Appendisiitti lääke vai leikkaus? APPAC-tutkimus 19.9.2013 SGY syyskokous, Kuopio Dos Paulina Salminen TYKS, Vatsaelinkirurgian ja urologian klinikka
Fitz RH. Perforating Inflammation of the Vermiform Appendix with Special Reference to Its Early Diagnosis and Treatment. Am Med J Sci 1886; 92:321-346 Typhilitis / Caecitis Appendicitis Appendisiitti Perforaatio vs. Appendisiitin spontaani paraneminen?
J Int Coll Surg 1959;32:255-261 261 471 potilasta v. 1953 1957 Mortaliteetti 0.2% Residivointi 14.4% (48/334)
Hale,D.. et al. Appendectomy. Ann Surg 1997;225(3):252-261 261 n = 4950 Ikämediaani 23 v, 64 %,, 36 % Komplisoitumaton akuutti appendisiitti 66 % (n = 3286) Perforoitunut appendisiitti 21 % (n = 1032) Normaali appendix 13 % (n = 632)
Hale,D.. et al. Appendectomy. Ann Surg 1997;225(3):252-261 261 Morbiditeetti 5.2 % (n = 259) Norm.. appendix 4 %, komplisoitumaton appendisiitti 3 %, perforoitunut appendisiitti 12 % Haavainfektio n = 124 Virtsaretentio / -infektio n = 64 Pneumonia n = 11 Kiinnikeokkluusio n = 22 Intra-abdominaalinen abdominaalinen abskessi n = 19 Enterokutaaninen fisteli n = 5 Pseudomembranoottinen koliitti n = 4 Muita n = 6 Mortaliteetti 0.08 % (n = 4)
Komplisoitumaton vs. komplisoitunut appendisiitti
Mason et al. Meta-analysis of Randomized Trials Comparing Antibiotic Therapy for Acute Uncomplicated Appendicitis. Surgical Infections 2012; 13: 74-84 Eriksson, Granström. Br J Surg 1995 Styrud et al. World J Surg 2006 Hansson et al. Br J Surg 2009 Malik, Bari. J Gastrointest Surg 2009 Vons et al. Lancet 2012
Randomized controlled trial of appendicectomy versus antibiotic therapy for acute appendicitis. Eriksson S, S Granström m L. L Br J Surg 1995; 82(2):166-9 40 potilasta (20/20) Kons. hoidetussa ryhmäss ssä yksi potilas leikattiin sairaalahoitojakson aikana (perforaatio( perforaatio) 7 potilaalle residiiviappendisiitti vuoden kuluessa Dg-osuvuus leikkausryhmäss ssä 85 %, kons. ryhmäss ssä? Konkluusio: Ab-hoito yhtä tehokas kuin leikkaushoito, kipu vähäisempv isempää,, ongelmana residiivit
Styrud et al. World J Surg 2006; 30:1033-1037
18 50 v,, kuusi sairaalaa v. 1996-1999 1999 n = 252, 124 leikkaushoito, 128 ab-hoito Leikkausryhmäss ssä morbiditeetti 14 % 97 % leikkauslöyd ydöksenä appendisiitti,, kuudella potilaalla perforoitunut appendisiitti 86 % ab-hoidetuista parani primaaristi 24 h aikana leikattiin 15 potilasta, joista seitsemäll llä perforoitunut appendisiitti Vuoden seurannassa appendisiittiresidiivi 14 %
Primary outcome measure? Puuttuva voimalaskelma / pieni otoskoko Naiset puuttuvat + yläik ikäraja 50 v validiteetti? Ab-ryhm ryhmän n leikatut potilaat (n = 15) puuttuvat ab-ryhm ryhmän n analyysistä Residiivit huomioiden antibioottihoidon onnistuminen 70%
Malik A, Bari S. Conservative management of Acute Appendicitis J Gastroenterol Surg 2009;13:966-970 970 n = 80, 40 leikkaushoito, 40 ab-hoito (2 oper) Residiiviappendisiitti 10 % (n = 4) mediaani 8 kk, seuranta 1 v Leikkausryhmäst stä 90 % appendisiitti Uä preop.: appendisiitti 80 % 12. pop.pv 15/38 appendix visualisoituu 30. pop.pv 9/15 appendix visualisoituu 4/9 residiivi vuoden kuluessa
Hansson et al. Br J Surg 2009; 96:473-81
Randomisaatio syntymäpv perusteella, randomisaation jälkeen potilaat saivat joko kirurgin arvion perusteella tai itse halutessaan vaihtaa ryhmää 167 leikkaushoitoon randomoitua 154 leikattua (92 %) 202 antibioottihoitoon randomoitua 106 antibioottihoidettua (53 %)
Ensisijaisina pääp äätetapahtumina hoidon teho ja vakavat komplikaatiot Hoidon teho leikkausryhmäss ssä 89.2 % ja antibioottiryhmäss ssä 90.8 % Vakavia komplikaatioita leikkausryhmäss ssä 10.8 vs. ab-ryhm ryhmässä 5.4 % (p < 0.05)
Suuri siirtymä (47 %) ab-ryhm ryhmään randomoiduista leikkaushoitoryhmää ään randomoitu tutkimus? Per protocol- vs. intention to treat-analyysi analyysi Diagnostiikan epävarmuus ab-hoidetuilla, leikatuillakin 11 % muu dg Lyhyt seuranta-aika aika (1 v) ja alhainen seuranta-%
Vons et al. Lancet 2011; 377:1573-79
