Tyypin 1 diabeteksen ehkäisyn mahdollisuudet Professori Mikael Knip Lasten ja nuorten klinikka, Helsingin yliopisto Naisten- ja lastentautien tulosyksikkö, HYKS
ALLE 15-VUOTIAITTEN SUOMALAISTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS 1953-2008 Ilmaantuvuus/100,000 70 60 50 40 34 37 38 41 46 49 54 62 63 62 62 30 27 20 10 12 0 1953 1970-76 1980-1987-89 1990 1994 1996-2001 2003 2005 2006 2007 2008 84 94 95 2000
TYÖHYPOTEESI TYYPIN 1 DIABETEKSESTA tyypin 1 diabetes on oman puolustusjärjestelmän epätarkoituksenmukaisen toiminnan seurausta, joka johtaa haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien solujen lähes täydelliseen tuhoon ja pysyvään insuliininpuutokseen jolle altistavat sekä ns. kudosantigeeneja koodavat HLAgeenit että joukko HLA-alueen ulkopuolisia geenejä jonka laukaisijana toimi yksi tai useampi ulkoinen tekijä jota vie eteenpäin yksi tai useampi ulkoinen tekijä jonka tautiprosessin etenemiseen vaikuttaa joukko muita ympäristötekijöitä jossa tautialttiuteen vaikuttavat geenit ja ulkoiset tekijät ovat jatkuvassa vuorovaikutuksessa tautiprosessin eri vaiheissa
TYYPIN 1 DIABETEKSEN KEHITTYMINEN Insuliininerityskyky, % Modifioivat tekijät 100 Kliininen diabetes II. Laukaisija 10-15 0 IV. III. I. 2 kk - >20 vuotta Ikä Eteenpäin vievä antigeeni Beetasoluautoimmuniteetti Perinnöllinen alttius
TYYPIN 1 DIABETEKSEN EHKÄISY Avoimet kysymykset: - Milloin ryhtyä toimenpiteisiin? - Mikä on oikea kohderyhmä? - Mitä hoitovaihtoehtoja on olemassa?
Insulininerityskyky, % 100 10-15 PRIMÄÄRIEHKÄISY TYYPIN 1 DIABETEKSEN EHKÄISY II. Laukaisija SEKUNDAARIEHKÄISY Modifioivat tekijät Kliininen diabetes TERTIÄÄRI- EHKÄISY 0 IV. III. I. Eteenpäin vievä antigeeni Beetasoluautoimmuniteetti Perinnöllinen alttius Ikä
TYYPIN 1 DIABETEKSEN EHKÄISYYN TÄHTÄÄ- VIEN KLIINISTEN TUTKIMUSTEN EHDOT I Tutkittavalla hoitotoimenpiteellä tulee olla tieteelliset perusteet Autoimmuunidiabeteksen kokeelliset tutkimukset puhuvat sen puolesta että käytettävä hoitokeino on tehokas
TYYPIN 1 DIABETEKSEN EHKÄISYYN TÄHTÄÄ- VIEN KLIINISTEN TUTKIMUSTEN EHDOT II Käytettävissä olevat toksikologiset tiedot viittaavat siihen, että hoitotoimenpide on turvallinen Kliininen tutkimus tulee suunnitella ja toteuttaa niin että se tuottaa tieteellisesti luotettavaa tietoa riippumatta siitä, onko hoidolla toivottua tehoa vai ei
DIABETEKSEEN LIITTYVIEN AUTOVASTA-AINEIDEN KUMULATIIVINEN ILMAANTUVUUS KAHDEN ENSIM- MÄISEN IKÄVUODEN AIKANA Autovasta-aineiden prevalenssi (%) 3 2 1 2.5-1.5-0.5-0 0 3 6 12 18 24 Ikä (kk) DIPP ICA IAA GADA IA-2A Kimpimäki ym. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4572-4579
PRIMÄÄRIEHKÄISYN VAIHTOEHDOT enterovirusinfektioiden estäminen - antidiabetogeeninen enterovirusrokote? - pikkulapsen kotihoito tai perhepäivähoito? varhaislapsuuden ruokinta - vieroitus erikoiskorvikkeelle, jos rintamaito ei riitä täysimetykseen puolen vuoden ikään saakka? - iso annos D-vitamiinia?
