KATSAUS Aivojen amyloidiangiopatia alidiagnosoitu aivoverenvuotojen syy Katariina Cederqvist, Anders Paetau ja Matti Haltia Aivojen amyloidiangiopatia on merkittävä mutta Suomessa yhä huonosti tunnettu vanhusten aivoverisuonisairaus, joka vaikeana johtaa usein toistuviin tai multippeleihin pinnallisiin aivoverenvuotoihin. Arviolta noin 10 % kaikista spontaaneista aivojensisäisistä vuodoista pohjautuu amyloidiangiopatiaan. Taudinkuvaa voi hallita myös nopeasti etenevä dementia ja kohtauksittainen neurologinen oireilu, jonka erottaminen TIA-kohtauksista on hoitovalintojen kannalta tärkeää. Tautia voidaan vahvasti epäillä kliinisen kuvan ja radiologisten löydösten perusteella, mutta varmaan diagnoosiin päästään vain koepalan tai obduktionäytteen histologisella tutkimuksella. Aivojen amyloidiangiopatia (AAA) on aivojen verisuoniin painottuva amyloidoosi. Tavallisin, joskaan ei ainoa AAA:ssa verisuonten seinämiin kertyvä amyloidiproteiini on ns. beetaproteiini (Coria ym. 1987). Lievä AAA on yleinen vanhuksilla, eikä se välttämättä aiheuta kliinisiä oireita. Vaikea AAA johtaa usein toistuviin tai multippeleihin spontaaneihin aivojensisäisiin ja sekundaarisiin lukinkalvonalaisiin vuotoihin (Vinters ja Gilbert 1983, Yoshimura ym. 1992). Toisinaan taudinkuvaa hallitsee nopeasti etenevä dementia tai kohtauksittainen neurologinen oireilu, jonka erottaminen»transient ischemic attack-» eli TIA-kohtauksista on diagnostinen ongelma (Greenberg ym. 1993). AAA tunnettiin patologisena ilmiönä jo tämän vuosisadan alussa, mutta sen kliininen merkitys valkeni vasta 1980- luvulla. Suomessa AAA on edelleenkin suhteellisen tuntematon, mutta sen merkitys kasvanee väestön ikääntymisen myötä. Tässä kirjoituksessa käsittelemme lähinnä nk. sporadista AAA:ta, joka omienkin tapaustemme valossa on merkittävä vanhusten spontaanien aivojensisäisten vuotojen syy. AAA voi myös liittyä Alzheimerin tautiin. Lopuksi esittelemme AAA:n harvinaiset perinnölliset muodot, sekä esimerkin taudista, jossa AAA esiintyy osana systeemistä amyloidoosia. Sporadinen AAA AAA:n esiintyvyys kasvaa iän myötä, ja vanhuksilla AAA onkin yleinen löydös. Vinters ja Gilbert (1983) havaitsivat yleissairaalapotilaiden aivojen obduktiotutkimuksissa ainakin jonkinasteisia AAA-muutoksia 36 %:lla yli 60-vuotiaista, 46 %:lla yli 70-vuotiaista ja jo 57 %:lla yli 90- vuotiaista. Taudin sukupuolijakauma on tasainen (Yamada ym. 1987). AAA on myös Alzheimerin taudin merkittävä osailmiö. Erään geriatrisen sairaalan Alzheimer-potilaista yli 88 %:lla havaittiin amyloidiangiopatiaa (Yamada ym. 1987). Lobaarinen aivojensisäinen vuoto ja sekundaarinen lukinkalvonalainen vuoto. Kaikista spontaaneista aivojensisäisistä vuodoista 8 10 %: ssa vuodon syynä on AAA (Ishii ym. 1984, Yoshimura ym. 1992). AAA-vuodot voivat olla 134 Duodecim 114: 134 141, 1998 K. Cederqvist ym.
