KATSAUS REAL miksi jälleen uusi lymfoomien luokittelu? Kaarle Franssila Uusi kansainvälinen REAL-luokitus (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) on nopeasti saavuttanut laajan hyväksynnän eri puolilla maailmaa. Siinä ei lymfoomia enää jaeta oletetun pahanlaatuisuusasteensa mukaisiin melko keinotekoisiin ryhmiin, vaan se on B- ja T-immunofenotyypin mukaan järjestetty luettelo sellaisista lymfoomatyypeistä, joita voidaan pitää tautikokonaisuuksina. Nämä tyypit ovat tunnistettavissa morfologisilla, immunologisilla ja geneettisillä menetelmillä, ja niihin liittyy usein myös tyypillinen kliininen kuva ja taudinkulku. Monista REAL-luokituksen lymfoomatyypeistä tunnetaan myös se normaalin lymfaattisen solun kehitysvaihe, jota lymfoomasolu vastaa. Vaikka REAL-luokitus ei ole mikään lopullinen vastaus siihen, miten lymfoomat tulisi ryhmittää, se on tähänastisen kokemuksen perusteella selvä parannus aikaisempaan nähden. Mielestäni lymfoomat tulisi luokitella myös Suomessa sen mukaisesti. Maailmalla on ollut viime vuosina käytössä useita non-hodgkin-lymfoomien histologisia luokituksia, mm. Kielin luokitus (Stansfield ym. 1988), Lukes Collinsin luokitus (Lukes ja Collins 1974) sekä Working Formulation (WF) (The Non-Hodgkin s Lymphoma Pathologic Classification Project 1982). Kielin luokitusta on käytetty etupäässä Euroopassa, myös Suomessa (esim. Franssila 1989), Lukes-Collins luokitusta ja lähinnä siitä kehitettyä nimenomaan kliiniseen työhön tarkoitettua WF-luokitusta etupäässä Yhdysvalloissa. Eri luokituksissa lymfoomatyyppien nimikkeet ja kriteerit vaihtelevat, eivätkä eri nimikkeet ole yleensä käännettävissä toisiksi. Tämä on haitannut sekä lymfoomista tehtävää tutkimustyötä että diagnostiikkaa ja hoitoa. On myös ilmeistä, ettei eräillä näissä luokituksissa esiintyvillä histologisilla tyypeillä ole teoreettista eikä kliinistä merkitystä ja että joidenkin tyyppien kriteerit ovat niin epämääräisiä, ettei niiden morfologinen diagnoosi onnistu toistettavasti. Näistä syistä on syntynyt tarve kehittää sellainen lymfoomaluokitus, jonka eri maiden patologit ja kliinikot voisivat hyväksyä ja joka olisi paitsi käytännön morfologiseen diagnostiikkaan soveltuva ja hoitoa ja hoitotutkimuksia edistävä myös teoreettisesti hyvin perusteltu. Tältä pohjalta on kansainvälinen ryhmä hematopatologeja (International Lymphoma Study Group) tehnyt ehdotuksen uudeksi lymfoomaluokitukseksi, jota on kutsuttu nimellä REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) (Harris ym. 1994, Chan ym. 1995, Harris 1997, Jaffe ym. 1997). REAL-luokituksen ideologia REAL-luokituksen kehittäjät ovat tulleet siihen tulokseen, että viime aikoina nopeasti lisääntyneen tietämyksen pohjalta voidaan lymfoomien joukosta erottaa useita tautikokonaisuuksia, jotka ovat tunnistettavissa morfologisilla, immuno- 1260 Duodecim 1998; 114: 1260 8 K. Franssila
logisilla ja geneettisillä menetelmillä. REAL-luokitus on yksinkertaisesti luettelo tällaisista hyvin määritellyistä»todellisista» (REAL) tautikokonaisuuksista, joihin usein liittyy tyypillinen kliininen kuva ja taudinkulku. Usein myös tiedetään se normaalin lymfaattisen solun kehitysvaihe, jota lymfoomasolu vastaa. Aivan kaikkia lymfoomia ei voida sovittaa REAL-luokittelun tautientiteetteihin. Tällaisia lymfoomia ei pyritä sijoittamaan väkisin, vaan ne luetaan ryhmään luokittelemattomat. Tähän ratkaisuun on päädytty siksi, että kukin tautientiteetti pysyisi mahdollisimman homogeenisena. REAL-luokituksessa on myös väliaikaisia entiteettejä eli sellaisia usein viime vuosina kuvattuja lymfoomatyyppejä, joiden ei vielä varmasti tiedetä edustavan omia itsenäisiä tautejaan. Kokemuksen perusteella päätetään myöhemmin, saavatko ne jäädä luokitukseen. REAL-luokituksen yleiset periaatteet REAL-luokituksessa lymfaattiset kasvaimet jaetaan kolmeen pääryhmään: B-soluisiin kasvaimiin, T-soluisiin kasvaimiin ja Hodgkinin tautiin. Tämä perusjako poikkeaa aikaisemmista luokituksista kahdessa eri suhteessa: 1) REAL-luokitus käsittää sekä non-hodgkin-lymfoomien että Hodgkinin taudin luokituksen, kun taas aiemmin nämä lymfoomatyypit sijoitettiin eri luokituksiin. 