PRIMÄÄRIEHKÄISY MENOSSA OLEVAT TUTKIMUKSET TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) - vieroitus pitkälle hydrolysoidulle korvikkeelle lapsilla, joilla on tyypin 1 diabetesta sairastava perheenjäsen ja HLAgeenien määräämä tautialttius NIP esitutkimus, jossa korvikkeeseen on lisätty omega-3- rasvahappoa (dokosahekseenihappo, DHA). Rekrytointi päättynyt FINDIA esitutkimus, missä selvitetään voidaanko vähentää beetasoluautoimmuniteetin ilmaantumista vieroittamalla HLA-tautialttiuden omaavat lapset insuliinivapaalle korvikkeelle (tulokset valmistumassa)
TRIGR-ESITUTKIMUKSEN KYSYMYS ONKO MAHDOLLISTA VÄHENTÄÄ DIABETEKSEEN LIIT- TYVIEN AUTOVASTA-AINEIDEN ILMAANTUMISTA POIS- TAMALLA LEHMÄNMAITOPROTEIINIT RISKILASTEN RUOKAVALIOSTA 6-8 ENSIMMÄISEN ELINKAUUDEN AJAN? TRIGR esitutkimus
VÄHINTÄÄN YHDEN AUTOVASTA-AINEEN ILMAANTUMINEN Knip ym. New Engl J Med 2010; 363: 1900-8
VÄHINTÄÄN KAHDEN AUTOVASTA-AINEEN ILMAANTUMINEN Knip ym. New Engl J Med 2010; 363: 1900-8
VIEROITUS PITKÄLLE HYDROLYSODULLE KORVIKKEELLE: AUTOVASTA-AINEIDEN HASARDISUHTEET Knip ym. New Engl J Med 2010; 363: 1900-8
TYYPIN 1 DIABETES Yhteensä 16 tapaus - 9/116 (7.8%) verrokkiryhmässä - 7/114 (6.1%) hydrolysaattiryhmässä Protokollan mukaan: 4/111 (3.6%) Poisjääneet: 3/22 (13.6%) TRIGR esitutkimus
JOHTOPÄÄ ÄÄTÖKSET Vieroitus pitkälle hydrolysoidulle korvikkeelle vähentää diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden ilmaantumisen noin 50 prosentilla 10 ikävuoteen mennessä Varhainen ravintointerventio näyttää ehkäisevän diabetekseen johtavan tautiprosessin käynnistymistä noin puolella tapauksista Tulokset viittaavat siihen että tyypin 1 diabeteksen ehkäisy on mahdollisuuksien rajoissa TRIGR esitutkimus
PÄÄTELMÄ VIEROITUSTA PITKÄLLE HYDROLYSOIDULLE KOR- VIKKEELLE VOIDAAN SUOSITELLA IMEVÄISIKÄISELLE LAPSELLE PERHEESSÄ, JOSSA ON TYYPIN 1 DIABE- TESTA SAIRASTAVA PERHEENJÄSEN JA VIEROITUS TAPAHTUU ENNEN PUOLEN VUODEN IKÄÄ TRIGR esitutkimus
VARSINAISEN TRIGR -TUTKIMUKSEN KYSYMYS ONKO MAHDOLLISTA VÄHENTÄÄ (i) DIABETEKSEEN-LIITTYVIEN AUTOVASTA-AINEIDEN JA/TAI KLIINISEN DIABETEKSEEN ILMAANTUMISTA 6 IKÄVUOTEEN MENNESSÄ (ii) KLIINISEN DIABETEKSEN ILMAANTUMISTA 10 IKÄ- TEEN MENNESSÄ VIEROITTAMALLA RISKILAPSET PITKÄLLE HYDROLY- SOIDULLE KORVIKKEELLE 6-8 ENSIMMÄISEN ELIN- KUKAUDEN AIKANA
TRIGR TUTKIMUKSEN NYKYVAIHE 77 TUTKIMUSKESKUSTA 15 MAASSA REKRYTOINTI ALKOI TOUUKOKUUSSA 2002 JA PÄÄTTYI HELMIKUUSSA 2007 2160 LASTA SATUNNAISTETTIIN, VANHIN LAPSI TÄYTTÄÄ 9 VUOTTA TOUKOKUSSA JA NUORIN 4 VUOTTA HELMIKUUSSA TÄNÄ VUONNA
TRIGR TUTKIMUKSEN ETENEMINEN Åkerblom ym. Diabetologia 2011; 54: painossa
SEKUNDAARIEHKÄISY I PÄÄTTYNEET TUTKIMUKSET TUTKIMUS HOITOMENETELMÄ LOPPUTULOS DPT-1, parenteraalinen haara insuliini - DPT-1, oraalinen haara insuliini - (+/-) ENDIT nikotiiniamidi - DIPP hoitotutkimus insuliini nenäsuihkeena - MENOSSA OLEVAT TUTKIMUKSET TUTKIMUS HOITOMENTELMÄ NYKYTILANNE TRIALNET insuliini suun kautta Rekrytointi jatkuu Australialainen esitutkimus insuliini nenäsuihkeena Rekrytointi jatkuu
DIPP-TUTKIMUKSEN HOITOTUTKIMUS INTRANASALISELLA INSULIINILLA Yhteensä 49 sairastunutta Yhteensä 47 sairastunutta Näntö-Salonen ym. Lancet 2008; 372: 1746-1755
