Yleisten tautien ja ominaisuuksien genetiikka kansantautien perimä ja sen merkitys Markus Perola, LT, geneettisen epidemiologian tutkimusprofessori THL, KATO, GETY markus.perola@thl.fi Määritelmiä L3/13.9.2012 Kansantaudit: sateenvarjodiagnooseja? Todellisuus? 3 4 Monitekijäiset taudit (kompleksit) Monitekijäisen periytymisen ominaisuuksia Tauteja (ominaisuuksia), joihin vaikuttavat ympäristö ja perimä yhdessä ja erikseen Mendelinaaniset periytymissäännöt harvoin pätevät terve sairas Aggregates, does not segregate esiintyy suvuittain ei noudata mendeliaanisia malleja sukulaisriski liittyy: sairastuneiden määrään sairastuneiden ikään taudin vaikeusasteeseen 5 6 1
Kaksostutkimukset Heritabiliteetin ominaisuuksia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MZ DZ on populaatio- ja jopa otosspesifi heritabiliteettia voi suurentaa ei ole: yksilöllinen riski tai osuus Pituuskasvu Huuli-suulakihalkio Suulakihalkio IDDM N IDDM Sepelvaltimotauti Verenpainetauti Karies Parodontiitti Skitsofrenia suhteellinen riski tai osuus vaara-osuus on hyödyllinen kun arvioidaan yleisesti onko perimällä vaikutusta 7 8 Heritabiliteetti: summa summarum vain viitteellinen, mutta kertoo kyllä jotain geenien osuudesta milloin merkittävä? lokuksen vaikutus voi olla vain osa - >vaikeuttaa tutkimusta Miten tavallisten tautien genetiikkaa tutkitaan? 9 Miksi on tärkeää löytää tautiin vaikuttavia geenimuotoja? Vaikeuttavia tekijöitä Geenien tunnistus avaa tien: lääkekehitykselle hoidon kehittämiselle (preventio, hoitolinjat) traditionaalinen riskitekijähoito kovin vaikeaa... tautimekanismin paremmalle ymmärtämiselle Vastaukset herättävät uusia kysymyksiä 11 fenokopio sairas perheenjäsen, jolla tauti eri syistä kuin muilla vajaa penetranssi kaikki altistvan geenimuodon kantajat eivät sairastu lokusheterogeenisuus eri geeni oireiden taustalla pleiotropia 12/09/2012 sama geeni saa L3 aikaan 2.9.2010 / Markus eri Perola ominaisuuksia 12 2
Kompleksien tautien genetiikan tutkimus hidasta Miksi? - biologinen kompleksisuus maternaalinen genotyyppi paternaalinen genotyyppi yksilön genotyyppi ympäristö prenatal postnatal kasvuikä aikuisikä sairastumisriski Glazier et al, Science, 2002 13 14 Miksi? Lähtokohtaisesti riittämätön tutkimusasetelma DMII esimerkkinä Matala lähtötodennäköisyys + Matala voima + Matalat rajat tilastolliselle merkittävyydelle Vähän oikeita positiivisia Paljon vääriä positiivisia Suurin osa kirjallisuudessa raportoiduista assosiaatiosta vääriä Vaikutus Iso Pieni PNDM TNDM Other rare syndromes HNF1A mt3243 LMNA Nykygenetiikan keinojen tavoitytamattomissa! Harvinainen other MODY Löydetyt geenit selittävät vain osan perinnöllisestä osuudesta LARS2 ACDC LMNA CAPN10 Onkohan näitä? Tuskin kaikille taudeille INS HNF4A PPARG TCF7L2 KCNJ11 Yleinen Alleelin yleisyys 15 16 Juuri nyt genetiikassa tapahtuu paljon! Teknologian riemuvoitto yksi variantti (10 0 SNP; 10 3 genotyyppiä) Yhden geenin tarkka läpikäynti (10 2 SNPiä; 10 5+ genotyyppiä) Alueen kattava tutkimus (10 4 SNPiä; 10 8 genotyyppiä) genome-wide association (GWA) (10 6 SNPiä; 10 10 genotyyppiä) 17 Genomin resekvensointi (10 8 SNPiä / 10 12 genotyyppiä) 18 3