A B C K u v a 1. Tietokonetomografiakuvat potilaan 5 (taulukko 1) toistuneista aivojensisäisistä vuodoista. A) Vasemmalla takaraivolohkossa näkyy 1.5 x 3 cm:n kokoinen tuore vuoto (nuoli). B) Uusi runsaan sentin läpimittainen vuoto oikealla temporo-oksipitaalialueella (nuoli). C) Vasemmalla parieto-oksipitaalialueella sijaitseva tuore monilokeroinen runsas vuoto, joka on aiheuttanut vajaan sentin mittaisen keskiviivasiirtymän oikealle. toistuvia tai multippeleita. Niille on tyypillistä vuodon pinnallinen sijainti (kuvat 1 ja 2). Tässä suhteessa AAA-vuodot eroavat useimmiten tyvitumakkeisiin painottuvista hypertensiivisistä aivojensisäisistä vuodoista. Lobaarisia aivojensisäisiä vuotoja voivat AAA:n ohella aiheuttaa kuitenkin myös hypertensio, vaskulaariset epämuodostumat ja aivokasvaimet. Näistä AAA-vuodot ja hypertensiiviset vuodot esiintyvät selkeästi vanhimmassa ikäryhmässä (Wakai ym. 1992). Tutkittaessa obduktioaineistossa vanhusten lobaarisia aivojensisäisiä vuotoja AAA:n katsottiin olevan toiseksi yleisin vuodon aiheuttaja heti hypertension jälkeen: 37 %:ssa vuodon etiologiana oli hypertensio ja 21 %: ssa AAA (Yoshimura ym. 1992). AAA-vuodolle on tunnusomaista myös sen sekundaarinen puhkeaminen lukinkalvonalaiseen tilaan (Wakai ym. 1992) (kuva 2). Tässä suhteessa se eroaa selvästi hypertensiivisestä lobaarisesta aivojensisäisestä vuodosta. Eräässä vanhusten lukinkalvonalaisia vuotoja käsittelevässä tutkimuksessa AAA paljastui yleisimmäksi vanhusten sekundaarisen lukinkalvonalaisen vuodon syyksi; se selitti 48 % vuodoista ja hypertensio 30 % (Yamada ym. 1993). Samassa tutkimuksessa primaarisen lukinkalvonalaisen vuodon ja AAA:n välillä ei sen sijaan todettu mitään yhteyttä. Vaikka potilaan korkea ikä ja vuodon pinnallinen sijainti viittaavat AAA:han vuodon etiologiana, diagnoosiin päästään vain hematooman evakuaation yhteydessä otetun kudosnäytteen tai obduktionäytteen histologisella tutkimuksella. AAA on noussut esiin myös pohdittaessa antikoagulanttihoidon tai sydäninfarktin liuotushoidon komplikaatioina esiintyviä aivojensisäisiä verenvuotoja. Eräät tutkijat ovat jopa sitä mieltä, että AAA olisi suurelta osalta näiden vuotojen taustalla (Ramsay ym. 1990, Pendlebury ym. 1991, Case Records of the Massachusetts General Hospital 1996). Toistuvat, ohimenevät neurologiset oireet. On kuvattu joitakin tapauksia, joissa AAA-potilaat kärsivät toistuvista, yleensä joitakin kymmeniä minuutteja kestävistä neurologisista kohtauksista. Niitä ovat luonnehtineet leviävä lihasheikkous ja tunnottomuus tai parestesiat (Greenberg ym. 1993, Greenberg ym. 1996a, Case Records of the Massachusetts General Hospital 1996). Massachusetts General Hospitalin tapauksessa potilaalla esiintyi kahden kuukauden aikana kuusi kohtausta, jotka kestivät puolisen tuntia kerrallaan. Kohtaukset alkoivat oikean posken tunnottomuutena, joka kymmenessä minuutissa levisi oikeaan ylä- ja alaraajaan. Niitä pidettiin alun pe- Aivojen amyloidiangiopatia alidiagnosoitu aivoverenvuotojen syy 135
