Katsaus Susanna Sainio Trombosytopenia on varsin tavallinen löydös raskauden aikana, ja synnytyksen aikaan verihiutaleiden määrä on yli 7 %:lla naisista alle 150 x 10 9 /l. Vaikka löydökseen ei yleensä liity vaikeaa verenvuototaipumusta, on trombosytopenian syyn selvittäminen tärkeää äidin, sikiön ja tulevien raskauksien kannalta. Normaaliraskauteen liittyvän muutoksen lisäksi tärkeimpiä syitä ovat pre-eklampsia ja immunologiset syyt. Yhtä tärkeää kuin hoidon nopea aloittaminen tai raskauden päättäminen tietyissä tilanteissa on välttää tarpeettomia ja jopa haitallisia tutkimuksia tilanteissa, joilla ei ole vaikutusta raskauden kulkuun tai jotka ovat fysiologisia. Trombosytopenia on tavallisin verenvuodolle altistava hemostaasin häiriö raskauden aikana. Synnytyksen aikaan verihiutaleiden määräksi on todettu alle 150 x 10 9 /l valikoitumattomissa aineistoissa jopa 7 12 %:lla naisista ja noin 1 %:lla määrä on ollut alle 100 x 10 9 /l (Burrows ja Kelton 1993, Boehlen ym. 2000). Niin kauan kuin verihiutaleiden määrä pysyy kohtalaisena (yli 40 50 x 10 9 /l), on vuotoriski synnytyksessä melko pieni. Sen sijaan trombosytopenian syy voi olla suurempi riski raskauden kululle kuin itse trombosytopenia. Lisäksi immunologisista syistä johtuvissa trombosytopenioissa trombosyyttivasta-aineiden kulkeutuminen istukan läpi sikiöön saattaa aiheuttaa sikiölle trombosytopenian. Nopeasti paheneva trombosytopenia on aina hoidollinen ongelma, jonka ratkaisemiseen tarvitaan obstetrikon, sisätautilääkärin ja lastenlääkärin tiivistä yhteistyötä. Trombosytopenian diagnostiikasta ja hoidosta yleensä on tämän lehden teemanumerossa»hematologia» ilmestynyt hiljattain erinomaiset katsaukset (Rajantie ja Juvonen 1998, Oksanen 1998). Tässä katsauksessa käsittelen vain trombosytopenian erityispiirteitä raskausaikana. Trombosytopenian raja raskausaikana Verihiutalemäärän viitealueen alarajana pidetään yleensä arvoa 140 150 x 10 9 /l. Se on saatu tutkimalla terveitä miehiä ja ei-raskaana olevia naisia, eikä se ole suoraan sovellettavissa raskaana oleviin naisiin. Jos viiteaineistona käytetään raskaana olevia naisia, näyttää verihiutalejakauma siirtyvän kokonaisuudessaan vasemmalle ja viitealueen alaraja (2,5 persentiiliä) olevan loppuraskaudessa selvästi pienempi, noin 120 x 10 9 /l (Boehlen ym. 2000, Sainio ym. 2000). Trombosytopenian syyt raskausaikana Kanadalaisessa yli 15 000 synnyttäjän kohortissa trombosytopenian (verihiutaleita alle 150 x 10 9 /l) tavallisimmat tyypit olivat gestationaalinen eli raskauteen liittyvä tilapäinen trombosytopenia (74 %) sekä pre-eklampsiaan liittyvä (21 %) ja immunologinen trombosytopenia (4 %) idiopaattisena (ITP) tai sekundaarisena, muihin autoimmuunisairauksiin (esim. LED:hen) liittyvänä (Burrows ja Kelton 1993). Muita syitä, kuten DIC-oireyhtymä (istukan ennenaikai- 698 Duodecim 2001;117:698 702 S. Sainio
seen irtautumiseen tai lapsivesiemboliaan liittyneenä), tromboottinen trombosytopeeninen purppura, (TTP), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, HIV tai lääkitys löytyi alle 1 %:ssa tapauksista. Trombosytopenian tavallisimmat syyt raskausaikana on esitetty taulukossa 1. Gestationaalinen trombosytopenia. Automaattisten solulaskureiden käyttö verenkuvaa tutkittaessa viimeisten 15 vuoden aikana on johtanut havaintoon, että 6 7 %:lla terveistä synnyttäjistä on todettavissa lievä tai kohtalainen trombosytopenia (verihiutaleita yli 50 x 10 9 /l, yleensä yli 70 x 10 9 /l). Jos muut syyt on suljettu pois, tilaa kutsutaan gestationaaliseksi trombosytopeniaksi (Burrows ja Kelton 1988). Siinä trombosytopenia ilmaantuu tyypillisesti vasta loppuraskaudessa ja trombosyyttiarvo