2) REAL-luokituksessa perusjako non- Hodgkin-lymfoomissa on neoplastisen solun B- tai T-immunofenotyypin mukainen, kun se aiemmissa non-hodgkin-lymfoomien luokituksissa on ollut lymfoomien pahanlaatuisuusasteen mukainen. Koska neoplastisen solun B- tai T-immunofenotyyppi on REAL-luokituksessa tärkeä kriteeri, tulisi nykyisin kaikissa non-hodgkin-lymfoomissa selvittää immunohistokemiallisesti vähintään se, onko neoplastinen solu T- vai B-solu. Erityisen tärkeää on, että tämä määritys tehdään kaikissa hoitotutkimuksissa ja julkaistavissa aineistoissa. Yhdistämällä tieto lymfooman immunofenotyypistä morfologiseen kuvaan päästään luokittelussa huomattavasti suurempaan varmuuteen kuin pelkän morfologian avulla. Etenkin T-solulymfoomien diagnoosi on sangen epävarmalla pohjalla ilman immunohistokemiaa. Sinänsä pelkällä tiedolla lymfoomasolujen B- tai T- immunofenotyypistä ilman morfologista tyypitystä ei ole arvoa potilaan hoitoa valittaessa ja ennustetta arvioitaessa, koska esimerkiksi B-solulymfoomiin kuuluu taudinkulultaan toisistaan niin suuresti poikkeavia lymfoomia kuin lymfosyyttinen lymfooma / krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) ja Burkittin lymfooma. Koska Suomessa tehdään nykyisin miltei kaikkien keskussairaaloiden ja useiden aluesairaaloiden patologian laboratorioissa immunohistokemiallisia tutkimuksia, ei neoplastisten solujen B- tai T-immunofenotyypin määrittäminen ole yleensä ongelmallista. Pahanlaatuisuuden arviointi ja erilaistumisaste REAL-luokituksessa Kuten edellä on mainittu, REAL-luokituksessa lymfoomia ei jaeta pahanlaatuisuusasteen mukaisiin ryhmiin. Tämä johtuu mm. siitä, että eräiden lymfoomatyyppien sisällä esiintyy huomattavaa vaihtelua sekä morfologisissa piirteissä että taudin käyttäytymisessä. Esimerkiksi manttelisolulymfoomassa solukko voi koostua pienistä, pienen lymfosyytin kokoisista soluista, joissa on vähäinen mitoositaajuus, tai sitten keskikokoisista tai suurista soluista, joissa mitoositaajuus on suuri, sekä lisäksi näiden välimuodoista. Tämän vuoksi monia lymfoomia, kuten manttelisolulymfoomaa, ei voi sijoittaa mihinkään tiettyyn pahanlaatuisuusasteeseen. Toisaalta REAL-luokituksessa on ehdotettu, että eräät lymfoomatyypit voitaisiin jakaa histologisen kuvan perusteella erilaistumisasteisiin. Esimerkiksi follikulaarisessa itukeskussolulymfoomassa pienten solujen eli sentrosyyttien ja suurten solujen eli sentroblastien suhteelliset osuudet vaihtelevat. Solukoostumuksen perusteella lymfooma voidaan haluttaessa jakaa kolmeen erilaistumisasteeseen. Menettelytapa on siis samanlainen kuin esimerkiksi virtsarakon transitiosellulaarisessa karsinoomassa; kaikki transitiosellulaariset karsinoomat edustavat samaa tautia, mutta ne jaetaan solukoostumuksen ym. perusteella kolmeen erilaistumisasteeseen. WF-lymfoomaluokituksessa menettelytapa on erilainen. Siinä pää- REAL miksi jälleen uusi lymfoomien luokittelu? 1261
asiassa pienistä soluista muodostuneita ja pääasiassa suurista soluista muodostuneita follikulaarisia lymfoomia pidetään eri tyyppeinä. Edelliset kuuluvat hidaskasvuisiin ja jälkimmäiset kohtalaisen nopeakasvuisiin lymfoomiin. REAL-luokituksessa molemmat edustavat yhtä tyyppiä eli yhtä tautientiteettiä riippumatta solukoostumuksesta. Tätä perustellaan mm. sillä, että lähes kaikissa follikulaarisissa itukeskussolulymfoomissa on 14;18-translokaatio ja samanlainen immunofenotyyppi riippumatta siitä, koostuvatko ne pääasiassa pienistä vai pääasiassa suurista soluista. REAL-luokituksen lymfoomatyyppien yksityiskohdat REAL-luokituksen mukainen luettelo lymfaattisista kasvaimista on esitetty taulukossa 1 ja tärkeimmät immunohistokemialliset ja geneettiset piirteet sekä lymfoomasolua vastaava normaalisolu taulukossa 2. Sekä B- että T-solukasvaimet jaetaan kahteen pääryhmään: esiasteen kasvaimiin ja perifeerisiin kasvaimiin. Edellisissä lymfoomasolu vastaa normaalia esiasteen solua eli solua, jonka proliferaatio on antigeenista riippumatonta. Esiasteen kasvaimiin kuuluu sekä B-solu- että T-solukasvaimissa vain yksi tyyppi, lymfoblastinen lymfooma / akuutti lymfoblastinen leukemia. Kaikki muut non-hodgkin-lymfoomat luetaan perifeerisiin kasvaimiin. Seuraavassa esitetään laajemmin ainoastaan ne kasvaintyypit, jotka poikkeavat Kielin luokituksen tyypeistä. Muiden osalta tyydytään lyhyeen esitykseen tai mainintaan. Hodgkinin tautia ei käsitellä lainkaan. B-solukasvaimet B-solukasvaimet ilmentävät B-soluspesifisiä pinta-antigeeneja, ja usein niissä on monoklonaalista intrasytoplasmista tai pintaimmunoglobuliinia. DNA-tutkimuksissa todetaan immunoglobuliinigeenin klonaalinen uudelleenjärjestymä. B-lymfoblastinen lymfooma / B-akuutti lymfoblastinen leukemia on identtinen Kielin luokituksen vastaavan tyypin kanssa. Se muodostuu keskikokoisista soluista, joissa on pienet nukleolit, hienojakoinen kromatiini, niukka vain heikosti basofiilinen sytoplasma ja suuri mitoositaajuus. Tautia esiintyy lähinnä lapsilla, ja se edustaa noin 80 %:a akuutista lymfoblastisesta leukemiasta ja noin 20 %:a lymfoblastisesta lymfoomasta. Tauti on nopeakasvuinen mutta se on nykyisillä hoidoilla usein parannettavissa. B-lymfosyyttinen lymfooma / B-KLL on lähes identtinen Kielin luokituksen samannimisen tyypin kanssa. Kasvain muodostuu pienistä pyöreätumaisista lymfosyyteistä, joissa on karkea kromatiini, yleensä pienet nukleolit, niukka ei-basofiilinen sytoplasma sekä pieni mitoositaajuus. Leukemiasta puhutaan silloin, kun veressä ja luuytimessä on neoplastisia soluja; muulloin muutosta kutsutaan lymfoomaksi. Tauti on hidaskulkuinen mutta usein todettaessa laajalle levinnyt useimmiten imusolmukkeisiin, luuytimeen, perifeeriseen vereen, pernaan ja maksaan eikä se yleensä ole parannettavissa nykyisillä hoidoilla. Se voi transformoitua suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi, jolloin puhutaan Richterin syndroomasta. Lymfoplasmasytoidi lymfooma on identtinen Kielin luokituksen lymfo-plasmasyyttisen lymfooman kanssa. Lymfooma muodostuu monoklonaalisista plasmasoluista ja pienistä säännöllisistä B-lymfosyyteistä. Suurimmalla osalla potilaita esiintyy kasvainsolujen erittämää monoklonaalista IgM-tyyppistä seerumin paraproteiinia, jolloin lymfoomaan voi liittyä Waldenströmin makroglobulinemia. Kasvain on hidaskasvuinen, mutta se on usein levinnyt imusolmukkeisiin, luuytimeen ja pernaan. Se ei ole yleensä nykyisillä hoidoilla parannettavissa. Manttelisolulymfoomaa kutsutaan Kielin luokituksessa sentrosyyttiseksi lymfoomaksi; WF-luokituksessa lymfoomalle ei ole omaa nimikettä. Suurimmassa osassa näistä lymfoomista tumat ja nukleolit ovat pieniä, kromatiini on karkeahko ja sytoplasma niukka ja ei-basofiilinen. Mitoositaajuus vaihtelee. Pienessä osassa lymfoomia mitoositaajuus on suuri ja tumat ovat keskikokoisia tai suuria (blastoidi variantti). Soluproliferaatio voi olla diffuusia, heikosti nodulaarista tai sijaita rengasmaisesti itukeskusten ympärillä eli normaalin manttelivyöhykkeen alueella. Lymfooma on todettaessa usein laajalle levinnyt, etenkin imusolmukkeisiin, luuytimeen, pernaan, maksaan ja Waldeyerin nielurenkaaseen. Se voi esiintyä ruoan- 1262 K. Franssila
T a u l u k k o 1. Non-Hodgkin-lymfoomien REAL-luokitus (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) (Teerenhovi ja Franssila 1996 mukaan). Kasvainryhmä Yleisyys (%) 1 B-solujen kasvaimet II B-soluesiastekasvain B-lymfoblastinen lymfooma / akuutti B-lymfoblastileukemia II Perifeeriset B-solukasvaimet 1. B-lymfosyyttinen lymfooma / B-soluinen krooninen lymfaattinen leukemia / prolymfosyyttinen 5 10 leukemia 2. Lymfoplasmasytoidi lymfooma 3. Manttelisolulymfooma 5 10 4. Follikulaarinen itukeskussolulymfooma 20 30 Sytologiset asteet 1 3 2 1. etupäässä pienisoluinen 2. sekasoluinen 3. suurisoluinen Alatyyppi: diffuusi, etupäässä pienisoluinen 2 5. Marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma 5 10 Ekstranodaalinen pienisoluinen MALT-lymfooma Alatyyppi: imusolmukkeen monosytoidi B-solulymfooma 2 6. Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma 2 7. Karvasoluleukemia 8. Plasmosytooma / myelooma 5 10 9. Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma 30 40 Alatyyppi: primaarinen välikarsinan suurisoluinen B-solulymfooma Alatyyppi: T-soluvaltainen B-solulymfooma 3 10. Burkittin lymfooma 11. Burkittin tyyppinen lymfooma 2 T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen kasvaimet II T-soluesiastekasvain T-lymfoblastinen lymfooma / akuutti T-lymfoblastileukemia II Perifeeriset T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen kasvaimet 1. T-soluinen krooninen lymfaattinen leukemia / prolymfosyyttinen leukemia 2. Suurten granulaaristen lymfosyyttien leukemia (LGL) T-solutyyppi NK-solutyyppi 3. Mycosis fungoides / Sézaryn oireyhtymä 4. Perifeerinen T-solulymfooma, späspesifinen 5 10 Sytologiset alaryhmät 2 : keskikokosoluinen, keskikoko- ja suurisoluinen, suurisoluinen, lymfoepiteloidisoluinen Alatyyppi: hepatospleeninen γδ-t-solulymfooma 2 Alatyyppi: subkutaaninen pannikuliittinen T-solulymfooma 2 5. Angioimmunoblastinen T-solulymfooma 6. Angiosentrinen T-solulymfooma 7. Intestinaalinen T-solulymfooma (voi liittyä enteropatiaan) 8. Aikuisen T-solulymfooma / leukemia 9. Anaplastinen suurisolulymfooma, CD30 + -, T-solu- ja 0-solutyypit 5 10 10. Anaplastinen suurisolulymfooma, Hodgkinin taudin kaltainen 2 1 Muiden ryhmien yleisyys on < 5 %. Aineisto perustuu HYKS:n lymfoomakokouksissa v. 1991 94 esitettyihin tapauksiin 2 Väliaikainen tyyppi / alatyyppi 3 Ei alatyyppinä alkuperäisessä REAL-luokituksissa REAL miksi jälleen uusi lymfoomien luokittelu? 1263
sulatuskanavassa lukuisina pieninä polyyppimäisinä pesäkkeinä, jolloin muutosta on kutsuttu nimellä ruoansulatuskanavan lymfomatoottinen polypoosi. Lymfooman kasvunopeus vaihtelee. Tauti ei yleensä ole nykyisillä hoidoilla parannettavissa. Follikulaarista itukeskussolulymfoomaa kutsutaan Kielin luokituksessa solukoostumuksen mukaan joko sentroblastis-sentrosyyttiseksi tai sentroblastiseksi follikulaariseksi lymfoomaksi. Se muodostuu nodulaarisesti rakentuneesta lymfaattisesta solukosta, jossa esiintyy kahta solutyyppiä, pieniä uurretumaisia soluja eli sentrosyyttejä ja suuria ei-uurretumaisia soluja eli sentroblasteja. Yleensä edelliset ovat enemmistönä. Kasvain on tavallisesti todettaessa laajalle levinnyt useimmiten imusolmukkeisiin, luuytimeen ja pernaan mutta hidaskasvuinen. Se ei yleensä ole parannettavissa nykyisillä hoidoilla. Lymfooma on ehdotettu jaettavaksi sentroblastien ja sentrosyyttien suhteellisen osuuden perusteella kolmeen väliaikaiseen erilaistumisasteeseen. Jaon kliinistä merkitystä ei vielä tarkemmin tunneta. Marginaalivyöhykkeen B-solulymfoomaa ei aiemmissa luokituksissa esiinny. Nimitys johtuu siitä, että neoplastisen solun oletetaan vastaavan lymfaattisen follikkelin marginaalivyöhykkeen (vyöhyke manttelisoluvyöhykkeen ja parakortikaalialueen välissä) soluja. Marginaalivyöhykkeen lymfoomista suurin osa on ekstranodaalisia, ja niitä kutsutaan myös nimellä pienisoluinen MALT-lymfooma (mucosa-associated-lymphoidtissue), koska niiden oletetaan saavan alkunsa limakalvoille ominaisesta lymfaattisesta kudoksesta. Niitä esiintyy useimmin ruoansulatuskanavassa, ennen kaikkea mahalaukussa, mutta myös mm. keuhkoissa, kilpirauhasessa, rinnassa ja sylkirauhasessa. Kasvainsolukko muodostuu pääasiassa pienitumaisista kohtalaisen runsas- ja vaaleaplasmaisista soluista, jotka usein kasvavat rauhasepiteelin sisään muodostaen ns. lymfoepiteliaalisia leesioita. Lymfooma on hidaskasvuinen, useimmiten todettaessa paikallinen sekä usein parannettavissa. Relapsit voivat tapahtua muille MALT-alueille. Osassa MALT-lymfoomia taustalla on todennäköisesti autoimmuunitulehdus, kuten Hashimoton tyreoidiitti ja Sjögrenin syndrooma tai muu krooninen tulehdus, esimerkiksi helikobakteerigastriitti. Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooman on esitetty edustavan omaa spesifistä lymfoomatyyppiään, jota esiintyy nimenomaan pernassa mutta myös luuytimessä ja perifeerisessä veressä. Kiertävät neoplastiset solut voivat olla jossain määrin karvasolua muistuttavia ns. villooseja lymfosyyttejä. Lymfooma on hidaskasvuinen. Karvasoluleukemia ja plasmosytooma luokitellaan samalla tavoin kuin aikaisemminkin. Suurisoluinen B-solulymfooma ei sellaisenaan esiinny aikaisemmissa luokitteluissa. Tähän tyyppiin luetaan kaikki suurisoluiset B-immunofenotyypin omaavat lymfoomat, joissa on basofiilinen sytoplasma ja suuri, yleensä vesikulaarinen tuma. Siihen kuuluvat Kielin luokituksen sentroblastinen ja immunoblastinen lymfooma sekä B-soluinen anaplastinen suurisolulymfooma ja ekstranodaaliset suurisoluiset B-lymfoomat. Suurisoluisten B-solulymfoomien luokittelun yksinkertaistamista perustellaan sillä, että esimerkiksi Kielin luokituksen mukaisten sentroblastisen ja immunoblastisen lymfooman erottaminen toisistaan ei onnistu toistettavasti. Kun REAL-luokituksen 12 kehittäjää yrittivät jaotella 23 suurisoluista B-lymfoomaa Kielin luokituksen mukaisiin ryhmiin, he olivat ainoastaan yhdessä tapauksessa täysin samaa mieltä, ja vain 48 %:ssa tapauksia yhdeksän patologia (75 % kaikista) päätyi keskenään samaan diagnoosiin. On ilmeisestä, että suurisoluinen B-solulymfooma on heterogeeninen ryhmä, jossa taudinkulku on kuitenkin kaikissa tapauksissa samankaltainen. Lymfooma on usein todettaessa paikallinen mutta nopeakasvuinen ja on usein parannettavissa nykyisillä hoidoilla. Noin 40 % näistä lymfoomista on ekstranodaalisia. Suurisoluisella B-solulymfoomalla on yksi omana kliinis-patologisena entiteettinä pidetty alatyyppi, välikarsinan (kateenkorvan) suurisoluinen B-solulymfooma. Sitä esiintyy eniten nuorilla naisilla. Se on paikallisesti nopeakasvuinen, mutta usein parannettavissa. Relapsit ovat usein ekstranodaalisia. T-soluvaltainen B-solulymfooma on REAL-luokituksessa sulautettu suurisoluisiin B-solulymfoomiin. Oman kokemukseni perusteella olen kuitenkin sitä mieltä, että tämä lymfooma, joka koostuu yksittäisistä suurista B-soluista ja lukuisista pienistä reaktiivi- 1264 K. Franssila
T a u l u k k o 2. Tärkeimpien REAL-luokituksen mukaisten lymfoomatyyppien immunohistokemia, karyotyyppi, DNA-uudelleenjärjestymät ja lymfoomasolua vastaava normaalisolu. Lymfoomatyyppi Tavallisin immunofenotyyppi, Karyotyyppi, DNA-uudelleen- Vastaava normaalisolu tärkeimmät piirteet 1 tärkeimmät muutokset järjestymät B-Lymfoblastinen lymfooma / B-ALL TdT+, B(CD19)+, Ig- Ig-geeni+ Luuydinperäinen B-soluesiaste B-Lymfosyyttinen lymfooma / B-KLL B+, sig+, CD5+, CD23+ 12-trisomia Ig-geeni+ Uudelleen kiertävä perifeerinen B-solu Lymfoplasmasytoidi lymfooma lymfosyytit: B+, sig+,cd5- Ig-geeni+ Stimuloitunut perifeerinen B-lymfosyytti plasmasolut: B-/+, cig+ Manttelisolulymfooma B+, sig+, CD5+,CD23- t(11;14) Ig-geeni+ Bcl-1+ Manttelivyöhykkeen B-lymfosyytti Cycl D1+ Follikulaarinen itukeskussolulymfooma B+, sig+, CD5-, CD10± t(14;18) Ig-geeni+ Bcl-2+ Itukeskuksen B-solut Marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma B+, sig+, CD5-, CD10-3-trisomia Ig-geeni+ Marginaalivyöhykkeen B-solu (pienisoluinen MALT-lymfooma) Karvasoluleukemia B+, sig+, CD5-, CD23- Ig-geeni+ Perifeerinen B-solu, tuntematon kehitys- CD11c+, CD25+, CD103+ vaihe Plasmasytooma / myelooma B-, cig+, sig- Ig-geeni+ Plasmasolu Suurisoluinen B-solulymfooma B+, sig+ Ig-geeni+ Bcl-2+ (30 %) Proliferoiva perifeerinen B-solu Välikarsinan suurisoluinen B-solulymfooma B+, sig- Ig-geeni+ Kateenkorvan B-solu Burkittin lymfooma B+, sigm+ t(8;14) Ig-geeni+ B-solu, tuntematon erilaistumisaste T-lymfoblastinen lymfooma / leukemia T+, TdT+, CD4+, CD8+ TCR-geeni+- T-solujen esiasteet tai CD4-, CD8- Perifeeriset T-solulymfoomat paitsi T+, CD4+, CD8- TCR-geeni+ Perifeerinen T-solu