BRCA-kantaja ja hormonihoidot 1. 1 0. 2 0 1 1 T u o h i l a m p i H A N N A H A U T A M Ä K I, E R I K O I S T U V A L Ä Ä K Ä R I H Y K S N K L
Esityksen sisältö Yleistä BRCA-mutaatioista Esiintyvyys kenelle testaus? merkitys Munasarjasyövän ehkäisy BRCA-mutaation kantajalla Kirjallisuuskatsaus BRCA-kantaja ja ehkäisyvalmisteet BRCA-kantaja ja fertiliteetti sekä infertiliteettihoidot BRCA-kantaja ja hormonikorvaushoito
Mitä BRCA 1 ja 2 ovat? Tuumorisupressorigeenejä Koodaavat Breast cancer 1 and 2 susceptibility proteiineja Tärkeitä DNA:n korjauksessa, erityisesti kaksoisketjun katkosten korjaus Satoja kohonneeseen syöpäriskiin liittyviä mutaatioita löydetty Suurin osa mutaatioista johtaa BRCA-proteiinin ennenaikaiseen loppumiseen/katkeamiseen tuumorisupressio menetetään
Yleistä Suomalaisen naisen elinikäinen kumulatiivinen Rintasyöpäriski 12,3% Munasarjasyöpäriski 1,7%
BRCA-mutaatioiden esiintyvyys Munasarjasyöpäpotilailla 3-8%, Suomessa 6% < 35-vuotiaalla syöpäpotilaalla geenivirheen löytyminen on selvästi todennäköisempää kuin vanhemmilla 5-10% rintasyövistä BRCA-mutaatioiden aiheuttamia Selittää vain osan perinnöllisestä rintasyövästä Ennen geenitestausta tulee potilas ohjata perusteelliseen neuvontaan ja sukuselvitykseen perinnöllisyyslääkärille
Suureen BRCA 1 tai 2 geenivirheen mahdollisuuteen viittaavat tekijät (American College of Medical Genetics)
Suureen BRCA 1 tai 2 geenivirheen mahdollisuuteen viittaavat tekijät (sovelletut Lundin kriteerit) Käytössä Suomessa
Kuva: Leminen, Duodecim 2006
BRCA-mutaatiot lisäävät syöpäriskiä: Rinta Ovario Tuuba ja tuuban dysplasiat Prostata Maha Haima Colon BRCA1 lisäksi: Akuutti myeloinen leukemia Krooninen myeloinen leukemia BRCA2 lisäksi: T-solulymfooma Krooninen lymfosyyttileukemia
Lisäksi BRCA kantajien rintasyövistä suurin osa on estrogeeni/progesteroni reseptorinegatiivisia (Kauff N et al. J Clin Oncol 2008) BRCA1 ja BRCA2 kantajilla on huomattava vaara sairastua rintasyövän jälkeiseen toisen rintasyöpään (n. 50% 70 ikävuoteen saakka) BRCA-mutaatioihin liittyy myös suurentunut munanjohdinsyövän riski
BRCA1
BRCA2
Munasarja- ja munajohdinsyövän ehkäisy BRCA1 ja 2 geenivirheen kantajilla A) Lääkkeellinen ehkäisy ehkäisytabletit B) Leikkaukset Sterilisaatio Kohdun sivuelinten ennaltaehkäisevä poisto (Mastektomia) C) Tehostettu seuranta
A) Lääkkeellinen ehkäisy Ehkäisytablettien suojavaikutus todettu myös BRCAmutaation kantajilla Lisääntyykö rintasyövän riski? Raloksifeeni ja tamoksifeeni BRCA-mutaation kantajilla: Alentavat rintasyövän vaaraa 49% Munasarjasyövän vaaraan ei vaikutusta Kohtusyövän vaara lisääntyy tamoksifeenilla
B) Leikkaukset [1] Sterilisaatio vähentää munasarjasyövän riskiä 39-54% (Ylikorkala 2001) Miksi? Ehkä Munasarjan vähentynyt verenkierto (erityisesti Pomeroyn tekniikalla) Kohdun kautta nousevien infektioiden reitti sulkeutuu Tutkimus ST:n suojavaikutuksesta BRCA-kantajilla (Narod 2001): Sterilisoitujen BRCA1 kantajien suhteellinen riski OR 0.39 ja jos lisäksi OC käyttö ennen sterilisaatiota OR 0.28 BRCA2 kantajilla ei todettu sterilisaation suojavaikutusta
