Rh-immunisaation muuttuva hoito

Katsaus VELI-MATTI ULANDER, ERJA HALMESMÄKI JA PIRKKO ÄMMÄLÄ Rh-immunisaation muuttuva hoito Veriryhmien epäsopivuus äidin ja sikiön välillä aiheuttaa sikiölle tai vastasyntyneelle vaikean hemolyyttisen taudin riskin. Rh-negatiivisten naisten suojaus anti-d-immunoglobuliinilla raskauden yhteydessä on vähentänyt ratkaisevasti immunisaatiotapauksia. Tästä huolimatta Suomessa esiintyy vuosittain keskimäärin 10 15 raskautta, joissa tarvitaan kohdunsisäisiä punasolusiirtoja. Nykyisin sikiön veriryhmä voidaan selvittää polymeraasiketjureaktiomenetelmällä lapsivedestä jo 15. raskausviikolta lähtien. Merkittävin ennustetekijä Rh-immunisaatiossa on sikiön anemian havaitseminen ennen askiteksen ja yleistyneen turvotuksen muodostumista. Lapsiveden bilirubiinin määritys on totunnainen, joskin epätarkka menetelmä immunisaation seurannassa. Napalaskimoveren hemoglobiinin määrityksellä sen sijaan voidaan luotettavasti arvioida punasolusiirtojen tarve. Toistuviin lapsivesi- ja napasuonipistoihin liittyy kuitenkin 1 2 %:n suuruinen komplikaatioriski. Sikiön aivoverenkierron virtausnopeuden arviointi kaikudopplertekniikalla on uusi menetelmä, jolla voidaan havaita sikiön anemia. Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä veren virtausnopeus kiihtyy erityisesti aivoissa, mikä on mitattavissa keskimmäisestä aivovaltimosta. Menetelmä auttaa karsimaan riskialttiit invasiiviset toimenpiteet mahdollisimman vähiin. Raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio johtuu äidin ja sikiön veriryhmätekijöiden yhteensopimattomuudesta. Istukan kautta voi äidin verenkiertoon vuotaa sikiön punasoluja, jotka laukaisevat vasta-ainetuotannon sikiön punasoluja kohtaan. Vasta-aineet läpäisevät istukan ja sikiöön tultuaan voivat aiheuttaa si kiöl le punasolujen hajoamista ja anemian. Immuni saation tavallisin aiheuttaja on RhD-tekijä. Suomessa noin 13 % väestöstä on Rh-negatiivisia. Immunisaation aiheuttajia on useita, mutta sikiön vakavan hemolyysin voivat aiheuttaa anti-d-, anti-c-, anti-e- ja anti-k-vasta-aineet (K = Kell). Rh-negatiivisten äitien suo jaus erityistilanteissa anti-d-immunoglobuliinilla vuo - desta 1968 lähtien on vähentänyt vaikeiden anti-d-immunisaatioiden esiintymistä. Muiden veriryhmätekijöiden osalta vastaavaa suojausmenetelmää ei ole käytettävissä. Duodecim 2004;120:2897 904 Suomessa käytetään anti-d-suojauksessa 300 µg:n annosta anti-d-immunoglobuliinia (Rhoplylac) kohdennetusti raskauden päättyessä tai raskauden aikana kohtuun kohdistuvien toimenpiteiden yhteydessä tai jos epäillään fetomaternaalista vuotoa. Tämä annos neutraloi 20 30 ml kokoverta. Anti-D-immunoglobuliinin puoliintumisaika on noin kolme viikkoa, joten raskauden suojaus voidaan joutua uusimaan uuden altistuksen yhteydessä. Jos epäillään suurempaa fetomaternaalivuotoa, voidaan vuodon määrää arvioida mittaamalla sikiöperäistä hemoglobiinia virtaussytometrisesti äidin verenkierrosta (Ulander ym. 2002) ja arvioida tarvittavan anti-d-immuglobuliinin määrää. Kaikututkimusta on käytetty immunisaation seurannassa rajallisesti. Sen avulla on voitu todeta anemiaan viittaavia löydöksiä, kuten paksu napanuora, turvonnut paksu istukka, suuri 2897