intestinaalinen ja angiosentrinen tyyppi Intestinaalinen T-solulymfooma T+, CD4-, CD8+ TCR-geeni+ Intestinaalinen intraepiteliaalinen T-solu Angiosentrinen lymfooma CD2+, CD56+ TCR-geeni- NK-solu? Anaplastinen suurisolulymfooma, T-+, CD30+ t(2;5)-+ TCR-geeni-+? T- tai 0-tyyppi 1 B = B-soluspesifiset pinta-antigeenit, kuten CD19, CD20 ja CD22; T = T-soluspesifiset pinta-antigeenit, kuten CD2, CD3, CD5, CD7; sig = pintaimmunoglobuliini; cig = sytoplasminen immunobloguliini; TCR-geeni = T-solureseptori; MALT-lymfooma = limakalvoihin erittyvän lymfaattisen kudoksen lymfooma; TdT = terminaalinen deoksinukleotidyylitransferaasi REAL miksi jälleen uusi lymfoomien luokittelu? 1265
sista T-lymfosyyteistä, on oma kliinis-patologinen tyyppinsä, jota voidaan pitää suurisoluisen B-solulymfooman alatyyppinä. Se on todettaessa tyypillisesti laajalle levinnyt ja vaurioittaa usein imusolmukkeiden lisäksi myös pernaa, maksaa ja luuydintä, ja viimeksi mainitussa kasvaininfiltraatit voivat olla laajoja. Burkittin lymfooma on identtinen Kielin luokituksen vastaavan tyypin kanssa. Se muodostuu keskikokoisista kohesiivisista soluista, joissa on basofiilinen sytoplasma ja suuri mitoositaajuus. Kasvainsolukon joukossa esiintyy tyypillisesti runsasplasmaisia fagosytoivia histiosyyttejä. Tautia esiintyy eniten lapsilla, ja se on useimmiten ekstranodaalinen; tavallisin paikka on ileosekaalikulma. Lymfooma on nopeakasvuinen mutta usein parannettavissa nykyisillä hoidoilla. Väliaikainen alatyyppi Burkittin tyyppinen lymfooma muistuttaa Burkittin lymfoomaa morfologialtaan mutta ei täytä kaikkia morfologisia kriteerejä. Se on nopeakasvuinen. T-soluiset ja luonnollisten tappajasolujen kasvaimet T-solukasvaimet ilmentävät T-soluspesifisiä pinta-antigeeneja. DNA-tutkimuksissa todetaan useimmissa kasvaimissa T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestymä. T-lymfoblastinen lymfooma/leukemia on morfologisesti samanlainen kuin vastaava B-soluinen kasvain. Sen piiriin kuuluu noin 40 % lasten lymfoomista ja noin 15 % akuutista lymfoblastisesta leukemiasta. Potilailla on usein suuri kateenkorvan tuumori. Tauti on nopeakasvuinen mutta usein parannettavissa nykyisillä hoidoilla. Perifeerisiä T-solulymfoomia on aikaisemmin luokiteltu hyvinkin monimutkaisilla tavoilla, mutta kokemus on osoittanut, etteivät tällaiset luokittelut ole toistettavia ja että monet lymfoomat ovat morfologialtaan aikaisempien tyyppien välimuotoja. Niinpä REAL-luokitusta on tässä suhteessa yksinkertaistettu. Suurin osa näistä lymfoomista luetaan ryhmään perifeerinen T-solulymfooma (PTL), epäspesifinen. Tähän kuuluvat Kielin luokituksen mukaiset tyypit T-vyöhykelymfooma, lymfoepiteloidisoluinen lymfooma, T-immunoblastinen lymfooma ja pleomorfiset T-solulymfoomat. Epäspesifisessä PTL:ssä todetaan yleensä kirjava solukuva, jossa esiintyy vaihtelevankokoisia atyyppisiä lymfaattisia soluja, verisuoniproliferaatiota ja usein reaktiivisia soluja, kuten eosinofiileja ja plasmasoluja. Tauti on yleensä laajalle levinnyt, imusolmukkeiden ohella myös moniin muihin elimiin, ja yleisoireet ovat tavallisia. Tauti on kohtalaisen nopeakasvuinen. Osa tapauksista on parannettavissa. Omina spesifisinä PTL:n tyyppeinä pidetään angioimmunoblastista T-solulymfoomaa, angiosentristä lymfoomaa, intestinaalista T-solulymfoomaa, anaplastista suurisolulymfoomaa (T- tai 0- immunofenotyyppi) sekä muita taulukossa 1 mainittuja tyyppejä. Näistä ei seuraavassa käsitellä pääasiassa leukeemisia tyyppejä, iholymfoomaa mycosis fungoides eikä harvinaisia väliaikaisia tyyppejä. Angioimmunoblastinen T-solulymfooma on identtinen Kielin luokituksen vastaavan tyypin kanssa. Aiemmin sitä pidettiin ei-neoplastisena epänormaalina immuunireaktiona (AILD). Lymfoomalle on tyypillistä voimakas verisuoniproliferaatio ja vähäinen tuma-atypia. Tauti on yleensä systeeminen. Yleistyneen lymfadenopatian lisäksi esiintyy usein polyklonaalista hypergammaglobulinemiaa, ihottumaa ja yleisoireita. Tauti