B) Leikkaukset [2] Kohdun sivuelinten ennaltaehkäisevä poisto vähentää Munasarja-, munanjohdin- ja vatsakalvosyöpäriskiä 96% Rintasyöpäriskiä 53-60% (Rebbeck et al. 2002, 2005) Suositellaan BRCA1 kantajille 35-vuotiaana tai kun haluttu lapsiluku täynnä BRCA2 kantajille 40-45-vuotiaana Poistetaanko kohtu samalla? Kiistanalainen aihe, ei perusteellista tieteellistä näyttöä hyödystä ACOG Bulletin 2008: Kohtu voidaan poistaa, jotta a) vältetään kokonaan tuuba ca riski b) endometriumpatologian välttäminen mahdollisen tamoksifeenihoidon aikana c) pelkän estrogeeni HT:n mahdollistuminen NKL:lla käytäntönä poistaa kohtu samalla jos potilas tätä toivoo, ei rutiininomaisesti
B) Leikkaukset [3] Mastektomia Kansainvälisesti keskimäärin 18 %:lle mastektomia (3-36%) (Metcalfe et al. Int J cancer 2008) Korkein osuus USA:ssa Suomessa melko vähäisessä määrin Seuranta (vuosittain MGR + MRI) ja hoito rintakirurgien toimesta
C) Tehostettu seuranta Aloitettava 30-35-vuotiaana tai 5 vuotta aikaisemmin kuin nuorimman sukulaisen sairastumisikä Vuosittainen Kliininen tutkimus Kaikututkimus CA 12-5 määritykset Uutena HE 4 NKL:lla 1.4.2011 alkaen ensimmäisenä Suomessa (Leminen, henk. koht. tiedonanto) Rintayksikössä seuranta MRI:llä Tehosta ei toistaiseksi näyttöä
BRCA 1/2 -geenimutaatioon liittyvän munasarjasyövän kliininen kuva BRCA1-kantajalla kehittyy 7-10 vuotta aikaisemmin kuin sporadiset tapaukset BRCA2-kantajilla tätä eroa ei ole todettu Histologia: enemmän seroosia alatyyppiä ja hyvin erilaistuneita syöpiä (Rish et al. 2001) BRCA1-kantajien syövät ennusteeltaan parempia kuin sporadiset (Rubin et al. 1996)
Munasarjasyövän riskiä pienentävät Useat synnytykset Pitkä imetys Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö (vähintään 5 vuoden käyttö alentaa riskiä 40-50%) ovulaatioiden vähentyminen matalat gonadotropiinipitoisuudet
Rintasyövän riskiä pienentävät Raskauden keskeytys 0.9 Säännöllinen liikunta 0.8 Lihavuus fertiili-iässä 0.7 Antiestrogeenin käyttö 0.6 Anoreksia nuoruudessa 0.5 Menopaussi alle 40-vuotiaana 0.5 Munasarjojen poisto alle 35-vuotiaana 0.4 (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997, McPherson et al. 2000)
BRCA-mutaatiot ja ehkäisyvalmisteet Ehkäisypillereiden munasarjasyövältä suojaava vaikutus todettu myös BRCA-mutaation kantajilla (Modugno et al. 2003) Ainakaan < 5 vuoden ehkäisypillereiden käyttö ei lisää rintasyöpäriskiä (Narod and Boyd 2002)
Gadducci et al. Review (Gynecological Endocrinology 2010) Ehkäisypillerit ja rintasyöpäriski Lisäksi artikkelissa muita tutkimuksia joissa ei todettu rintasyöpäriskin lisääntymistä
BRCA-mutaatiot ja ehkäisyvalmisteet Yhteenvetona: oraaliset ehkäisyvalmisteet suojaavat munasarjasyövältä Voivat lisätä karsinogeneesiä rinnassa Gadducci et al. Review (Gynecological Endocrinology 2010) Rintasyöpäriski voi heikosti lisääntyä 8 tutkimusta vuosilta 1999-2010 Cibula et al. Review (Human Reproduction Update 2010)
BRCA-mutaatiot ja fertiliteetti Tutkimus askenaasijuutalaisten fertiliteetistä ja jälkeläisten sukupuolijakaumasta 260 tapausta (todettu munasarjasyöpä), 331 verrokkia BRCA1/2 kantajia, ei kantajia ja verrokkeja BRCA-mutaation kantajuudella ei ollut vaikutusta fertiliteettiin Kantajille syntyi merkitsevästi enemmän tyttöjä (Offspring sex ratio M/F 0.71 vs. 0.95 ei kantajilla ja 0.99 verrokeilla)
BRCA-mutaatiot ja infertiliteetti Rintasyöpäriski 1380 tapaus-verrokkiparia, joista 16%:lla infertiliteettiä ja 4% oli saanut hedelmällisyyshoitoa (klomifeeni, gonadotropiinit, IVF) Infertiliteetti itsessään tai sen hoito eivät lisää riskiä BRCA mutaation kantajanaisilla kuten eivät normaaliväestössäkään Infertiliteettihoidot eivät ole heille vasta-aiheisia Kuitenkin gonadotropiinihoitoa saaneilla suuntaus suurentuneeseen riskiin (OR 2.32 CI 0.91-5.95, p=0.08) ei tilastollisesti merkitsevä