maksa, suuri perna ja lapsiveden runsas määrä. Löydökset ovat kuitenkin usein epäspesifisiä, eikä niitä voida käyttää luotettavasti diagnostiikassa (Moise 2002). Helpommin havaittavat löydökset, kuten askiteksen ja hydropsin muodostuminen sikiölle ovat myöhäisiä ja ilmenevät yleensä vasta kun, hemoglobiinipitoisuus on alle 50 g/l (Kekomäki ja Teramo 2002, Moise 2002). Immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa on totunnaisesti käytetty epäsuoria menetelmiä, kuten vasta-aineseurantaa, lapsiveden bilirubiinin määritystä ja kardiotokografiaa. Nykyisin napasuonipisto (NSP) on vakiintunut menetelmä, ja sitä voidaan käyttää sikiön hemoglobiinipitoisuuden määrittämiseen (Ämmälä ja Teramo 1991). Lapsivesipistoon (LVP) ja NSP:hen liittyy kuitenkin 1 2 %:n suuruinen komplikaatiovaara, ja lähes poikkeuksetta anemian seurannassa joudutaan tekemään toistuvia toimenpiteitä. Dopplertekniikoiden kehittymisen myötä on veren virtausnopeuden todettu kiihtyvän keskimmäisessä aivovaltimossa (a. cerebri media) sikiön anemisoituessa (Mari ym. 2000). Dopplertutkimuksella voidaankin nykyisin seuloa yhä paremmin esiin aneemiset sikiöt ja kohdentaa näin paremmin riskialttiit invasiiviset toimenpiteet. Esitämme seuraavassa veriryhmäalloimmunisaation seurantamenetelmät ja omia kokemuksiamme dopplertutkimuksen käytöstä anemian vaikeusasteen arvioinnissa. Vasta-aineseuranta ja sikiön veriryhmätyypitys Immunisaatiopotilaiden hoito perustuu edelleen äidin vasta-ainemuodostuksen seurantaan. Veriryhmävasta-aineseulonta tehdään Suomen Punaisen Ristin Veripalvelussa keskitetysti. Vastaainetitterin ollessa 16 tai suurentuessa nelinkertaiseksi on sikiön hemolyyttisen taudin mahdollisuus olemassa ja vaatii lisäselvittelyjä (kuva 1). Stabiili vasta-ainetitteri ei aina korreloi sikiön anemiaan varsinkaan silloin, kun potilaalla on edellisen raskauden jäljiltä vasta-aineita (Nicolaides ja Rodeck 1992). Sen sijaan vasta-aineiden huomattava lisääntyminen on aina merkki vakavasta taudista. Vasta-aineiden lisääntyessä pitoisuus voidaan määrittää myös kvantitatiivisesti entsyymi-immunologisella menetelmällä. Kohdunsisäisten punasolusiirtojen riski on suurentunut, kun pitoisuus on yli 15 IU/ml. Nykyisillä polymeraasiketjureaktio-pcr-menetelmillä on sikiön veriryhmätekijä (D, c, E ja K) määriteltävissä myös lapsivesinäytteestä (kuva 1). Menetelmä on erinomainen tilanteessa, jossa isä on kyseisen veriryhmätekijän suhteen genotyypiltään heterotsygootti. Jos PCRmenetelmä osoittaa sikiön veriryhmätekijän suhteen negatiiviseksi, ei hemolyyttisen taudin vaaraa ole, vaikka äidillä olisikin vasta-aineita. Lapsiveden PCR-tutkimus voidaan tehdä jo 16. raskausviikolta lähtien. PCR-tutkimus on ajoitettava tilanteisiin, joissa sillä on hoitoa ohjaavaa merkitystä, koska lapsivesinäytteen ottoon liittyy 0,5 ( 1 %:n) keskenmenoriski. Lapsiveden bilirubiinin määritys Kun vasta-ainetitteri on 16 tai suurempi, voidaan määrittää lapsiveden bilirubiinipitoisuus. Se kuvastaa epäsuorasti hemolyysin vaikeusastetta. Bilirubiinipitoisuuden kasvu lapsivedessä on seurausta sikiössä tapahtuvasta hemolyysistä. Menetelmä on esitelty jo 1960-luvulla. Alkuperäisessä Lileyn taulukossa arvioidaan tapausten prosenttinen jakautuma (terveet, lievästi aneemiset, vaikeasti aneemiset, kuolevat) napaveren hemoglobiinipitoisuuden mukaan eri bilirubiiniarvoilla 28. 40. raskausviikoilla (Liley 1961, Kekomäki ja Teramo 2002). Bilirubiinimääritysten heikkoutena on se, että menetelmän luotettavuutta ei ole osoitettu alle 28 viikon raskauksissa (Nicolaides ym. 1986, Rahman ym. 1998). Menetelmää on kuitenkin käytetty ekstrapoloimalla varhaisemmillakin raskausviikoilla (Sikkel ym. 2002). Queenan ym. (1993) ovat esittäneet oman kehitellyn lapsiveden bilirubiinikäyrästön, jonka on katsottu soveltuvan paremmin immunisaation seurantaan myös varhaisemmilla raskausviikoilla (Scott ja Chan 1998). Lapsiveden bilirubiinin määritys on varsin epäspesifinen ja ennustaa huonosti sikiön hemolyyttisen anemian vaikeusastetta. Toistuvasti tehtävät lapsivesipistot lisäävät myös lapsivedenmenon, infektion ja ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Toimenpitee- 2898 V-M. Ulander ym.