korjaantuu viikossa tai viimeistään kuuden viikon kuluttua synnytyksestä. Tilaan ei liity suurentunutta vuotoriskiä raskauden tai synnytyksen aikana eikä sikiön trombosytopenian vaaraa. Ilmiön taustalla oleva mekanismi ei lukuisista tutkimuksista huolimatta ole täysin selvinnyt; on mahdollista, että kyseessä on fysiologinen muutos (Boehlen ym. 2000). Huomattavaa on, ettei gestationaalisen trombosytopenian ja ITP:n erotusdiagnoosi aina ole mahdollista raskausaikana, vaan vasta lapsivuodeajan jälkeinen normaali verihiutalearvo varmistaa diagnoosin. Pre-eklampsia on tavallisin trombosytopenian patologinen syy raskausaikana, eikä se yleensä aiheuta erotusdiagnostisia ongelmia. Trombosytopenia johtuu verihiutaleiden lisääntyneestä kulutuksesta hemostaasijärjestelmän aktivoituessa endoteelivaurion seurauksena. Huomattavaa on, että se voi ilmaantua ennen hypertensiota ja proteinuriaa (Roberts ym. 1998). Vaikeaan pre-eklampsiaan liittyy trombosytopenia 50 %:ssa tapauksista ja HELLPoireyhtymä (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) 10 %:ssa (Katz ym. 1990, Sibai ym. 1993). Koska vaikeassa pre-eklampsiassa ja HELLP-syndroomassa myös plasman hyytymisjärjestelmä häiriytyy, voi seurauksena olla vaikeampia vuotokomplikaatioita kuin pelkän trombosyyttiarvon perusteella odottaisi. Trombosytopenia (kriittinen arvo noin 50 x 10 9 /l) näyttäisi ennustavan keuhkoödeeman, vuotoongelmien sekä keskushermosto- ja munuaiskomplikaatioiden ilmaantumista HELLP-potilaille paremmin kuin muut laboratorioparametrit ja verenpaine (Martin ym. 1999). Vaikeassa pre-eklampsiassa trombosyyttimäärää tuleekin seurata huolellisesti, tarvittaessa useita kertoja vuorokaudessa. Määrän nopea pieneneminen alle edellä mainitun raja-arvon vaatii yleensä raskauden päättämistä synnytykseen tai keisarileikkaukseen vuorokauden kuluessa. Taulukko 1. Äidin trombosytopenian yleisimmät syyt raskausaikana. Trombosytopenian syy Gestationaalinen Huomattavaa Oireeton Trombosyyttimäärä yleensä yli 70 x 10 9 /l Anamneesissa ei trombosytopeniaa edellisiä raskauksia lukuun ottamatta Esiintyy loppuraskauden aikana, korjaantuu synnytyksen jälkeen Tilaan ei liity sikiön trombosytopeniaa Pre-eklampsia Trombosyyttimäärä yleensä yli 50 x 10 9 /l Trombosytopenia voi ilmaantua ennen verenpaineen nousua tai proteinuriaa Vastasyntyneen trombosytopenia liittyy enenaikaisuuteen tai kasvun hidastumaan Immunologiset syyt idiopaattinen (ITP) sekundaarinen (esim. Sjögrenin syndrooma) Sikiön vaikean trombosytopenian (napaveressä verihiutaleita alle 50 x 10 9 /l) riski 5 9 %, sikiön aivoverenvuodon riski alle 1 % Yksittäisen sikiön trombosytopenian riskiä vaikea arvioida noninvasiivisesti, napasuonipunktio synnytystavan arvioimiseksi ainoastaan, jos perheeseen syntynyt aikaisemmin vaikeasti trombosytopeeninen lapsi Sikiön trombosytopenian riski pieni Lisääntynyt pre-eklampsian, kasvun hidastuman ja sikiökuoleman riski 699
Idiopaattinen trombosytopenia on tavallisimpia fertiili-ikäisten naisten autoimmuunisairauksia: sitä esiintyy 1 2 raskaudessa tuhannesta (Burrows ja Kelton 1993, Sainio ym. 2000). Yleensä raskaus ei vaikuta ITP:n taudinkulkuun. Verihiutalemäärä pysyy suhteellisen vakaana ja pienenee loppuraskautta kohden jonkin verran. ITP:tä hoidetaan raskauden aikana samojen periaatteiden mukaan kuin muutoinkin (Rajantie ja Juvonen 1998) kortikosteroideilla ja suoneen annettavalla gammaglobuliinilla. Hoitorajana on yleensä pidetty trombosyyttimäärää 30 x 10 9 /l. Vaikeat vuoto-oireet ovat onneksi harvinaisia raskauden aikana, sillä pernanpoisto tulee kyseeseen vain raskauden keskikolmanneksen aikana, eikä immunosuppressiivisia solunsalpaajija ole tapana