BRCA-mutaatiot ja infertiliteetti Munasarjasyöpäriski Ei kunnollisia tutkimuksia, näyttö puutteellista! Review: Fishman (Int J Gynecol Cancer 2010)
BRCA-mutaatiot ja HT 162 BRCA 1/2 kantajaa, 375 verrokkia luonnollisen menopaussin saavuttaneita naisia, munasarjat tallella, ei syöpää todettu HRT:n käyttö selvitetty retrospektiivisesti kyselykaavakkeella HRT:n käyttö ei lisännyt munasarjasyövän riskiä (OR 0.93 CI 0.56-1.56) Ei yhteyttä HRT:n käyttöaikaan progestiinia sisältävillä hormonihoidoilla mahdollinen suojavaikutus (non-signifikantti)
BRCA-mutaatiot ja HRT tutkimuksessa käytettiin matemaattista mallia (Markov decision analytic model) johon kohortit on kerätty useista tuoreista epidemiologisista tutkimuksista tutkittiin profylaktisen munasarjojen poiston ja sen jälkeisen HRT:n vaikutusta eliniänodotteeseen BRCAkantajilla
BRCA-mutaatiot ja HRT Armstrong et al. 2004 elinajanodote kasvaa sitä vähemmän, mitä vanhempana ovariot poistetaan: ooforektomia 30-vuotiaana, ei HRT +4.65 vuotta + profylaktinen mastektomia +2.98 vuotta ooforektomia 40-vuotiaana, HRT loppuiän +2.63 vuotta + profylaktinen mastektomia +2.15 vuotta HRT:n käyttö ooforektomian jälkeen ei juurikaan vähentänyt saavutettua hyötyä, erityisesti jos käyttö lopetetaan 50-vuotiaana
Profylaktinen ooforektomia ja HRT Rintasyöpäriski (Armstrong K et al., 2004 J. Clin. Oncol)
Profylaktinen ooforektomia ja HRT Munasarjasyöpäriski (Armstrong K et al., 2004 J. Clin. Oncol)
BRCA-mutaatiot ja HRT Armstrong et al. 2004 Suositukset mallin pohjalta: BRCA ½ kantajille suositellaan profylaktista s-oectomiaa heti kun lapsiluku on täynnä, mahdollisimman nuorena HRT:n käytöstä päätös pohjautuen elämänlaadullisiin tarpeisiin, ei niinkään eliniänodotteeseen Hormonikorvaushoitoa voisi käyttää odotettuun luonnolliseen menopaussi-ikään (n. 50-v) asti turvallisesti
BRCA-mutaatiot ja HRT Prospektiivinen tutkimus, 462 naista (155 BPO, 307 ei BPO) Seuranta-aika 3.6 vuotta post-operatiivisesti Minkään tyyppinen HRT ei merkittävästi vähentänyt BPO:lla saavutettua rintasyöpäriskin alenemista (HR 0.37, CI 0.14-0.96) short-term Tutkimuksen voima ei riittänyt arvioimaan eri HRT-muotojen mahdollisia eroja
BRCA-mutaatiot ja HRT Review: Gadducci et al. (Gynecological Endocrinology 2010) 4 tutkimusta 2004-2009 joissa hormonikorvaushoitoa käytetty profylaktisen s-o-ectomian tai s-o-ectomian + hysterectomian jälkeen Short term HRT ei näyttäisi vähentävän profylaktisella leikkauksella saavutettua rintasyöpäriskin alenemista Review: Ibeanu et al. HRT in gynecologic cancer survivors: Why not?(gynecologic Oncology 2011) Lyhytaikainen HRT sallittu BRCA kantajille Jos taustalla sairastettu hormoniriippuvainen rintasyöpä ei HRT:a
Yhteenveto BRCA-mutaation kantajien erityispiirteet ja tarpeet tulevat esiin monella gynekologian osa-alueella ei vaikutusta fertiliteettiin infertiliteettihoidot eivät ole vasta-aiheisia yhdistelmäehkäisyvalmisteilla saavutetaan vastaavaa suojavaikutusta munasarjasyövältä kuin normaaliväestössä, mutta rintasyövän suhteen tilanne on kiistanalainen profylaktista s-o-ectomiaa suositellaan heti mahdollisen lasten saannin jälkeen hormonikorvaushoitoa voi turvallisesti käyttää arvioituun luonnolliseen menopaussi-ikään asti
Kiitos!