on kohtalaisen nopeakasvuinen ja joskus hoidettavissa. Angiosentristä lymfoomaa ei aikaisemmissa luokituksissa esiintynyt. Siinä todetaan atyyppistä lymfaattisten solujen infiltraatiota verisuonten seinämissä ja niiden ulkopuolella. Verisuonitukokset johtavat usein nekrooseihin. Tautia esiintyy useimmin nenässä ja kitalaessa. Siihen luetaan mm. aiemmin ei-neoplastisena pidetty letaali keskiviivan granulooma. Taudinkulku vaihtelee. Intestinaalista T-solulymfoomaa ei aiemmissa luokitteluissa pidetty omana tyyppinään. Tässä jejunumin lymfoomassa esiintyy usein multippeleita ulseraatioita, jotka voivat johtaa puhkeamaan. Lymfoomaa edeltävät usein keliakia ja villusatrofia. Tauti on huonoennusteinen. Anaplastinen suurisolulymfooma on huomioitu myös Kielin luokituksessa. Se muodostuu suurista soluista, joissa on runsas basofiilinen sytoplasma. Imusolmukkeessa lymfooma kasvaa usein pitkin sinuksia samaan tapaan kuin karsi- 1266 K. Franssila
T a u l u k k o 3. Ehdotus REAL-luokituksen mukaisten lymfoomatyyppien ryhmittämisestä kliinisen käyttäytymisen mukaan (Harris 1997). B-solukasvaimet T-solujen ja NK-solujen kasvaimet INDOLENTIT LYMFOOMAT/LEUKEMIAT (ELOSSAOLOAIKA ILMAN HOITOA VUOSIA) Indolentit laajalle leviävät (disseminoituvat) lymfoomat / leukemiat B-lymfosyyttinen lymfooma / B-KLL T-KLL Lymfoplasmasytoidi lymfooma Suurten granulaisten lymfosyyttien leukemia (LGL) Karvasoluleukemia Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma Indolentit ekstranodaaliset lymfoomat Ekstranodaalinen marginaalivyöhykkeen lymfooma Mycosis fungoides (pienisoluinen MALT-lymfooma) Indolentit imusolmukelymfoomat Follikulaarinen itukeskussolulymfooma Manttelisolulymfooma 1 AGRESSIIVISET LYMFOOMAT (ELOSSAOLOAIKA ILMAN HOITOA KUUKAUSIA) Suurisoluinen B-solulymfooma Anaplastinen suurisolulymfooma (T tai 0) Perifeeriset T-solulymfoomat HYVIN AGRESSIIVISET LYMFOOMAT / LEUKEMIAT (ELOSSAOLOAIKA ILMAN HOITOA VIIKKOJA) Burkittin lymfooma Aikuisen T-solulymfooma / leukemia (HTLV 1+) B-lymfoblastinen lymfooma / leukemia T-lymfoblastinen lymfooma / leukemia 1 Kirjoittajan kommentti: Manttelisolulymfooma on nopeakasvuisempi kuin muut taulukossa indolentteina pidetyt lymfoomat KLL = krooninen lymfaattinen leukemia HTLV = ihmisen T-soluleukemiavirus nooman ja melanooman etäpesäkkeet. Se on nopeakasvuinen mutta usein parannettavissa. Pohdinta REAL-luokitus poikkeaa aikaisemmista lymfoomaluokituksista lähinnä seuraavissa suhteissa: 1) pahanlaatuisuusasteen mukainen luokittelu puuttuu, 2) pääjako on B- tai T-immunofenotyypin mukainen, 3) suurisoluisten B-solulymfoomien ja perifeeristen T-solulymfoomien luokittelua on yksinkertaistettu, 4) mukaan on otettu aikaisempien luokittelujen julkaisemisen jälkeen kuvattuja histologisia tyyppejä ja 5) suurin osa tyypeistä on kliinis-patologisia entiteettejä. Eniten arvostelua lähinnä kliinikkojen (Rosenberg 1994) mutta myös eräiden patologien (Poppema 1996) joukossa on herättänyt ennusteellisen ryhmittelyn puuttuminen. Tätä on puolustettu mm. sillä, että ennuste on lymfoomien käyttäytymisen ja hoidon arvioinnissa vain yksi tekijä ja sen merkitys on nykyisten tehokkai- den hoitojen aikana vähentynyt (Harris 1997). Vaikka follikulaarista lymfoomaa poteva elää ilman hoitoja useita vuosia ja Burkittin lymfoomaa sairastava vain viikkoja, on Burkitt-potilaalla suurempi mahdollisuus parantua taudistaan nykyisten hoitojen avulla (lyhyen ajan ennuste on kuitenkin huonompi). Käytännön onkologiaa varten voidaan REAL-luokittelun mukaiset lymfoomatyypit ryhmittää kliinisen kuvan mukaan, kuten Harris (1997) on tuoreessa artikkelissaan ehdottanut (taulukko 3). Tämä ryhmittely on tarkoitettu lähinnä lymfoomatyyppien muistamista varten, eikä sitä tule kaavamaisesti käyttää esimerkiksi hoidon valintaan, jolloin REAL-luokituksen ideologia suurelta osin vesittyisi. REALluokittelua on arvosteltu myös mm. siinä käytetyistä termeistä (Ioachim 1996) ja yksinkertaistamisesta (Poppema 1996). Enemmän kuin kielteistä arvostelua on REALluokitus saanut myönteistä palautetta (Lennert 1995, Ioachim 1996), ja se on otettu huomattavan nopeasti käyttöön eri puolilla maailmaa. REAL miksi jälleen uusi lymfoomien luokittelu? 1267