käyttää niiden potentiaalisten sikiövaikutusten takia. Muihin autoimmuunisairauksiin kuten LED:hen, fosfolipidisyndroomaan ja Sjögrenin oireyhtymään saattaa liittyä sekundaarisena trombosytopenia immunologisella mekanismilla. Vaikka vuoto-ongelmat ovat harvinaisia, on taustalla olevan sairauden tunnistaminen tärkeää näihin tiloihin liittyvän suuren äiti- ja perinataalikuolleisuuden takia. Sikiön trombosytopenian riski äidin trombosytopenian yhteydessä Yleensä äidin ja sikiön trombosyyttiarvot eivät korreloi toisiinsa. Omassa yli 4 000 synnyttäjän ja vastasyntyneen aineistossamme ei vastasyntyneiden trombosytopenian (verihiutaleita alle 150 x 10 9 /l) esiintyvyyteen vaikuttanut merkitsevästi syntyikö lapsi terveelle vai trombosytopeeniselle äidille (2,0 vs 2,1 %). Vastasyntyneen erittäin vakava (verihiutaleita alle 20 x 10 9 /l) vuotooireinen trombosytopenia liittyi ainoastaan alloimmuunitrombosytopeniaan (Sainio ym. 1999). Äidin ITP:ssä trombosytopenian aiheuttavat verihiutaleen pinnalle sitoutuneet yleensä IgGluokan autovasta-aineet. Istukan läpi kulkiessaan ne voivat johtaa myös sikiön tai vastasyntyneen verihiutaleitten ennenaikaiseen tuhoutumiseen. Sikiön vaikean trombosytopenian (napaveressä verihiutaleita alle 50 x 10 9 /l) riski on 5 9 % (Christiaens 1998). Raskaudenaikaisia sikiön verenvuotoja ei kuitenkaan ole kuvattu, ja synnytykseen liittyvä sikiön aivoverenvuodon riski on pieni, alle 1 % (Cook ym. 1995, Silver ym. 1995). Valitettavasti sikiön trombosytopenian toteamiseen ei ole luotettavaa noninvasiivista menetelmää. Äidin seerumista osoitettavista IgG-luokan trombosyyttivasta-aineistakaan ei ole apua, vaikka ne liittyvät suoraan taudin mekanismiin (Payne ym. 1997). Invasiivisista menetelmistä napasuonipunktio on luotettava, mutta sitä on arvosteltu siihen liittyvän, perustautia suuremman (0,5 1,5 %) kuolleisuuden takia. Napasuonipunktio katsotaan aiheelliseksi vain silloin, kun perheeseen on aikaisemmin syntynyt vaikeasti trombosytopeeninen lapsi (George ym. 1996, Christiaens 1998). Verinäytteen ottamista synnytyksen aikana sikiön päänahasta ei enää suositella näytteen epäluotettavuuden takia (Stamilo ja Macones 1999). Vaikein hoidollinen ongelma on päätös synnytystavasta. Edelleen on käytäntönä synnyttää keisarileikkauksella sikiöt, joilla trombosyyttiarvon tiedetään olevan alle 50 x 10 9 /l. Ei ole kuitenkaan olemassa näyttöä siitä, että keisarileikkaus suojaisi sikiötä aivoverenvuodolta. Yli 500 potilaan meta-analyysissä (Cook ym. 1991) todettiin vaikeasti trombosytopeenisillä vastasyntyneillä synnytyksen jälkeistä aivoverenvuotoa yhtä paljon synnytystavasta riippumatta (4 % sektioryhmässä ja 5 % alatieryhmässä), mikä puoltaa synnytystavan valitsemista ainoastaan obstetrisin perustein (Burrows ja Kelton 1995, Silver ym. 1995). Koska kuitenkin monet tekijät vaikuttavat aivoverenvuodon kehittymiseen, on aivan viime aikoina suositeltu synnytystavaksi keisarileikkausta, jos sikiöllä todettuun trombosytopeniaan liittyy myös obstetrisia riskitekijöitä, kuten ennenaikaisuus tai yliaikaisuus, uhkaava asfyksia tai kasvun hidastuma (Christiaens 1998). Muihin äidin autoimmuunisairauksiin liittyvä sikiön vaikean trombosytopenian riski on pieni, eikä sitä tarvitse ottaa huomioon synnytystapaa valittaessa (Burrows ja Kelton 1995). Huomattavaa on, että kaikissa immunologisissa trombosytopenioissa syntymänaikainen trombosyyttipitoisuus saattaa ensimmäisen elinviikon aikana pienentyä hyvinkin paljon ja säilyä pit- 700 S. Sainio
