Selkäydinneste vai geenitutkimus? 19.5.2016 Anne Remes, professori, ylilääkäri, Itä-Suomen yliopisto, KYS, Neurokeskus
Nuorehko muistipotilas, positiivinen sukuhistoria Päästäänkö diagnostiikassa tarkastelemaan neuropatologiaa? Aivobiopsia Selkäydinnesteen biomarkkerit Geneettiset tutkimukset
Alzheimerin taudin diagnostiset kriteerit Muistisairaudet oppikirja (Duodecim 2015) 3
Katsuno M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:329-335
Alzheimerin taudin neuropatologia Histopatologia heterogeeninen Alzheimerin taudin sisälläkin AT:n diagnoosin osuvuus 80-90% Väestötutkimuksessa 33% ei-dementoituneista seniilejä plakkeja vastaten mahdollista tai varmaa Alzheimerin tautia Alzheimer patologiaa myös muissa dementioissa (LBD, vaskulaarinen) AT:ssa sekapatologiaa 5
Selkäydinnesteen merkkiaineet Alzheimerin taudin diagnostiikassa Heijastelee AT:n neuropatologisia muutoksia Aβ1 42 tau ja fosfo-tau Esityksen nimi / Tekijä 17.5.2016 6
Sensitiivisyys & spesifisyys Tutkimusmenetelmät vaihtelevat eri laboratorioiden välillä Tulosten vertaaminen vaikeaa Menetelmien luotettavuus? Aβ1 42 (sensitiivisyys ja spesifisyys 80-90%) p-tau181 (sensitiivisyys 40-80%) Aβ1 42 ja p-tau181/ Aβ1 42 erottelevat hyvin AT vs. FTD vs. terveet (sensit. ja spesif. 90%), mutta muihin degeneratiivisiin muistisairauksiin heikko erottelukyky Blennow K and Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer s disease. Lancet Neurology 2003;605-13. 7
Selkäydinnesteen AT-profiili suhteessa kliiniseen kuvaan Optimaalinen löydös olisi matala Aβ1 42 ja koholla oleva p-tau Riittääkö diagnostiikkaan Pelkästään matala Aβ1 42 Herkin kuvastamaan AT-patologiaa, mutta On matala myös esim otsalohkodementiassa (30%:lla) Koholla oleva tau Kuvastaa yleistä neurodegeneraatiota Voi olla koholla monissa hermosoluja tuhoavissa tiloissa Koholla oleva p-tau AT-patologia Myös puolessa otsalohkodementioista p-tau patologia
Milloin geenitestiin? Äidillä Alzheimerin tauti onko se perinnöllistä? Perinnöllinen Alzheimerin tauti Usein Alzheimerin tautia / dementiaa suvussa Autosomissa vallitsevasti periytyvä Alzheimerin tauti Alzheimerin taudin riskigeenit
Alzheimerin taudin riskigeenit Riski 100 % Preseniliini 1 & 2 APP ApoE4 0% ADAM 10 TREM BIN1, CLU, ABCA7, CR1, PICALM, MS4A6A, CD33, MS4A4E, CD2AP, FRMD4A, INPP5D, HLA_DRB5, NME8, EPHA1, PTK2B, CELF1, SORL1, FERMT2, SLC24A4, DSG2, CASS4 Esiintyvyys väestössä
Onko äidin muistisairaus varmasti Alzheimerin tauti? Äidin sairastumisikä? Miten äidin diagnoosi varmennettu? Onko Alzheimerin taudin selkäydinnesteen biomarkkerit normaalit? Etsimmekö sittenkin muita geneettisiä syitä?
Otsa-ohimolohkorappeumat yleisin perinnöllinen muistisairaus FTLD Otsalohkodementia Primaarinen progressiivinen afasia Progressiivinen nonfluentti afasia Semanttinen dementia Lokopeninen afasia
Otsa-ohimolohkorappeumien geneettiset syyt Geeni Locus Tunnistetut mutatiot Frekvenssi ei populaatioissa Fenotyyppi C9ORF72 9p21.2 1 12-50 FTLD ± ALS MAPT 17q21.1 >40 0-50 bvftd ± parkinsonismi PGRN 17q21.3 69 3-26 bvftd, PNFA CHMP2B 3p11.2 4 < 1 bvftd VCP 9p13.3 18 <1 bvftd, luu ja lihas TARDBP 1p36.2 34 < 1 bvftd ± ALS FUS 16p11.2 24 < 1 ALS ± FTLD
C9ORF72 toistojakso laajentuma Merkittävä syy sekä otsaohimolohkorappeumiin ja ALS-tautiin Heksanukleotidi GGGGCC Normaali geeni (< 30 toistoa) Geeni + toistojaksomonistuma (700-1600 toistoa) Renton ym. 2011, DeJesus-Hernandez ym. 2011
C9ORF72 toistojaksomutaation penetranssi The Lancet Neurology Volume 11, Issue 4 2012 323-330
Miten valmistaudun geenitutkimukseen? Dominantti geneettinen syy (C9ORF72, PSEN1,2, APP) Mitä geenitieto tuo tullessaan potilaalle diagnoosin Suvulle riskin Jos geneettinen syy varmistuu, tulee perhe ohjata perinnöllisyysneuvontaan Prediktiivinen geenitutkimus Pääsääntöisesti perinnöllisyyslääkärin toimesta AT-geenien osalta (APP, PSEN 1, 2) mahdollista C9ORF72 osalta ei tule tehdä