Vasta-ainetulos positiivinen Titterin seuranta (4 viikkoa) Isän fenotyyppi Merkittävä suureneminen ( 16 tai nelinkertainen) Negatiivinen Ei jatkotoimenpiteitä Isä heterotsygootti lapsivesinäyte Isä homotsygootti Sikiön PCR-löydös (D,E,c;K) negatiivinen Ei jatkotoimenpiteitä Sikiön PCR-löydös (D,E,c;K) positiivinen ACM:n huippuvirtaus 1 2 viikon välein ja / tai Lapsiveden bilirubiinin määritys ACM:n huippuvirtaus > 1,5 MoM ja / tai bilirubiiniarvon kasvu Napasuonipisto (siirtovalmius) Keuhkojen kypsyyden arviointi Synnytys h 36 39 KUVA 1. Raskaudenaikaisen veriryhmäalloimmunisaation seuranta ja hoito. ACM = arteria cerebri media, D, E, c ja K = vasta-aineita, MoM = raskausviikkoihin suhteutettu mediaani. seen liittyy myös immunisaation pahenemisen vaara, jos neula läpäisee istukan. Harvinaisemmassa Kell-immunisaatiossa vasta-aineet voivat aiheuttaa hemolyysin lisäksi sikiön erytropoieesin suppressiota, jolloin lapsiveden bilirubiinipitoisuus ei välttämättä suurene lainkaan, vaikka sikiö on aneeminen (Vaughan ym. 1994, Grant ym. 2000). Kohdunsisäinen napasuonipunktio ja punasolusiirto Tarkka kuva sikiön anemiasta saadaan kaikuohjauksen avulla suoritetulla napalaskimopistolla. Verinäytteestä määritetään sikiön hemoglobiinipitoisuus, hematokriitti, veriryhmä, bilirubiinipitoisuus ja retikulosyyttien määrä. Rh-immunisaation muuttuva hoito Toimenpiteeseen liittyy 1 2 %:ssa komplikaatioita, kuten sikiön korjautumaton bradykardia, lapsivedenmeno tai infektio. Ne ovat kuitenkin harvoin kuolemaan johtavia. Vaikeaa anemiaa hoidetaan siirtämällä yleensä napalaskimoon tai sikiön vatsaonteloon punasoluja, jotka ovat immunisoineen vasta-aineiden suhteen negatiivisia. Esimerkiksi Rh-immunisaatiossa annetaan O-negatiivisia punasoluja. Suonensisäisen siirron etu on, että sekä sikiön anemian vaikeusaste että punasolusiirron hemoglobiinivaste saadaan tietää tarkasti. Siirrettävä punasolumäärä riippuu anemian vaikeusasteesta. Kohdunsisäisissä verensiirroissa punasolumäärä voi olla suurempi istukan toimiessa puskurina verrattuna syntymänjälkeisiin verensiirtoihin. Toimenpiteeseen liittyvä perinataalikuolleisuus 2899

on 1 2 %. Siirtoa napavaltimoon tulee välttää, koska silloin verensiirron aiheuttama sikiön bradykardiariski on erityisen suuri, jopa 30 %. Punasolujen siirto sikiön vatsaonteloon on riskittömämpi toimenpide ja mahdollistaa suuremman siirtotilavuuden, jolloin siirtoja voidaan harventaa. Punasolut imeytyvät vatsakalvolta 1 2 vuorokaudessa, ellei sikiöllä ole askitesta. Vatsaontelosiirron yhteydessä tarkkaa hemoglobiinipitoisuutta ei luonnollisestikaan saada. Ääritapauksissa punasoluja on siirretty myös sydämen sisään tai maksan porttilaskimoon (Kekomäki ja Teramo 2002). Kardiotokografia ja synnytys Sikiön sykekäyrän rekisteröinti on yksinkertainen ja luotettava menetelmä sikiön voinnin seurannassa mutta valitettavan epäspesifinen Rh-immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa. Anemialle tyypillisiä muutoksia, kuten sinu s oidaalinen sykekäyrä tai myöhäiset hidastumiset, ilmaantuu usein vasta, kun sikiön hemoglobiinipitoisuus on alle 80 g/l (Kariniemi 1982). Fetomaternaalivuodon