K u v a 2. Oikean temporo-oksipitaaliseudun akuutti lobaarinen verenvuoto, joka on johtanut myös sekundaariseen lukinkalvonalaiseen vuotoon (obduktionäyte, potilas 9). rin TIA-kohtauksina. Kohtausten toistuessa potilaalle aloitettiinkin ensin asetyylisalisyylihappolääkitys ja myöhemmin vielä antikoagulanttihoito. Potilas sai kuitenkin muutamia kuukausia myöhemmin lobaarisen pinnallisen aivojensisäisen vuodon, jonka sijainti sopi aikaisempiin oireisiin. Obduktiossa todettiin vaikea AAA. Kohtausten syntymekanismia jälkikäteen pohdittaessa oireiden leviämisen kohtauksen aikana katsottiin puhuvan iskeemistä mekanismia vastaan. Arveltiinkin, että AAA-potilaiden aivokuorella syntyisi petekiaalisia vuotoja, jotka käynnistäisivät paikallisen epileptisen purkauksen tai hermosolutoiminnan leviävän lamaantumisen (Case Records of the Massachusetts General Hospital 1996). Tällaisia multippeleita pieniä aivojen kuorikerroksen vuotoja on todellakin nähty magneettikuvissa (MK), mutta tietokonetomografialla (TT) vuotoja ei juuri pystytä erottamaan (Hendricks ym. 1990, Greenberg ym. 1993, Silbert ym. 1995). Aivojen kuorikerroksen pienten vuotojen uskotaan olevan alkuna lobaariselle vuodolle. AAA:han liittyvien neurologisten kohtausten erottaminen aggregaationestohoitoa ja mahdollisesti myös antikoagulanttihoitoa vaativista TIA-kohtauksista onkin diagnostinen haaste, johon MK:sta voi olla ratkaisevaa apua. Dementia kuuluu usein muttei välttämättä sporadisen AAA:n taudinkuvaan (Vonsattel ym. 1991, Yoshimura ym. 1992). Dementian neuropatologinen tausta sporadisessa AAA:ssa on epäselvä. Alzheimerin taudin ja AAA:n neuropatologisen kuvan osittainen limittyminen viittaisi siihen, että ainakin joillakin AAA-potilailla dementia pohjautuisi Alzheimerin tautiin (Vinters 1992, Yoshimura ym. 1992). Toisaalta taas jotkut AAApotilaat ovat dementoituneet pian lobaarisen vuodon jälkeen, eikä aivojen neuropatologisessa tutkimuksessa ole löytynyt Alzheimerin taudille tunnusomaisia diagnostisia muutoksia (Yoshimura ym. 1992). On kuvattu myös tapauksia, joissa AAA:n taudinkuvaa ovat hallinneet nopeasti etenevä dementia ja epileptiset kohtaukset (Yoshimura ym. 1992, Greenberg ym. 1993, Silbert ym. 1995). MK:ssa on näkynyt pieniä aivojen kuorikerroksen vuotoja ja T2-kuvissa valkean aineen signaalinvoimistumia. Dementian arvellaan ainakin osittain selittyvän aivojen valkean aineen tuholla. Valkean aineen tuhon uskotaan johtuvan kudoksen kroonisen hypoperfuusion aiheuttamasta iskemiasta. Kuorikerroksesta valkeaan aineeseen kulkevien pienten valtimoiden seinämät voivat olla siinä määrin amyloidimassan ahtauttamat, että virtaus on huonontunut. Kudosmuutokset. Sporadisessa AAA:ssa beetaproteiinia kertyy pehmeiden aivokalvojen ja aivojen kuorikerroksen valtimoiden ja arteriolien harvemmin kapillaarien ja laskimoiden seinämiin (Vinters 1987). Vaikka AAA:n esiintyminen aivoissa on hyvin läiskittäistä, amyloidisuonia on jostain syystä eniten päälaki- ja takaraivolohkon alueella, eikä niitä esiinny juuri koskaan aivojen valkeassa aineessa (Vinters ym. 1983, Vonsattel ym. 1991). Beetaproteiinia voi AAA-potilailla esiintyä myös aivoparenkyymin seniileissä plakeissa. Vaskulaarinen ja plakkiamyloidi eivät silti ole identtisiä (Prelli ym. 1988). Vaskulaarinen amyloidi koostuu 39 40 aminohappoa pitkistä monomeereista, kun taas tyypillisen plakkiamyloidin pituus on 42 43 aminohappoa. Ne syntyvät kuitenkin yhteisestä beetaproteiinin prekursoriproteiinista (βpp), jota monet eri solutyypit tuottavat (Selkoe 1994). Amyloidisuonet ovat tyypillisesti tavallista paksuseinäisempiä, poikkileikkaukseltaan pyöreitä suonia, joiden seinämän 136 K. Cederqvist ym.