State of the Art Next Generation Sequencing 19 Genome-Wide Association Study - - GWAS Exome Full Genome 20 Published Genome-Wide Associations through 12/2010, 1212 published GWA at p<5x10-8 for 210 traits NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/gwastudies Photo: Reuters 24 Photo: Evan Hurd Photo: Reuters 4
Huom! Tavallisen taudin ei tarvitse olla monitekijäinen tai kompleksi (vaikka suurin osa on)! Mikä on, mikä ei? Pääosin emme tiedä, (esim laktoosi-intoleranssi, tiedetään). Täytyy sen geenin jotenkin vaikuttaa taustalla kuitenkin aina normaali meioottinen jakautuminen ja lokusten mendeliaaninen periytyminen 25 26 Genetiikan merkitys kansantaudeille We ve Been Picking the Low-hanging fruits Saivartelemalla voitaisiin arvella, että perimä vaikuttaa kaikkiin kansantauteihin tai ei mihinkään niistä Perimä on yksi riskitekijä muiden joukossa, joka vaikuttaa joko suoraan tai yleisemmin ns. välivaiheen fenotyyppien kautta lisäämällä tai vähentämällä riskiä On harvinaisia yleisten tautien muotoja, joille perimän merkitys on hyvin merkittävä 27 12/09/2012...mitäs L3 2.9.2010 seuraavaksi? / Markus Perola 28 Kärsivällisyyttä Mendeliaanisten tautien mekanismien selvittäminen siten että siitä on hyötyä potilaille on kestänyt vuosikymmeniä (Marfans, Fragile X, etc.) Tähän astiset menetelmät ja mallit melkoisen yksinkertaisia 29 Geenitestien käsite ja merkitys muuttuu nopeasti Erilaisten geenitestien käytännön merkitys on dramaattisen erilainen ja riippuvainen ihmisen elämänvaiheesta Sosiaaliset ja taloudelliset seuraamukset varsin erilaisia ja riippuvaisia terveydenhuoltojärjestelmästä Väestön ymmärrys testien merkityksestä korreloi yleiseen koulutustasoon 30 5
Geenitiedon haasteet 1. Biolaskenta -Perimän laajuisen tiedon ymmärtäminen 2. Väestön koulutus - Geeniviestin selittäminen 3. Eettiset, juridiset ja sosiaaliset seuraamukset - Geenitiedon soveltaminen 31 32 Vie kotiin - viesti 1 Vie kotiin - viesti 2 Nuorella iällä alkanut, vaikea taudinmuoto saattaa viestiä perinnöllisestä komponentista kysy anamneesi, sukutieto on osa kunnollista amaneesinottoa ja jokapäiväistä diagnostiikkaa! Selkeän perinnöllisen alttiuden toteaminen ei vaadi monimutkaisia molekyyligeneettisiä tutkimusmenetelmiä Geenit selittävät yleensä vain osan tautiin johtavasta riskitekijäkaskadista kohtalouskon lietsomista tulee välttää vaan motivoida preventiota ja itsehoitoa pääsääntöisesti normaali hoito 33 34 Vie kotiin - viesti 3 Seuratkaa kirjallisuutta, ala kehittyy valtavaa vauhtia! FV Leiden esimerkkinä, ollut jo vuosia kliinisessä käytössä, todella merkittävä riskitekijä Stokaistisia prosesseja SLL, Duodecim ilahduttavan up-to-date Olkaa kriittisiä Paljon, paljon hypeä + ymmärtämättömyyttä Pankaa luennoitsijat koville! Genetiikka liikkuu pois lääketieteellisen genetiikan laitoksista muihin klinikkoihin Genetiikan laitos ei voi käydä läpi koko tautikirjoa kliinikon tulee tietää oman alueensa genetiikka ja sen relevanssi muiden riskitekijöiden suhteen 35 6