riski suurenee loppuraskaudessa, jolloin immunisaatio saattaa vaikeutua ja sikiön hemolyysi kiihtyy. Tämän vuoksi pyritään usein synnytykseen jo ennen laskettua aikaa. Synnytyksen ajoitus ratkaistaan kuitenkin aina tapauskohtaisesti. Synnytyksen aikana si kiön päänahasta aiemmin rutiinimaisesti tehdystä hemoglobiinimäärityksestä on luovuttu, koska nykyisillä menetelmillä voidaan arvioida etukäteen riittävän tarkasti, onko sikiöllä anemiariski. Immunisaation vaikutus ei lopu lapsen syntymään, ja usein vastasyntynyt tarvitseekin verenvaihtoja hemolyysin takia. Myös valohoitoa voidaan käyttää lievemmissä tapauksissa. Dopplertutkimus anemian arvioinnissa Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä sikiön veren hapensitomiskyky huononee. Sikiö reagoi tähän sydämen minuuttitilavuutta lisäämällä. Hemodiluutio ja sydämen minuuttitilavuuden kasvu johtavat hyperkineettiseen verenkiertoon, jossa virtausnopeudet kasvavat (Mari ym. 1995). Sikiö mukautuu anemiaan myös keskittämällä verenkiertoaan elintärkeisiin elimiin, kuten aivoihin ja sepelvaltimoihin. Vuonna 2000 Mari ym. julkaisivat monikeskustutkimuksen, jossa he totesivat keskimmäisen aivovaltimon (arteria cerebri media, ACM) virtausnopeuksien kasvavan sikiön vaikeassa ja keskivaikeassa anemiassa. Virtausnopeuden kasvu nähdään luonnollisesti myös muissa valtimoissa, mutta keskimmäinen aivovaltimo soveltuu anatomisten ominaisuuksiensa vuoksi parhaiten tutkimustarkoitukseen. Aivovaltimon huippuvirtauksen mittaus kaikututkimuksella on yksinkertainen ja nopea suorittaa. Sen ehdottomana etuna on riskittömyys. Menetelmä on sensitiivinen; väärien positiivisten löydösten osuus on ollut 12 % (Mari ym. 2000). Menetelmän heikkoudet ovat yleensä kaikututkimusten yhteydessä mainitut ongelmat, kuten toistettavuus ja tutkijoiden välinen vaihtelu. Väärien positiivisten tulosten riski kasvaa raskauden edetessä yli 35. raskausviikon jolloin menetelmän luotettavuus vähenee (Zimmerman ym. 2002). Väärä negatiivinen tulos voi johtaa siihen, että anemian pahenemista ei huomata ennen kuin sikiöllä on askitesta. Ei-invasiivisista menetelmistä sikiön anemian havaitsemiseksi aivovaltimon huippuvirtauksen määritys on kuitenkin osoittautunut parhaaksi (Divakaran ym. 2001, Mari ym. 2002, Deren ja Onderoglu 2002, Nishie ym. 2003). Virhelähteiden minimoimiseksi mittaus tulisi suorittaa mahdollisimman standardoidusti. Sikiön aivojen verisuonianatomian tuntemus on tärkeää. Keskimmäisen aivovaltimon tulisi kuvantua mahdollisimman täydellisenä (kuva 2). Virtausmittausta suoritettaessa tulee suonen ja ultraäänikursorin välisen tarkastelukulman (insonaatiokulma) olla mahdollisimman pieni (enintään 15 ), ja mittaus suoritetaan proksimaalisen kolmanneksen alueelta. Liian sentraalinen mittaus voi rekisteröidä sisemmän kaulavaltimon virtauksen, jolloin mittauskulma on väärä ja saattaa aiheuttaa poikkeavan tuloksen. Huippuvirtaus voidaan kontrolloida myös vastakkaisen puolen valtimosta, ja tutkijan on hyvä toistaa mittaus luotettavuuden parantamiseksi. Virtausnopeus katsotaan poikkeavaksi, jos huippuvirtaus on vähintään 1,5 x raskausviik- 2900 V-M. Ulander ym.