DIABETESVAPAA ELOON- JÄÄMINEN DIPP-TUTKIMUK- SEN INDEKSITAPAUSTEN JOUKOSSA (A)9 JA SISARUS- TEN JOUKOSSA (B) Näntö-Salonen ym. Lancet 2008; 372: 1746-1755
SEKUNDAARIPREVENTIO II SUUNNITTEILA OLEVAT TUTKIMUKSET TUTKIMUS HOITOMENETELMÄ VAIHE Monoklonaalinen anti-cd3 anti-cd3 suunnitteilla Kiihdyttäjähypoteesin metformiini suunnitteilla testaus GAD-rokote Diamyd-GAD suunnitteilla
PÄÄTTYNEET TUTKIMUKSET TUTKIMUS Syklosporiini Anti-CD3 monoklonaalinen vasta-aine GAD-rokote DiaPep277 TERTIÄÄRIEHKÄISY I LOPPUTULOS Oman insuliinituotannon parempi säilyminen hoidon aikana Oman insuliinituotannon parempi säilyminen 36 kuukauden ajan Oman insuliinituotannon parempi säilyminen 30 kuukauden ajan Oman insuliinituotannon parempi säilyminen 12 kuukauden ajan aikuisilla, ei tehoa lapsipotilailla Anti-CD20 monoklo- Oman insuliinituotannon parempi säilyminen 12 kuukauden naalinen vasta-aine ajan (Rituximab)
TERTIÄÄRIEHKÄISY II MENOSSA OLEVAT TUTKIMUKSET TUTKIMUS PÄÄTEMUUTTUJA VAIHE CTLA-4 Ig Oman insuliinituotannon säilyminen Rekrytointi päättynyt (Abatacept) IL1-reseptorianta- Oman insuliinituotannon säilyminen Rekrytointi jatkuu gonisti (Kineret ) Antitymosyyttiglobuliini (ATG) Oman insuliinituotannon jatkuminen
Milloin ryhtyä ehkäisyyn? Primääriehkäisy: Imeväisiässä Sekundaariehkäisy: Niin nopeasti kuin mahdollista ensimmäisten beetasoluautoimmuniteetin markkereiden ilmaannuttua Tertiääriehkäisy: Niin pian kuin mahdollista kliinisen diabeteksen diagnoosin jälkeen
Mikä on oikea kohderyhmä? Primääriehkäisy: Imeväisikäiset lapset, joilla on HLAgeenien välittämä tautialttius Sekundaariehkäisy: Yksilöt, joilla on vähintään kaksi diabetekseen liittyvää autovasta-ainetta kahdessa perättäisessä näytteessä Tertiääriehkäisy: Ensisijaisesti murrosiän ohittaneet potilaat, joilla on vasta todettu tyypin 1 diabetes
Mitä hoitovaihtoehtoja on olemassa? Primääriehkäisy: Turvalliset hoidot, jotka vaikuttavat edullisesti oman puolustusjärjestelmän säätelyyn Sekundaariehkäisy: Eri hoitokeinojen yhdistelmät, joissa kullakin keinolla on oma vaikutusmekanisminsa Tertiääriehkäisy: Eri hoitokeinojen yhdistelmät, joissa kullakin keinolla on oma vaikutusmekanisminsa
Tyypin 1 diabeteksen ehkäisyn mahdollisuudet? Primääriehkäisy: TOIVOA ON Sekundaariehkäisy: ONKO TOIVOA? Tertiääriehkäisy: LIIAN MYÖHÄÄN?
KATSOMMEKO OIKEAAN SUUNTAAN?
LAPSUUSIÄN DIABETEKSEN KANSALLINEN VERKOSTO AUTOIMMUNITEETTI GENETIIKKA - Olli Simell - Jorma Ilonen - Outi Vaarala - Robert Hermann - Hans K. Åkerblom - Riitta Veijola - Sanna Hoppu - Marika Kukko - Petri Kulmala - Matti Ronkainen - Heli Siljander - Tuula Simell - Taina Härkönen ULKOISET TEKIJÄT EPIDEMIOLOGIA - Antti Reunanen - Anita Kondrashova - Heikki Hyöty - DiMe - Maria Lönnrot - TRIGR (MIP) - Karita Sadeharju - DIPP - Hanna Viskari - Suvi Virtanen TUTKIMUSRYHMÄT
TUTKIMUKSEN RAHOITTAJAT - National Institute of Child Health and Human Development( NICHD) and National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), NIH - Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) - EU Biomed 2 (BMH4-CT98-3314) - EU 7th Framework (DIABIMMUNE 202063) - Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) - Terveyden tutkimuksen toimikunta, Suomen Akatemia - EVO-tutkimusmääräraha HYKS, TAYS, TYKS ja OYS - Novo Nordisk Fonden - Sigrid Jusélius säätiö - Finska Läkaresällskapet