kään pienenä. Vastasyntyneeltä kannattaa määrittää trombosyyttiarvo napaverestä tai viimeistään kahden vuorokauden iässä, ja arvoja tulee seurata siihen asti, kunnes ne normaalistuvat. Yllättäen todettu trombosytopenia raskausaikana Vaikkakin siis loppuraskauden aikana todettu trombosytopenia on yli 95 %:n todennäköisyydellä gestationaalinen tai pre-eklampsiasta johtuva, tulee aina sulkea pois tietyt obstetriset tai hematologiset syyt, joihin liittyy suuri äiti- tai perinataalikuolleisuus. Pahanlaatuiset veritaudit ovat raskausaikana äärimmäisen harvinaisia, mutta akuutin leukemian diagnoosi ja hoidon aloitus ovat yleensä päivystysluonteinen asia. Toiseksi: vaikka pre-eklampsian diagnoosi on yleensä selkeä, voivat siihen liittyvät verenpaineen nousu ja proteinuria puuttua ennen synnytystä osalla potilaista, joilla on HELPP- tai DICoireyhtymä (Sibai 1990). Tämän johdosta tulee kaikilta potilailta, joilla todetaan trombosytopenia, tutkia raskauden kestosta riippumatta täydellinen verenkuva ja veren sivelyvalmiste, sekä määrittää veren ALAT, laktaattidehydrogenaasi ja D-dimeeri. Ellei näissä tutkimuksissa todeta poikkeavaa, loppuraskauden aikana riittää pelkkä trombosyyttiarvojen seuranta. Tarvittavat jatkotutkimukset voidaan tehdä raskauden jälkeen, mikäli trombosytopenia ei korjaudu 6 8 viikossa. Sen sijaan jos trombosytopenia todetaan jo alku- tai keskiraskauden aikana, kannattaa yhdessä sisätautilääkärin kanssa harkita trombosyyttien autovasta-aineiden ja tumavasta-aineiden tutkimista ITP:n ja LED:n mahdollisuutta ajatellen. Loppuraskaudessa yllättäen todetun äidin trombosytopenian takia ei sikiön trombosyyttiarvoa ole tarpeen tutkia ennen syntymää. Koska gestationaalista trombosytopeniaa ei pystytä raskauden aikana erottamaan varmasti ITP:stä, kannattaa määrittää vastasyntyneen trombosyyttiarvo napaverinäytteestä huolellisen seurannan varmistamiseksi ensimmäisen elinviikon aikana. Suositus raskauden aikana yllättäen todetun trombosytopenian takia tarvittavista jatkotutkimuksista on taulukossa 2. Taulukko 2. Jatkotutkimukset todetun trombosytopenian yllättävän toteamisen jälkeen. Laboratoriotutkimukset Erotusdiagnoosi Päivystystutkimuksina veren sivelyvalmiste pseudotrombosytopenia täydellinen verenkuva leukemia ALAT HELLP-oireyhtymä laktaattidehydrogenaasi hemolyysi D-dimeeri tai fibriinin hajoa- DIC-oireyhtymä mistuotteet (FDP), fibrinogeeni Kun edellä mainitut syyt on suljettu pois, harkittava yhdessä sisätautilääkärin kanssa: I II raskauskolmannes: ITP, LED trombosyyttien autovastaaineet, tumavasta-aineet III raskauskolmannes: gestationaalinen trombosytoseuranta penia DIC = disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia ITP = idiopaattinen trombosytopeninen purppura LED = lupus erythematosus disseminatus HELLP = hemolysis, elevated liver entzyme levels, low plateled count Trombosyyttituki synnytyksessä ja keisarileikkauksessa Yleensä verihiutalemäärää 40 50 x 10 9 /l pidetään turvallisena synnytystä ja keisarileikkausta ajatellen. Tosin tutkimustieto ehkäisevien trombosyyttisiirtojen tarpeellisuudesta trombosytopeenisille synnyttäjille puuttuu. Suomessa siirron aiheellistavana raja-arvona synnytyksessä tai sektiossa on totuttu pitämään määrää 20 50 x 10 9 /l trombosytopenian syystä riippumatta. American Society of Hematology on antanut ITP:n raskaudenaikaisesta hoidosta yksityiskohtaiset suositukset (George ym. 1996). Niissä profylaktisia siirtoja suositellaan ennen elektiivistä keisarileikkausta vain, jos potilaan trombosyyttimäärä on alle 10 x 10 9 /l, tai ennen alatiesynnytystä, jos potilaalla esiintyy limakalvoverenvuotoja. Synnyttäjällä, jonka trombosytopenia liittyy vaikeaan pre-eklampsiaan tai HELLP-syndroomaan, tulee lisäksi hoitaa mahdollinen anemia, plasman hyytymistekijöiden vajaus tai DIC-oireyhtymä. Trombosyyttimäärän korjauksen lisäksi potilas saattaa tarvita punasoluja, jääplasmaa, pieniannoksista hepariinia ja mahdollisesti 701