Huippuvirtaus (x mediaani) 1,55 1,5 1,3 Väärät positiiviset Harmaa alue Huippuvirtaus ennen punasolusiirtoa Huippuvirtaus siirron jälkeen 1,0 Väärät negatiiviset 1,0 0,84 0,65 0,54 Sikiön hemoglobiinipitoisuus (x mediaani) KUVA 3. Viiden oman potilaamme a. cerebri median huippuvirtaukset mediaanin kerrannaisina ja niiden korrelaatio vastaaviin sikiön hemoglobiiniarvoihin raskauden eri vaiheessa (Mari ym. 2000). Vasemmalla alhaalla sikiön huippuvirtaus oli mediaania vastaava eikä sikiö ollut aneeminen. Oikealla ylhäällä sikiön huippuvirtaus oli kiihtynyt ja sikiö aneeminen. Yhdessä 18:sta ennen siirtoa tehdyssä mittauksessa (6 %) tulos oli harmaalla alueella, jolloin se ei ollut luotettava. Tutkijoiden välisen vaihtelun minimoimiseksi mittaukset teki pääasiassa yksi tutkija. koihin suhteutettu mediaani (MoM). Tällöin tulos viittaa keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan. Verensiirto aiheuttaa sikiölle sydämen ohimenevän kuormituksen, joten anemian korjauksen vaikutusta huippuvirtaukseen ei pidä tutkia heti siirron jälkeen vaan muutamien päivien kuluttua siirrosta. Kokemuksemme mukaan anemian korjaus näkyy selvästi huippuvirtauksen pienenemisenä, joten sitä voidaan käyttää hyväksi seuraavan verensiirron ajoituksessa. Menetelmä on ollut käytössä parin vuoden ajan. Kuvassa 3 on viiden oman potilaamme ACM-mittaustuloksia raskauksissa, joiden aikana jouduttiin suonensisäisiin verensiirtoihin. Esimerkkipotilaat P o t i l a s 1 on 35-vuotias RhD-negatiivinen nainen, jolla on ollut yksi raskaudenkeskeytys. Seuraavan raskauden aikana ei todettu vasta-aineita, ja synnytyksen yhteydessä hän sai anti-d-suojauksen. Kolmannessa raskaudessa anti-d-titteri suureni 512:een. Immunisaatiota seurattiin lapsiveden bilirubiinin määrityksin, ja raskausviikolla 36 tehtiin napasuonipunktio, josta sikiön hemoglobiiniarvoksi saatiin 108 g/l. Synnytys käynnistettiin. Lapsi tarvitsi valohoitoa ja kaksi verenvaihtoa. Neljännen raskauden alussa anti-d-titteri oli 64 (kvantifioituna 12 IU/ml). Koska mies oli RhD-tekijän suhteen todennäköinen heterotsygootti, määritettiin 17. raskausviikolla lapsivesinäytteestä PCR-menetelmällä sikiön Rh-antigeeni. Tulos oli positiivinen. Tämän raskauden seurannassa käytettiin ensimmäisen kerran ACM:n huippuvirtausmittausta sikiön anemian arvioinnissa muiden menetelmien rinnalla. Raskausviikolla 22 ACM:n huippuvirtaus oli 29 cm/s (1,0x MoM), mikä ei viitannut anemiaan. Samana päivänä tehtiin NSP ja aloitettiin punasolusiirto. Kun tieto hemoglobiiniarvosta (112 g/l) saatiin, siirto lopetettiin tarpeettomana. Vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti potilaalle tehtiin diagnostinen NSP vielä neljä kertaa; kolmesti (raskausviikoilla 24, 25 ja 27) hemoglobiinipitoisuus ja ACM-huippuvirtaus olivat normaalit. Raskausviikolla 29 äidin anti-d-titteri oli 128 (kvant. 49 IU/ml). Tuolloin ACM:n huippuvirtaus oli suurentunut arvoon 59 cm/s (1,5 x MoM), mikä sopi keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan mutta sekundaarisia anemian merkkejä ei havaittu. Potilaalle tehtiin diagnostinen NSP, jossa hemoglobiinipitoisuudeksi saatiin 80 g/l. Punasolusiirto tehtiin viisi päivää myöhemmin. Viikon kuluttua edellisestä siirrosta potilaalle tehtiin uusi punasolusiirto (h 30), jonka jälkeen sikiön vointi oli kaikututkimuksen mukaan hyvä ja ACM:n huippuvirtaus oli hidastunut arvoon 51 cm/s (1,3 x MoM). Sikiölle tehtiin vielä kolme kohdunsisäistä punasolusiirtoa (viikko 31: hemoglobiinipitoisuus 89 g/l ACM:n, huip- Rh-immunisaation muuttuva hoito 2901