K u v a 3. Amyloidille tunnusomainen omenanvihreä kahtaistaitto aivoverisuonissa sekä verenvuotopesäkkeen (paksu nuoli) että säilyneen isoaivokuoren (ohut nuoli) alueella (potilas 9). Parafiinileike, kongovärjäys, polarisoitu valo. Alkuperäinen suurennos x63. K u v a 4. Immunoreaktiivista beetaproteiiniperäistä amyloidia aivoverisuonten seinämissä (potilas 9). Parafiinileike, immunoperoksidaasivärjäys beetaproteiinivasta-aineella. Alkuperäinen suurennos x160. tunica median täyttää amorfinen eosinofiilinen massa (Vinters 1987). Histologisesta leikkeestä tehty kongovärjäys paljastaa massan amyloidiksi, joka polarisoidussa valossa katsottuna antaa punavihreän kahtaistaiton (Vinters ym. 1983) (kuva 3). Amyloidi tunnistetaan immunohistokemiallisella värjäyksellä beetaproteiiniksi (Coria ym. 1987) (kuva 4). Elektronimikroskopiatutkimuksella nähdään 6 9 nanometrin läpimittaisia, erisuuntaisia suoria amyloidisäikeitä solunulkoisessa tilassa (Vinters 1987). Etiopatogeneesi. Verisuonten seinämiin AAA:ssa kertyvän beetaproteiinin prekursoriproteiinia βpp:tä tuottavat mm. aivokalvojen ja aivokuoren valtimoiden ja arteriolien sileälihassolut (Kawai ym. 1993). Monien tutkijoiden käsityksen mukaan amyloidia muodostuukin in situ suonten tunica mediassa (Kawai ym. 1993, Wisniewski ja Wegiel 1994). Sileälihassolut hajottavat proteolyyttisesti βpp:stä liukoista beetapeptidiä, joka kulkeutuu rakkuloissa solun tyvikalvolle. Tyvikalvolla liukoiset peptidimonomeerit polymerisoituvat liukenemattomiksi amyloidisäikeiksi. Eräät tutkijat uskovat, että amyloidisäikeiden muodostuminen vaatii lisätekijöitä, kuten apolipoproteiini E4:n (apo E4), jonka on in vitro -tutkimuksissa todettu edistävän amyloidisäikeiden syntyä beetaproteiinista (Wisniewski ja Wegiel 1994). Apo Eε4 -alleeli onkin eräiden tutkimusten mukaan yliedustunut AAA-vuotopotilailla (Greenberg ym. 1996b). Toisaalta eräissä tutkimuksissa vastaavaa yhteyttä ei ole havaittu (Nicoll ym. 1996, Yamada ym. 1996). Amyloidisäikeistä muodostuu ensin kerroksia verisuonen seinämän Aivojen amyloidiangiopatia alidiagnosoitu aivoverenvuotojen syy 137
sileälihassolujen väleihin. Kerrokset paksuuntuvat ja vähitellen amyloidi ympäröi solun kokonaan. Sileälihassolun tyvikalvo alkaa tuhoutua ja itse solu degeneroituu ja kuolee (Kawai ym. 1993 ja Wisniewski ja Wegiel 1994). Erään tutkijaryhmän mukaan kuolevasta solusta vapautuvissa entsyymeissä on sellaisia, jotka pystyvät hajottamaan myös amyloidisäikeitä (Wisniewski ja Wegiel 1994). Tämä saattaisi tulevaisuudessa tarjota hoitomahdollisuuden. Vaikeassa AAA:ssa tunica median sileälihassolut ovat tuhoutuneet ja niiden jättämän tilan täyttää amyloidi. Amyloidi tunkeutuu vähitellen myös adventitiaan ja voi rikkoa lamina elastica internan, jolloin syntyy mikroaneurysmia (Maeda ym. 1993). Endoteelin vaurioitumisesta on ristiriitaisia tietoja, mutta eräissä tutkimuksissa on havaittu veri-aivoesteen toimintahäiriöön viittaavia merkkejä (Stewart ym. 1992). Oletettavasti suonen seinämään syntyy repeämiä, joista plasman proteaasit pääsevät hajottamaan seinämää aiheuttaen fibrinoidin nekroosin (Vonsattel ym. 1991, Maeda ym. 1993). Uskotaan, että lopulta suonen seinämän mekaaninen kestävyys heikkenee siinä määrin, että suoni repeää. Eräiden tutkijoiden mukaan Alzheimerin taudilta suojaava apo Eε2 -alleeli olisikin suonen repeämisen ja AAA-vuodon itsenäinen riskitekijä (Nicoll ym. 1996, 1997). Vonsattel ym. (1991) totesivat