AT III -valmistetta, vaikka tutkimusnäyttöä niiden hyödyllisyydestä raskaana olevalle potilaalle ei ole. Trombosyyyttisiirtoja harkitessa kannattaa kuitenkin muistaa TTP:n mahdollisuus (alle 1 : 25 000 raskautta), vaikka sen erottaminen pre-eklampsiasta on vaikeaa (Esplin ja Branch 1999). TTP:n hoidossa trombosyyttisiirrot ovat vasta-aiheisia, ja ilman oikeaa hoitoa suurin osa potilaista kuolee. Veripalvelun suosituksena on aloittaa kahdeksan trombosyyttiyksikön siirto noin tuntia ennen arvioitua ponnistusvaiheen alkua alatiesynnytyksessä tai juuri ennen anestesian induktiota keisarileikkaustapauksissa. Vaste siirtoon tulisi aina tarkistaa viimeistään tunnin kuluttua siirrosta. Atonian ehkäisyn ja hyvän kirurgisen hemostaasin merkitystä hoidettaessa trombosytopeenisen potilaan synnytystä ei voida liikaa korostaa. Kirjallisuutta Boehlen F, Hohfeld P, Extermann P, ym. Platelet count at term pregnancy: a reappraisal of the threshold. Obstet Gynecol 2000;95:29 33. Burrows RF, Kelton JG. Incidentally detected thrombocytopenia in healthy mothers and their infants. N Engl J Med 1988;319:142 5. Burrows RF, Kelton JG. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993;329:1463 6. Burrows RF, Kelton JG. Perinatal thrombocytopenia. Clin Perinatol 1995;22:779 801. Christiaens GCML. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Baillieres Clin Haematol 1998;11:373 80. Cook RL, Miller RC, Katz VL, ym. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy: a reappraisal of management. Obstet Gynecol 1991; 78:578 83. Esplin MS, Branch DW. Diagnosis and management of thrombotic microangiopathies during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1999;42:360 7. George JN, Woolf SH, Raskob GE, ym. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the Society of Hematology. Blood 1996;88:3 40. Katz VK, Thorp JM, Rozas I, ym. The natural history of thrombocytopenia associated with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1990;163: 1142 3. Martin JN, Rinehart BK, Warren LM, ym. The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1373 84. Oksanen K. Hematologisten potilaiden verensiirron erityispiirteet. Duodecim 1998;114:1233 9. Payne SD, Resnik R, Moore TR, ym. Maternal characteristics and risk of severe neonatal thrombocytopenia and intracranial hemorrhage in pregnancies complicated by autoimmune thrombocytopenia. Obstet Gynecol 1997;177:149 55. Rajantie J, Juvonen E. Trombosytopenian diagnostiikka ja hoito. Duodecim 1998;114:1203 9. Roberts J, Taylor R, Musci T, ym. Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1988;161:1200 4. Sainio S, Järvenpää A-L, Renlund M, Riikonen S, Teramo K, Kekomäki R. Thrombocytopenia in term infants: a population based study. Obstet Gynecol 1999;95:95:441 6. Sainio S, Kekomäki R, Riikonen S, ym. Maternal thrombocytopenia at term: a population based study. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79:744 9. Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol 1990;162:311 6. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, ym. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993;169:1000 6. Silver RM, Branch W, Scott JR. Maternal thrombocytopenia in pregnancy: time for a reassessment. Am J Obstet Gynecol 1995;173:479 82. Stamilo DM, Macones GA. Selection of delivery method in pregnancies complicated by autoimmune thrombocytopenia: a decision analysis. Obstet Gynecol 1999;94:41 7. SUSANNA SAINIO, LT, sairaalalääkäri susanna.sainio@hus.fi HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HYKS 702