KUVA 2. Sikiön circulus Willisii. 1 = arteria cerebri media, 2 = arteria cerebri anterior (nousee ylöspäin, kuvassa näkyy vain proksimaalinen lähtökohta), 3 = arteria communis anterior, 4 = arteria communis posterior ja 5 = arteria cerebri posterior. puvirtaus 51 cm/s, viikko 33: Hb 95 g/l, ACM 65 cm/s ja viikko 35: ACM 47 cm/s), joista viimeinen vatsaonteloon. ACM-huippuvirtaus pieneni vatsaontelosiirron jälkeen arvoa 1 x MoM vastaavaksi. Anti-D-titteri oli suurentunut 512. Synnytys käynnistettiin raskausviikolla 37 + 1. Potilas synnytti normaalisti alateitse 3 170 g:n painoisen pojan. Napanuoran ph oli 7,30 ja hemoglobiiniarvo syntymän jälkeen 145 g/l. Lapsi tarvitsi syntymän jälkeen vielä verenvaihtoja. Äiti ja lapsi kotiutuivat kuudentena synnytyksen jälkeisenä päivänä hyväkuntoisina. Lapsen erytropoieesi käynnistyi kuitenkin hitaasti, ja häntä seurattiin HUS:n lasten ja nuorten sairaalassa polikliinisesti. P o t i l a s 2 on 24-vuotias nainen, jolla ensimmäisen raskauden aikana todettiin yllättäen anti-d-titteri 128 raskausviikolla 36. Napasuoninäytteen hemoglobiinipitoisuus oli 104 g/l. Synnytys käynnistettiin mutta sykekäyrämuutosten vuoksi tehtiin keisarileikkaus. Lapsi tarvitsi kolme verenvaihtoa syntymän jälkeen. Seuraavassa raskauden alussa titteri oli 128 (kvant. 28 IU/ml). Isä todettiin D-antigeenin suhteen positiiviseksi (todennäköisimmin homotsygootti), joten sikiö oli D- antigeenin suhteen positiivinen. Dopplermittauksista oli tässä vaiheessa saatu jo lisää kokemusta, joten raskauden seurannassa edettiin ACM:n huippuvirtauksien perusteella. Potilas kävi HUS:n naistenklinikan äitiyspoliklinikassa seurannassa raskausviikoilla 20 + 3, 23 + 3 ja 26 + 6. Viimeisellä käynnillä todettiin ACM:n huippu virtaus selvästi kiihtyneeksi (1,55 x MoM). Käynnin yhteydessä tehtiin lapsiveden bilirubiinin määritys, ja arvoksi saatiin 127 mau. Tällä arvolla (Lileyn vyöhyke II) sikiön anemia voi vaihdella lievästä vaikeaan. Ensimmäinen NSP tehtiin siirtovalmiudessa viikolla 27 + 5. Sikiön hemoglobiinipitoisuus oli 78 g/l ja punasolusiirron jälkeen 95 g/l. Potilas tuli uuteen siirtoon raskausviikolla 28 + 6. Tuolloin ACM-huippuvirtaus oli uudelleen kiihtynyt (63 cm/s eli yli 1,55 x MoM). NSP:ssä saatiin sikiön hemoglobiiniarvoksi ennen siirtoa 79 g/l. Punasolusiirron yhteydessä sikiön sydämen syketaajuus pieneni 50 lyöntiin minuuttia eikä korjautunut. Hätäkeisarileikkauksella syntynyt lapsi sai 2 5 Apgarin pistettä. Napanuoran ph oli 7,23 ja emäsylimäärä 6,0. Lapsi sai syntymän jälkeen punasoluja, ja hemoglobiiniarvo oli kolme tuntia syntymän jälkeen 120 g/l. Sekä äiti että lapsi toipuivat hyvin. Pohdinta Suomessa esiintyy keskimäärin 50 merkittävää anti-d-immunisaatiolöydöstä vuodessa (0,6 % Rh-negatiivisista synnyttäjistä), joista noin 10 15 raskaudessa (0,1 %) joudutaan kohdunsisäisiin verensiirtoihin (Malla Kuosmanen, SPR:n Veripalvelu, henkilökohtainen tiedonanto). Kattavasta kohdennetusta suojauksesta huolimatta raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio on edelleen ajankohtainen ongelma. Syynä tähän voi olla suojauksen unohtuminen tai myöhästyminen tai äidit ovat synnyttäneet maissa, joissa 2902 V-M. Ulander ym.