aivoverisuonten fibrinoidia nekroosia kahdessatoista seitsemästätoista tapauksesta, joissa AAA oli johtanut lobaariseen aivoverenvuotoon. AAA:n muut muodot Sporadisen AAA:n ohella tunnetaan kaksi autosomissa vallitsevasti periytyvää muotoa, hollantilainen ja islantilainen aivoverenvuototauti. Ensin mainitusta suurin osa potilaista kärsii toistuvista aivojensisäisistä vuodoista, jotka alkavat yleensä 45 55 vuoden iässä, ja kolmasosa kuolee vuoden kuluessa ensimmäisestä vuodosta (Wattendorff ym. 1995). Joillakin potilailla taudinkuvaa hallitsee nopeasti etenevä, nuorella iällä alkava dementia (Hendriks ym. 1992). Hollantilaisen taudin taustalla on pistemutaatio βpp:n geenissä, joka aiheuttaa βpp:n kertymisen amyloidisäikeinä aivoverisuonten seinämiin ja joissakin tapauksissa myös plakeiksi aivoparenkyymiin (Levy ym. 1990a). Kliinisesti samantapaista islantilaista tautia sairastaa kahdeksan perhettä, jotka kaikki ovat lähtöisin Luoteis-Islannista. Potilaat kuolevat aivojensisäisiin vuotoihin jo noin 40-vuotiaina (Gudmundsson ym. 1972). Taudin aiheuttaja on pistemutaatio kystatiini C:n geenissä (Levy ym. 1989). Kystatiini C on lysosomaalisen kysteiiniproteaasin estäjä, ja sen mutatoitunut muoto kertyy amyloidiksi aivoverisuonten seinämiin tässä taudissa. AAA voi myös olla systeemisen amyloidoosin osailmiö. Tästä hyvä esimerkki on suomalainen perinnöllinen amyloidoosi (Meretoja ym. 1969). Kyseisen autosomissa vallitsevasti periytyvän taudin aiheuttaa pistemutaatio gelsoliinigeenissä (Levy ym. 1990b, Maury ym. 1990), mikä johtaa varianttigelsoliinin kertymiseen amyloidisäikeinä moniin kudoksiin (Haltia ym. 1990), mm. aivojen verisuoniin (Haltia ym. 1991). Tautiin ei kuitenkaan liity merkittävää aivoverenvuototaipumusta. Omat potilaat Aineistomme koostuu kahdeksasta vuosina 1992 1995 laitoksessamme obdusoidusta aivoverenvuotopotilaasta sekä kahdesta tapauksesta, joissa AAA-diagnoosi tehtiin hematooman evakuaation yhteydessä otetuista aivobiopsianäytteistä (taulukko 1). Apo E -genotyyppi voitiin neljällä potilaalla määrittää DNA:sta, joka eristettiin parafiinileikkeistä. Kolmella heistä (potilaat 7, 8 ja 10) oli ainakin yksi apo Eε4 -alleeli ja yksi (potilas 10) oli tämän alleelin suhteen homotsygootti. Esittelemme yhden tapauksen yksityiskohtaisesti. Potilas 5 (taulukko 1) tuli tutkimuksiin kaksi vuorokautta kestäneen vasemmanpuoleisen päänsäryn, näköhäiriöiden ja puhevaikeuden vuoksi. Verenpainetautia potilas ei ollut sairastanut, hän tupakoi ja oli aiemmin käyttänyt runsaasti alkoholia. Päänsärky oli alkanut äkisti ja siihen liittyi kaksoiskuvia. Kliinisessä tutkimuksessa todettiin lievä afasia ja epäiltiin oikeanpuoleista osittaista näkökenttäpuutosta. Raajojen toimintahäiriöitä ei havaittu. Verenpaine oli 135/80 mmhg, eivätkä suuret valtimot suhahtaneet. Pään TT-kuvauksessa näkyi vasemmassa takaraivolohkossa pinnallinen, 1.5 x 3 cm:n vuotoalue (kuva 1A). Spontaanivuodolle epätyypillisen sijainnin vuoksi tutkittiin veren hyytymiseen liittyviä laboratorioparametreja (trombosyytit, APTT, TT-SPA). Niiden arvot osoittautuivat normaaleiksi. Potilas kotiutui lyhyen osastohoitojakson jälkeen hyväkuntoisena. Kaksi kuukautta myöhemmin pään TT:ssä näkyi vanhan vuodon vieressä pieni uusi vuoto. Potilas oli oireeton. Kolmas pään TT-kuvaus päätettiin tehdä kuukauden kuluttua. Kaksi viikkoa ennen sovittua käyntiä potilas hakeutui kuitenkin päivystykseen äkillisesti alkaneen pään- 138 K. Cederqvist ym.