Vons et al. Lancet 2011; 377:1573-79 TT = komplisoitumaton appendisiitti n = 243 leikkaushoito n = 120, ab-hoito n = 123 4 x early dropout n = 239 (119 + 120) Appendikektomia vs. amoksisilliiniklavulaanihappo 3 g Non-inferioriteetti RCT-asetelma Ensisijainen päätetapahtuma = 30-vrk postinterventio-peritoniitti TT leikkausryhmässä / leikkauslöydös ab-ryhmässä
Vons et al. Lancet 2011; 377:1573-79 Postinterventio-peritoniitti 8 % (n = 9) ab-ryhmä 2 % (n = 2) leikkausryhmä Leikkausryhmä 18 % (n = 21) komplisoituneita vs. TT-dg = komplisoitumaton appendisiitti 97 % appendisiitti Antibiottiryhmä 30-vrk: 12 % (n = 14) oper. hoito 1 v: 29 % (n = 30) oper. hoito, residiivi 26/30 68 % (n = 81) ei tarvinnut leikkaushoitoa
Non-inferiority trial? Antibioottivalinta resistenssiongelma Surgical Infection Society Guidelines Solomkin et al. Surg Infections 2010; 11:79-109 Ensisijainen päätetapahtuma + seuranta: tutkimusryhmissä erilaiset kriteerit ja seurantaajankohdat
Fekoliitti Vons et al. Lancet 2011; 377:1573-79 Fekoliitti TT:ssä komplisoituneen appendisiitin riski (53 % fekoliitti vs. 15 % komplisoitumaton appendisiitti, p<0.0001) Fekoliitti TT:ssä antibioottihoidon epäonnistuminen merkitsevästi todennäköisempää (p=0.0072) Jos fekoliittipotilaat poistetaan analyysistä, ei eroa postinterventioperitoniitin esiintyvyydessä leikkaus- ja antibiottiryhmän välillä
APPAC-tutkimus Prospektiivinen randomoitu monikeskustutkimus : Komplisoitumattoman appendisiitin leikkaushoito vs. antibioottihoito TYKS (dos( Paulina Salminen, prof. Juha Grönroos, radiologian el Johanna Virtanen) Mikkelin KS ( prof. Hannu Paajanen) OYS (LT Tero Rautio, LT Airi Jartti) TAYS (LT Pia Nordström, dos Juhani Sand) Jyväskyl skylän n KS (dos( Markku Aarnio, prof. Jukka-Pekka Mecklin) Seinäjoen KS (dos( Tuomo Rantanen)
APPAC-tutkimusryhm tutkimusryhmä
APPAC tutkimushypoteesi Tutkimushypoteesina on, että nykykäyt ytännön mukainen komplisoitumattoman appendisiitin leikkaushoito ei ole kaikille välttv lttämätön n vaan konservatiivisella hoidolla (=antibioottihoidolla) voidaan hoitaa suurin osa appendisiiteista ja täten ten välttv lttää tarpeettomat tulehtuneen umpilisäkkeen poistoleikkaukset.
Sisää äänottokriteerit Ikä 18 60 vuotta TT-tutkimuksella todettu komplisoitumaton umpilisäkkeen tulehdus Ei fekoliittia Ei perforaatiota Ei abskessia Ei tuumoria
Poissulkukriteerit Ikä < 18 vuotta tai ikä > 60 vuotta Raskaus tai imetys Varjoaine- tai jodiallergia Munuaisten vajaatoiminta, Krea yli viitearvojen DM + metformiinilää ääkitys Vatsakalvontulehdusepäily (umpilisäkkeen puhkeama) Ko-operoimattomuus operoimattomuus (ei pysty itse antamaan suostumusta osallistumisesta) Vaikea yleissairaus
APPAC tutkimusryhmät Leikkaushoitoryhmä Avoin app.ect. Normaali postop.. hoito Antibioottiryhmä Ertapeneemi 1 g 1x1 i.v.., yhteensä kolme annosta Statuskontrolli 12 24 h: komplisoituneen appendisiitin epäily app.ect. Kotiutusvaiheessa ab- hoidoksi levofloksasiini 500 mg 1x1 + metronidatsoli 500 mg 1x3 p.o.. viikon ajan
150-300 + 150-300 Ensisijainen päätemuuttuja hoidon onnistuminen leikkaushoito = onnistunut app.ect. ab = appendisiitin primää ääri paraneminen eikä residiiviä vähintään n 1 v seurannassa www.clinicaltrials.gov / NCT01022567 APPAC-tutkimus
Toissijaiset päätemuuttjat leikkaushoidon ja konservatiivisen hoidon morbiditeetti ja mortaliteetti sairaalahoitoaika hoitojakson kustannukset kotiutumisvaiheen kipu (VAS) työkyvytt kyvyttömyysaika toipilasaika
APPAC -tutkimus Potilaiden rekrytointi marraskuu 2009 kesäkuu kuu 2012 Protokolla-artikkeli artikkeli helmikuussa 2013 BMC Surgery 2013; 13:3 Ensisijaisen pääp äätetapahtuman arviointi kaikilla vähintään n 1 v seuranta tulosten analysointi syksyllä 2013 +/- ennustavat tekijät
Konservatiivisen hoidon onnistuminen
Leikkaus vai lääl ääke? Komplisoitumaton vs. komplisoitunut appendisiitti? Potilasvalinta Kenellä komplisoitumaton appendisiitti? Diagnostiikka? Viattoman appendixin poisto? Uä? TT? Monimuuttuja-analyysi analyysi hoidon valintaa ohjaavat ennustekijät pisteytys / score kliiniseen käyttk yttöön? APPAC-tulokset prospektiivinen tutkimus