anti-d-suojausta ei ole. Suojaus voi pettää myös siksi, että anti-d-immunoglobuliinin annos ei ole riittävä ehkäisemään vasta-ainemuodostuksen käynnistymistä. Määrällisesti suurimmat fetomaternaalivuodot tapahtuvat loppuraskaudessa ja synnytyksen yhteydessä, eikä ole pystytty kehittämään riittävän luotettavaa ja nopeaa seulontamenetelmää havaitsemaan sikiöperäisiä punasoluja äidin verenkierrosta. Pieniä määriä sikiön punasoluja voi päästä äidin verenkiertoon muissakin raskauden vaiheissa, mikä saattaa herättää immuunivasteen ja käynnistää jo varhain vasta-ainetuotannon. Niinpä raskauden aikana tapahtunut vuoto voi aiheuttaa jo ensimmäisen raskauden lopulla IgG-tyypin vasta-aineiden muodostumisen ja ongelmia sikiölle ja lapselle syntymän jälkeen. Lisäksi täytyy muistaa, että suojausohjelma kohdistuu ainoastaan D-veriryhmä antigeeniin. Useissa maissa kuten Isossa-Britanniassa on kohdennetun suojauksen lisäksi otettu kantaa rutiinimaisen raskaudenaikaisen profylaksian puolesta. Siinä Rh-negatiivisille äideille annetaan profylaktinen anti-d-suojaus raskausviikoilla 28 ja 34 estämään loppuraskauden immunisaatiota (NICE guidance 2002, Chilcott ym. 2003). Tutkimustulosten valossa raskaudenaikaisen suojauksen on todettu vähentävän vakavan immunisaation riskin 1 1,5 %: sta 0,2 %:iin. Kustannus-hyöty suhdetta ei ole arvioitu (Cochrane database 2003). Suomessakin tulisi arvioida raskaudenaikaisen suojauksen vaikuttavuutta. Toinen esittämistämme potilaistamme immunisoitui juuri ensimmäinen raskauden aikana. Nykyisillä seurantamenetelmillä ja hoidoilla raskauden ennuste on hyvä. Sikiön vaikea yleistynyt hydrops on selvästi huono ennustetekijä lapsen kannalta, joten on tärkeää hoitaa sikiön anemiaa ennen hydropsin kehittymistä (van Kamp ym. 2001). Sikiöaikana hydroptisten lasten kuolleisuus on 25 %, eihydroptisten vain 6 % (Kekomäki ja Teramo 2002). Pitkäaikaisseurannassa lasten neurologinen kehitys on ollut normaalia yli 90 %:lla vaikka sikiöiden hemoglobiiniarvot ovat olleet hyvin pienet ja jopa sekundaarisia anemian merkkejä on ollut nähtävissä hoidon alkaessa (Hudon ym. 1998). Sikiön anemian toteaminen ajoissa ilman tarpeettomia riskejä on suuri haaste. Kirjallisuuden mukaan tavanomaisia tekniikoita käytettäessä joudutaan tekemään napasuonipistoja 70 %:ssa tapauksista sikiöille, jotka eivät ole aneemisia (Mari ym. 2000). Kuten ensimmäisen potilaamme tapauksessa voidaan jälkikäteen sanoa, että osa invasiivisista toimenpiteistä oli»tarpeettomia» joskin vakiintuneen käytännön mukaisia. Invasiivisiin kohdunsisäisiin toimenpiteisiin liittyy kohtalainen komplikaatiovaara, joka realisoituikin toisella kuvatuista potilaista. Myös äitien kannalta toistuvat invasiiviset toimenpiteet ovat raskaita. Dopplertekniikka tarkentaa selvästi sikiön anemian diagnostiikkaa varsinkin silloin, kun lapsiveden bilirubiinin mittauksen käyttöarvo on rajallinen. Raskauden keston lähestyessä 35:tä viikkoa lapsiveden bilirubiinin määrityksen etuna on se, että samalla voidaan selvittää sikiön keuhkojen kypsyysprofiili ja arvioida vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän vaaraa. Hoitoa räätälöiden voidaan invasiiviset toimenpiteet kohdentaa ja ajoittaa paremmin ja samalla minimoida hoitoperäiset raskausongelmat. Y D I N A S I A T Veriryhmien epäsopivuus äidin ja sikiön välillä aiheuttaa vaikean hemolyyttisen taudin riskin sikiölle tai vastasyntyneelle. Rh-negatiivisten naisten suojaus anti-d-immunoglobuliinilla raskauden yhteydessä on vähentänyt ratkaisevasti immunisaatiotapauksia. Sikiön anemian hoitamiseksi tarvitaan kohdunsisäisiä punasolusiirtoja. Nykyisin sikiön anemiavaaraa voidaan arvioida noninvasiivisesti kaikututkimuksella ja kohdentaa invasiiviset toimenpiteet paremmin. Rh-immunisaation muuttuva hoito 2903