T a u l u k k o 1. Todetut aivojen amyloidiangiopatiaan (AAA) liittyvät aivoverenvuototapaukset vuosina 1992 95. Helsingin yliopiston Haartman-instituutti, patologian osasto, neuropatologian laboratorio. Potilas Ikä ja suku- Verenpaine- Dementia Aiemmat Nykyvuodon AAA-muutokset Alzheimer Muuta huomioitavaa puoli tauti vuodot sijainti Kongo- β-proteiini- muutokset värjäys värjäys aivoissa 1 1 48/N ei? ei oik. oksipit. + + + Trombosyyttimäärä 62 x 10 9 /l 2 64/M ei kyllä ei oik. parieto-oksipit. + + + MK:ssa leukoenkefalopatiaa. AAA-diagnoosi tehty vuodon evakuaatiossa otetusta koepalasta. 3 67/N ei ei ei vas. temporopariet. + + AAA-diagnoosi tehty vuodon evakuaatiossa otetusta koepalasta. 4 70/M kyllä kyllä 1 SAV oik. oksipit. + + Aivovaltimon aneurysma puhjennut 6 kk ennen aivoverenvuotoa, operoitu. 5 72/N ei ei 3 ICH vas. parieto-oksipit. + + Katso tapausselostus. 6 72/N kyllä ei ei oik. frontopariet. + + 7 75/N ei kyllä 1 ICH vas. tyvitumakkeet + + + 8 kk aiemmin tyvitumaketason vuoto, jonka jälkeen muisti heikentynyt. 8 75/N? ei 1 ICH vas. oksipit. + + 7 vuotta aiemmin takaraivolohkon vuoto. 9 80/M ei ei ei oik. temporo-oksipit. + + Parkinsonin tauti. MK:ssa leukoenkefalopatiaa. 10 82/N?? ei oik. aivopuolisko + + + 1 Alzheimerin taudin diagnoosi histopatologisten ns. CERAD-kriteerien mukaan (the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease, Mirra ym. 1993)? = ei tietoa, SAV = lukinkalvonalainen vuoto, ICH = aivojensisäinen vuoto säryn vuoksi. Kliinisessä tutkimuksessa ei tullut ilmi poikkeavaa, ja potilas kotiutui seuraavana päivänä päänsäryn lauettua. Kaksi viikkoa myöhemmin TT-kuvassa näkyi oikealla ohimo- ja takaraivolohkon rajalla halkaisijaltaan 1 cm:n suuruinen uusi vuoto, joka ajallisesti sopi potilaan päänsärkyepisodiin (kuva 1B). Päädyttiin aortoservikaaliseen angiografiaan ja hyytymistekijöiden lisäselvittelyyn vuodon etiologian kartoittamiseksi. Angiografiassa ei löytynyt mitään vuotoja selittävää, ja APTT, TT-SPA ja tutkitut yksittäiset plasman hyytymistekijäarvot (protrombiini, F V, VII, VIII ja X) olivat normaalit. Potilas oli oireeton, eikä neurologisessa tutkimuksessa tullut esille mitään poikkeavaa. Vuoden kuluttua potilas tuotiin päivystykseen äkillisesti alkaneen päänsäryn ja oikeanpuoleisen halvausoireiston vuoksi. Pään TT:ssä näkyi vasemmalla päälaki- ja takaraivolohkon alueella runsas pinnallinen, monilokeroinen vuoto (kuva 1C). Potilas kuoli viisi vuorokautta myöhemmin. Neuropatologisessa tutkimuksessa paljastui vaikea AAA. Tämän lisäksi aivokuorelta löydettiin niukasti Alzheimer-tyyppisiä seniilejä plakkeja. Muutokset eivät kuitenkaan täyttäneet Alzheimerin taudin ns. CERAD-kriteerejä (Mirra ym. 1993). Pohdinta Verrattain lyhyessä ajassa laitoksessamme obdusoiduista harvalukuisista aivoverenvuototapauksista kertynyt aineisto osoittaa AAA:n olevan merkittävä vanhusten aivoverenvuotojen syy. Kuitenkaan AAA:ta ei ollut osattu epäillä kliinisin perustein ainoassakaan tapauksessa. Tyypillinen AAA-potilas on normotensiivinen, usein dementoitunut vanhus, joka kärsii toistuvista tai multippeleista aivojensisäisistä vuodoista. Pään TT-kuvissa näkyy pinnallinen aivojensisäinen vuoto, joka voi lisäksi puhjeta lukinkalvonalaiseen tilaan. Varmaan AAA-diagnoosiin päästään kuitenkin vain hematooman evakuaation yhteydessä otetun koepalan tai obduktionäytteen histologisella tutkimuksella. Aivojen amyloidiangiopatia alidiagnosoitu aivoverenvuotojen syy 139