Useat arvostetut lääketieteelliset julkaisut edellyttävät nykyisin, että lymfoomiin sovelletaan REAL-luokitusta. Uusissa kliinis-patologisissa tutkimuksissa se on arvioitu Kielin ja WF-luokitteluja käyttökelpoisemmaksi (Pittaluga ym. 1996, Melnyk ym. 1997, The Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project 1997). Patologille, joka on käyttänyt Kielin klassifikaatiota, ei REALluokituksen omaksumisessa ole vaikeuksia (esim. Teerenhovi ja Franssila 1996). Kliinikon kannalta luokitus on edelleen valitettavan monimutkainen. Tämä on kuitenkin hyväksyttävää, koska lymfoomat ovat kirjava ryhmä tauteja, joilla on ilmeisesti hyvin vaihteleva patogeneesi ja kulku ja jotka saattavat vaatia yksilöllistä hoitoa. Vasta kun eri lymfoomatyyppien ominaisuudet ja niiden vaatima hoito tunnetaan hyvin, voidaan näitä tauteja mahdollisesti yhdistää hoidon kannalta mielekkäiksi kokonaisuuksiksi. Vaikka REAL-luokitus ei ole lopullinen vastaus siihen, miten lymfoomat tulisi jaotella, on se tähänastisen kokemuksen perusteella selvä parannus aikaisempaan nähden. Mielestäni myös Suomessa tulisi käyttää sitä. Lähiaikoina julkaistaan pitkään valmisteltu WHO:n histologisten klassifikaatioiden sarjaan kuuluva lymfoomaluokitus, joka on ennakkotietojen mukaan samantyyppinen kuin REAL-luokitus. Kirjallisuutta Chan J K, Banks P M, Cleary M L, ym. A revised European- American classification of lymphoid neoplasms proposed by the International Lymphoma Study Group. A summary version. Am J Clin Pathol 1995; 103: 543 60. Franssila K. Lymfoproliferatiivisten tautien kirjo. Duodecim 1989; 105: 1016 39. Harris N L, Jaffe E S, Stein H, ym. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361 92. Harris N L. Principles of the revised European-American Lymphoma Classification (from the International Lymphoma Study Group). Ann Oncol 8 Suppl 1997; 2: 11 6. Ioachim H L. The revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a belated commentary. Cancer 1996; 78: 4 9. Jaffe S, Kreenacs L, Raffeld M. Classification of T-cell and NK-cell neoplasms based of the REAL classification. Ann Oncol 8 Suppl 1997; 2: 17 24. Lukes R J, Collins R D. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34: 1488 1503. Melnyk A, Rodriguez A, Pugh W C, Cabannillas F. Evaluation of the Revised European-American Lymphoma classification confirms the clinical relevance of immunophenotype in 560 cases of aggressive non-hodgkin s lymphoma. Blood 1997; 89: 4514 20. The Non-Hodgkin s Lymphoma Pathologic Classification Project. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-hodgkin s lymphomas: summary and description of a Working Formulation for Clinical Usage. Cancer 1982; 49: 2112 35. The Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project: a clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin s lymphoma. Blood 1997; 89: 3909 18. Pittaluga S, Bijnens L, Teodorovic I, ym. Clinical analysis of 670 cases in two trials of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group subtyped according to the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a comparison with the Working Formulation. Blood 1996; 87: 4358 67. Poppema S. Lymphoma classification proposal. Blood 1996; 87: 412 3. Rosenberg S A. Classification of lymphoid neoplasms. Blood 1994; 84: 1359 60. Stansfield A G, Diebold J, Kapanci Y, ym. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1988; 1: 292 3 ja 603. Teerenhovi L, Franssila K. Non-Hodgkin lymfoomat. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Hematologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s. 310 40. KAARLE FRANSSILA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS Diagnostiikka, patologia Syöpätautien klinikka PL 407, 00029 HYKS kaarle.franssila@helsinki.fi 1268