Kirjallisuutta Chilcott J, Lloyd Jones M, Wight J, ym. A review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of routine anti-d prophylaxis for pregnant women who are rhesus negative. Health Technol Assess 2003;7:1 72. Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2003. Anti-D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation. Deren O, Onderoglu L. The value of middle cerebral artery systolic velocity for initial and subsequent management in fetal anemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;101:26 30. Divakaran T, Waugh J, Clark T, Khan K, Whittle M, Killby MD. Noninvasive techniques to detect fetal anemia due to red blood cell allo immunization: a systematic review. Obstet Gynecol 2001; 98:509 17. Grant SR, Kilby MD, Meer L, Weaver JB, Gabra GS, Whittle MJ. The outcome of pregnancy in Kell alloimmunisation. BJOG 2000;107:481 5. Hudon L, Moise K Jr, Hegemier S, ym. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol 1998;179:858 63. Kariniemi V. Fetal anemia and heart rate patterns. J Perin Med 1982; 10:167 73. Kekomäki R, Teramo K. Sikiön ja vastasyntyneen hemolyyttinen tauti. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2000, s. 145 51. Liley AW. Liquor amnii analysis in the management of the pregnancy complicated by rhesus sensitization. Am J Obstet Gynecol 1961; 82:1359 1370. Mari G, Andrignolo A, Abuhamad A, ym. Diagnosis of fetal enemia with doppler ultrasound in the pregnancy complicated by maternal blood group immunization. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:400 5. Mari G, Russell L, Carpenter RL, ym. Noninvasive diagnosis by doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. N Engl J Med 2000;342:9 14. Mari G, Detti L, Utku O, Zimmerman R, Duerig P, Stefos T. Accurate prediction of fetal hemoglobin by ultrasonography. Obstet Gynecol 2002;99:589 93. Moise K Jr. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2002;100:600 11. NICE guidance on the use of routine antenatal anti-d prophylaxis for RhD-negative women: technology appraisal guidance no 41. London: NICE 2002. Nicolaides K, Rodeck C, Mibashan R, Kemp J. Have Liley charts outlived their usefulness? Am J Obstet Gynecol 1986;155:90 4. Nicolaides K, Rodeck C. Maternal serum anti-d antibodies concentration and assessment of Rhesus isoimmunisation. BMJ 1992;304:1155 6. Nishie EN, Brizot ML, Liao AW, Carvalho MH, Toma O, Zugaib M. A comparison between middle cerebral artery peak systolic velocity and amniotic fluid optical density at 450 nm in the prediction of fetal anemia. Am J Obstet Gynecol 2003;188:214 9. Queenan JT, Tomai TP, Ural SH, King JC. Deviation in amniotic fluid optical density at a wavelength of 450 nm in Rh-immunized pregnancies from 14 to 40 weeks gestation: a proposal for clinical management. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1370 6. Rahman F, Detti L, Ozcan T, Khan R, Manohar S, Mari G. Can a single measurement af amniotic fluid delta optical density be safely used in the clinical management of Rhesus-alloimmunized pregnancies before 27 weeks gestation? Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:804 7. Scott F, Chan FY. Assessment of the clinical usefulness of the»queenan» chart versus the»liley» chart in predicting severity of rhesus isoimmunization. Prenat Diagn 1998;18:1143 8. Sikkel E, Vandenbussche F, Oepkes D, Meerman R, Le Cessie S, Kanhai H. Amniotic fluid delta OD 450 values accurately predict severe fetal anemia in D-alloimmunization. Obstet Gynecol 2002;100:51 7. Ulander VM, Ämmälä P, Sjöberg J, Lehtovirta P. Massiivinen fetomaternaalivuoto salakavala ja vakava raskauskomplikaatio. Duodecim 2002;118:621 4. Van Kamp I, Klumper F, Bakkum R, Oepkes D, Meerman R, Scherjon S, Kanhai H. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185:668 73. Vaughan JI, Warwick R, Letsky E, Nicolini U, Rodeck CH, Fisk NM. Erythropoietic suppression in fetal anemia because of Kell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 1994;171:247 52. Zimmerman R, Carpenter R Jr, Durig P, Mari G. Longitudinal measurement of peak velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. Br J Obstet Gynecol 2002;109:746 52. Ämmälä P, Teramo K. Vaikean Rh-immunisaation hoito. Duodecim 1991; 107:107 12. VELI-MATTI ULANDER, LL, osastonlääkäri ERJA HALMESMÄKI, dosentti, osastonylilääkäri PIRKKO ÄMMÄLÄ, LKT, erikoislääkäri HUS:n naistensairaala PL 140, 00029 Helsinki 2904