71 % (36). Mustavadelma ehkäisee kasvainten ilmaantuvuutta ja/tai lukumäärää myös suu-, ruokatorvi- (36) ja rintasyöpämalleissa (37). Suu- ja ruokatorvisyöpien kohdalla 5-prosenttinen mustavadelmadietti osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin 10-prosenttinen ja rintasyöpämallissa jo 2,5-prosenttinen mustavadelmadieetti vähensi kasvainten lukumäärää 37 % ja tilavuutta peräti 69 %. Pakkaskuivattua mansikkaa 10 % painosta sisältäneen dieetin estovaikutus ruokatorvikasvainten lukumäärään ei ollut tehokas verrattuna mustavadelmaan eikä dieetti vaikuttanut mitenkään keuhkosyöpäkasvainten muodostumiseen (36). Pensasmustikkaa 2,5 % sisältänyt dieetti ei puolestaan vaikuttanut rintasyöpäkasvainten muodostumiseen (37). Näiden kokeellisten tutkimusten perusteella mustavadelma näyttää kykenevän ehkäisemään syöpää useamman tyyppisessä epiteelikudoksessa. On mielenkiintoista, että vadelma ja lakka ovat kasvitieteellisesti sukulaiskasveja ja molemmat sisältävät runsaasti ellagitanniineja. Runsaasti ellagitanniineja sisältää myös gra naattiomena, jonka on todettu ehkäisevän eturauhassyöpää eläinmalleissa ja jota on jo ehditty testata kliinisessä, tosin kontrolloimattomassa, interventiossa eturauhassyöpäpotilaille lupaavin tuloksin (38). Suomessa kasvava karhunvatukka sisältää myös runsaasti antosyaa- Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65 3599

On todennäköistä, että eri kasvi - kunnan tuotteilla on spesifisiä vaikutuksia eri syöpätyyppeihin. ANNE-MARIA PAJARI Ph.D., Docent, Univeristy Lecturer University of Helsinki, Division of Nutrition, Department of Food and Environmental Sciences anne-maria.pajari@helsinki.fi neja, samoin kuin mustikka, joten on mahdollista, että syövän ehkäisyn takana on useamman yhdisteen yhteisvaikutus. Yhdysvalloissa mustavadelmaa on jo ehditty testata pienehköissä (n = 20 60) kliinisissä interventioissa sellaisille henkilöille, joilla on suurentunut riski preneoplastisten muutosten kehittymisestä syöväksi (39). Barrettin ruokatorvi -oireyhtymää sairastavat potilaat söivät puolen vuoden ajan 32 45 g pakkaskuivattua mustavadelmajauhetta päivittäin, mikä kyllä pienensi oksidatiivisen stressin mittarina käytetyn virtsan 8-iso-PGF2:n tasoja, mutta ei vaikuttanut Barretin leesioiden kokoon (40). Kymmenprosenttinen mustavadelmageeli siveltynä neljä kertaa päivässä kuuden viikon ajan suun dysplastisiin muutoksiin (oral intraepithelial neoplasia) sai osalta potilasta leesiot pienentymään (41). Lupaavimmalta mustavadelma on näyttänyt FAP-potilaille, jotka kolektomian jälkeen saivat 20 g pakkaskuivattua mustavadelmaa kolme kertaa päivässä ja mustavadelmasupon ennen nukkumaanmenoa yhdeksän kuukauden ajan (39). Hoito vähensi polyyppien määrää keskimäärin 53 % alkutilanteeseen verrattuna. ENGLISH SUMMARY Significance of vegetables and berries in the prevention and treatment of cancer In many epidemiological studies, high intakes of vegetables, fruits and berries have been associated with a lower risk for cancer at several sites. However, less is known about which types of plants are the most beneficial and what quantities should be consumed to prevent cancer. Vegetables, fruits and berries contain many compounds, such as dietary fibre, vitamins, minerals and phytochemicals, including phenolic compounds. In recent years, vegetables, fruits and berries and their constituents have been the subject of intensive research in experimental cancer models. This review focuses on the epidemiological and experimental evidence on the roles of tomato and lycopene, cruciferous vegetables and sulforaphane, and berries and their constituents in cancer prevention and treatment. Tulevaisuudennäkymiä Tällä hetkellä tehdään paljon kokeellista tutkimusta kasvisten, hedelmien ja marjojen sekä niiden sisältämien yhdisteiden syöpää ehkäisevistä vaikutuksista syöpäsolulinjoilla ja prekliinisissä eläinmalleissa. Tämä tutkimus on tärkeää, sillä se auttaa ymmärtämään niitä solutason mekanismeja, joiden kautta ravinto ylipäänsä ja ravinnon sisältämät yhdisteet erikseen vaikuttavat syövän kehittymiseen. Jo nyt mekanismeista tiedetään, että ne käsittävät pitkälti samoja solujen kasvua, erilaistumista ja apoptoosia sekä verisuonten muodostusta ja syövän etäpesäkkeitä sääteleviä molekyylejä, jotka ovat myös syöpälääkekehityksen kohteena. Elintarvikkeet eivät yleensä ole kovin konsentroituneita yhden yksittäisen yhdisteen suhteen, joten ravinto on harvinaisen turvallinen tapa ehkäistä syöpää. Todennäköisintä on, että ravinnon syöpää ehkäisevät vaikutukset johtuvat useamman yhdisteen yhteisvaikutuksesta, kuten esimerkiksi näyttää olevan marjojen laita. Toisaalta, kun ruoasta valmistetaan syövän hoitoon tähtääviä konsentroituja lääkkeellisiä preparaatteja tai peräti puhdasaineita, niin on tärkeää, että valmisteiden toksisuutta testataan ja arvioidaan sekä prekliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa. Tähän mennessä testatut marjavalmisteet ja puhdasaineet eivät ole aiheuttaneet toksisia oireita kliinisissä tutkimuksissa. Uusimmat tutkimustulokset sulforafaanin ja syöpälääkkeen yhteisvaikutuksesta lääkeresistentin haimasyövän hoitoon prekliinisessä mallissa rohkaisevat tekemään lisää tutkimusta ravintoperäisten yhdisteiden mahdollisesta käytöstä syövän hoidossa. Tarvitaan myös lisää kliinisiä tutkimuksia näiden yhdisteiden metaboliasta elimistössä. Kaikkia kasvikunnan tuotteiden sisältämiä syövän ehkäisyssä ja hoidossa hyödyllisiä yhdisteitä ei todennäköisesti ole vielä tunnistettu. Olisi edelleen tärkeä jatkaa uusien yhdisteiden etsimistä ja analysointia sekä niiden testaamista kokeellisissa malleissa. Toisaalta viime vuosina elintarviketietokantoihin on päivitetty melkoinen määrä eri fytokemikaalien pitoisuuksia, mikä mahdollistaisi sellaiset epidemiologiset pitkittäistutkimukset, joissa pystytään tarkemmin määrittämään näiden yhdisteiden saannin yhteyttä syöpäriskiin. 3600 Suomen Lääkärilehti 44/2010 vsk 65