Lisäksi olisi syytä muistaa, että vanhuksen kohtauksittaisen neurologisen oireilun taustalla voivatkin olla iskeemisten TIA-kohtausten sijasta AAA:han liittyvät petekiaaliset aivojensisäiset vuodot, jotka eivät TT-kuvissa tule näkyviin. Tämä tuottaa hoidon kannalta ongelmatilanteen, sillä TIA-potilaalle tärkeä asetyylisalisyylihappo- tai antikoagulanttihoito voi taas AAA-potilaalla johtaa jopa letaaliin aivoverenvuotoon. AAA:han liittyvä lisääntynyt vuotoriski tulisi huomioida myös aivoinfarktipotilaiden liuotushoidossa. *** Kiitämme professori Markku Kastetta (Helsingin yliopiston neurologian klinikka) sairauskertomusten luovuttamisesta käyttöömme sekä dosentti Oili Salosta (Helsingin yliopiston radiologian klinikka) arvokkaasta avusta radiologisten kuvien tulkinnassa. Kirjallisuutta Case records of the Massachusetts General Hospital (case 22-1996). N Engl J Med 1996; 335: 189 96. Coria F, Castano E M, Frangione B. Brain amyloid in normal aging and cerebral amyloid angiopathy is antigenically related to Alzheimer s disease β-protein. Am J Pathol 1987; 129: 422 8. Greenberg S M, Vonsattel J P, Stakes J W, ym. The clinical spectrum of cerebral amyloid angiopathy: presentations without lobar hemorrhage. Neurology 1993; 43: 2073 9. Greenberg S M, Finklestein S P, Schaefer P W. Petechial hemorrhages accompanying lobar hemorrhage: detection by gradient-echo MRI. Neurology 1996(a); 46: 1751 4. Greenberg S M, Briggs M E, Hyman B T, ym. Apolipoprotein Eε4 is associated with the presence and earlier onset of hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1996(b); 27: 1333 7. Gudmundsson G, Hallgrimsson J, Jonasson T A, ym. Hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis. Brain 1972; 95: 387 97. Haltia M, Ghiso J, Prelli F, ym. Amyloid in familial amyloidosis, Finnish type, is antigenically structurally related to gelsolin. Am J Pathol 1990; 136: 1223 8. Haltia M, Ghiso J, Wisniewski T, ym. Gelsolin variant and β-amyloid co-occur in a case of Alzheimer s disease with Lewy Bodies. Neurobiol Aging 1991; 12: 313 6. Hendricks H T, Franke C L, Theunissen P H. Cerebral amyloid angiopathy: diagnosis by MRI and brain biopsy. Neurology 1990; 40: 1308 10. Hendriks L, van Duijn C M, Cras P, ym. Presenile dementia and cerebral haemorrhage linked to a mutation at codon 692 of the β-amyloid precursor protein gene. Nature Genet 1992; 1: 218 21. Ishii N, Nishihara Y, Horie A. Amyloid angiopathy and lobar cerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 1203 10. Kawai M, Kalaria R N, Cras P, ym. Degeneration of vascular muscle cells in cerebral amyloid angiopathy of Alzheimer s disease. Brain Res 1993; 623: 142 6. Levy E, Lopez-Otin C, Ghiso J, ym. Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in Cystatin C gene, an inhibitor of cysteine proteases. J Exp Med 1989; 169: 1771 8. Levy E, Carman M D, Fernandez-Madrid E J, ym. Mutation of Alzheimer s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage Dutch type. Science 1990(a); 248: 1124 6. Levy E, Haltia M, Fernandez-Madrid I, ym. Mutation in gelsolin gene in Finnish hereditary amyloidosis. J Exp Med 1990(b); 172: 1865 7. Maeda A, Yamada M, Itoh Y, ym. Computer-assisted three dimensional image analysis of cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1993; 24: 1857 64. Maury C P J, Kere J, Tolvanen R, ym. Finnish hereditary amyloidosis is caused by a single nucleotide substitution in the gelsolin gene. FEBS Lett 1990; 276: 75 7. Meretoja J. Familial systemic paramyloidosis with lattice dystrophy of the cornea, progressive cranial neuropathy, skin changes and various internal symptoms. A previously unrecognized heritable syndrome. Ann Clin Res 1969; 1: 314 24. Mirra S S, Hart M N, Terry R D. Making the diagnosis of Alzheimer s disease. A primer for pathologists. Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 132 44. Nicoll J A R, Burnett C, Love S, ym. High frequency of apolipoprotein Eε2 in patients with cerebral hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1996; 39: 682 3. Nicoll J A R, Burnett C, Love S, ym. High frequency of apolipoprotein Eε2 allele in hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1997; 41: 716 21. Pendlebury W W, Iole E D, Tracy R P, ym. Intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy and t-pa treatment. Ann Neurol 1991; 29: 210 13. Prelli F, Castano E M, Glenner G G, ym. Differences between vascular and plaque core amyloid in Alzheimer s disease. J Neurochem 1988; 51: 648 51. Ramsay D A, Penswick J L, Robertson D M. Fatal streptokinaseinduced haemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Can J Neurol Sci 1990; 17: 336 41. Selkoe D J. Cell biology of the amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer s disease. Ann Rev Cell Biol 1994; 10: 373 403. Silbert P L, Bartleson J D, Miller G M, ym. Cortical petechial hemorrhage, leucoencephalopathy, and subacute dementia associated with seizures due to cerebral amyloid angiopathy. Mayo Clin Proc 1995; 70: 477 80. Stewart P A, Hayakawa K, Akers M-A, ym. A morphometric study of the blood-brain barrier in Alzheimer s disease. Lab Invest. 1992; 67: 734 42. Vinters H V, Gilbert J J. Cerebral amyloid angiopathy: Incidence and complications in the aging brain II. The distribution of amyloid vascular changes. Stroke 1983; 14: 924 8. Vinters H V. Cerebral amyloid angiopathy: a critical review. Stroke 1987; 18: 311 24. Vinters H V. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer s disease: two entities or one? J Neurol Sci 1992; 112: 1 3. Vonsattel J P G, Myers R H, Hedley-Whyte E T, ym. Cerebral amyloid angiopathy without and with cerebral hemorrhages: a comparative histological study. Ann Neurol 1991; 30: 637 49. Wakai S, Kumakura N, Nagai M. Lobar intracerebral hemorrhage: a clinical, radiographic, and pathological study of 29 consecutive operated cases with negative angiography. J Neurosurg 1992; 76: 231 8. Wattendorff A R, Frangione B, Luyendijk W, ym. Hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis, Dutch type (HCHWA- D): clinicopathological studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 699 705. Wisniewski H M, Wegiel J. β-amyloid formation by myocytes of leptomeningeal vessels. Acta Neuropathol 1994; 87: 233 41. 140
Yamada M, Tsukagoshi H, Otomo E ym. Cerebral amyloid angiopathy in the aged. J Neurol 1987; 234: 371 6. Yamada M, Itoh Y, Otomo E ym. Subarachnoid hemorrhage in the elderly: a necropsy study of the association with cerebral amyloid angiopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 543 7. Yamada M, Itoh Y, Suematsu N, ym. Lack of association between apolipoprotein Eε4 and cerebral amyloid angiopathy in elderly Japanese. Ann Neurol 1996; 39: 683 4. Yoshimura M, Yamanouchi H, Kuzuhara S, ym. Dementia in cerebral amyloid angiopathy: a clinicopathological study. J Neurol 1992; 239: 441 50. KATARIINA CEDERQVIST, LK MATTI HALTIA, professori Haartman-instituutti, neuropatologian laboratorio PL 21, 00014 Helsingin yliopisto Jätetty toimitukselle 9.7.1997 Hyväksytty julkaistavaksi 6.11.1997 ANDERS PAETAU, dosentti, osastonylilääkäri Haartman-instituutti, neuropatologian laboratorio HYKS, diagnostiikka PL 21, 00014 Helsingin yliopisto 141