Janne Lähdesmäki Neurologian ja kliinisen farmakologian erikoislääkäri Tyks neurologian klinikka Medbase Oy Lihastautiliitto ry Lihastautien kehittyvä tutkimus ja hoito Tampere 17.11.2011
Polyneuropatiat ovat ääreishermoston sairauksia 2
Polyneuropatiat ovat yleisiä Esiintyvyys (England ja Asbury, Lancet 2004) Koko väestössä 2-3 % Yli 55-vuotiailla 8 % Perinnöllisten polyneuropatioiden esiintyvyys n. 0,04 % (Pareyson ja Marchesi, Lancet Neurol 2009) 3
Monta jaottelutapaa Polyneuropatiat - etiologia 1/3 Hankinnainen polyneuropatia 1/3 Perinnöllinen polyneuropatia 1/3 Tuntemattomasta syystä aiheutuva polyneuropatia ~ 100 mahd aiheuttajaa Yleisin perinnöllinen neuromuskulaarisairaus 4
Polyneuropatiat hermovaurion kohdistuminen (oireet, ENMG) Sensorinen hermosto Motorinen hermosto Autonominen hermosto Yleensä mukana sekä sensorisia että motorisia oireita Autonomiset oireet ovat harvinaisempia 5
Polyneuropatiat hermovaurion laatu (ENMG) Demyelinoiva vaurio Aksonaalinen vaurio Sekamuotoinen vaurio Ääreishermoa ympäröivän myeliinin vaurio Hermojohtonopeudet selvästi alentuneet Hermojohtonopeudet varhaisvaiheessa normaalit Amplitudit alentuneet 6
PMP22-mutaation aiheuttama myeliinivaurio CMT1 Sancho S et al. Brain 1999 (122) 7
Diagnoosi Oireet Kliininen tutkimus ENMG Muut tutkimukset Anatominen jakauma Distaalinen, symmetrinen proksimaalinen, asymmetrinen Tuntohäiriö Positiivinen (kivulias/kivuton) negatiivinen Varpaat, kantapäät ensin Myöhemmin sukka-hansikasmainen Lihasheikkous ja atrofia Isovarpaiden ekstension ja kantapääkävelyn heikkeneminen ensin Autonomiset oireet Suolisto-oireet, rakko-oireet, ortostatismi ym Oireiden alku Akuutti subakuutti hidas krooninen Eteneminen? 8
9
Diagnoosi Oireet Kliininen tutkimus ENMG Muut tutkimukset Anamneesi Tutkimusöydökset usein alkuvaiheessa vähäisiä Tuntohäiriöt Lihasvoimien heikentyminen, atrofiamuutokset Kävelyn epävarmuus, tasapainoheikkous Jänneheijasteiden vaimeneminen (akilles) Rakenteelliset poikkeavuudet (jalkaholvit, varpaat) 10
Diagnoosi Oireet Kliininen tutkimus ENMG Muut tutkimukset Ääreishermojen ja lihasten sähköinen tutkimus Vahvistaa kliinisen epäilyn, jos kyse paksujen hermosäikeiden vaurion aih. polyneuropatiasta Kertoo hermovaurion anatomisen jakauman ja laadun Kliininen kuva ja ENMG antavat lähtökohdan muiden tutkimusten suuntaamiseen 11
Diagnoosi Oireet Kliininen tutkimus ENMG Muut tutkimukset Polyneuropatian aiheuttajan selvittäminen Hirvittävä legioona eri vaihtoehtoja määräytyvät polyneuropatian epäillyn aiheuttajan mukaan Yleisimmissä tapauksissa selvitykset voidaan tehdä perusterveydenhuollossa Perinnöllisen neuropatian epäily kuuluu aina erikoissairaanhoitoon Veri- ja virtsanäytteet Kuvantamistutkimukset (thx-rtg, thx-tt, vatsan uä ym) Ihobiopsia Hermobiopsia Täsmentävät neurofysiologiset tutkimukset 12
England ja Asbury, Lancet 2004 (363) 13
Perinnöllinen polyneuropatia - milloin epäillä? Positiivinen sukuhistoria on tai ei Useimmiten AD periytymistapa Myös AR ja X-kromosomaalisia tauteja Sporadiset tapaukset, de novo mutaatiot Varhain alkava oireisto, kohtalainen hankala vaikeusasteeltaan Alku < 20v iässä, hidas eteneminen Klassinen distaalisesti alkava sensoris-motorinen oireisto Akillesheijasteiden puuttuminen / vaimeneminen Korkeat jalkaholvit, vasaravarpaat Positiivisten sensoristen oireiden puuttuminen huolimatta sensorisista löydöksistä 14
Klassinen CMT-tauti Vasaravarpaat Korkea jalkaholvi Lihasatrofia Reilly M, Ann Indian Acad Neurol, 2009 (12) 15
Perinnöllinen polyneuropatia - miksi tutkia? Mahdollisesti tietoa taudin ennusteesta Kaikista ei tarkkaa käsitystä, ennuste vaihtelee Tieto peritymistavasta Turhien tutkimusten välttäminen Turhien lääkehoitokokeilujen välttäminen CMT1 vs. CIDP 16
Reilly M, Ann Indian Acad Neurol, 2009 (12) 17
Perinnöllinen polyneuropatia - luokittelu HMSN = CMT HSAN dhmn Hereditary Motor and Sensory Neuropathy Charcot-Marie-Tooth tauti CMT1, CMT2, CMT4 Hereditary Autonomic and Sensory Neuropathy HSAN I-V Distal Hereditary Motor Neuropathy HMN I-VII ym Luokittelu pregeneettiseltä aikakaudelta, perustuu kliiniseen kuvaan ja neurofysiologiseen löydökseen, kohtuullisesti päällekäisyyttä Luokittelutavat eivät ole yhteneviä 18
CMT-taudit Eponyymi perinnöllisille polyneuropatioille Charcot J, Marie P. [On a particular form of progressive muscular atrophy, often familial, commencing with the feet and legs and later reaching the hands]. Revue de Medecine, 1886. Tooth H. The peroneal type of progressive muscular atrophy. London: Lewis, 1886. Mutaatioita yli 30 geenin alueella, mahdollisia mutaatioita satoja - tuhansia (http://www.molgen.ua.ac.be/cmtmutations/mutations/mutbygene.cfm) Geenivirheiden seurauksena kehittyy häiriö myeliinitupellisen aksonin toiminnassa 19
CMT-tautien molekyylidiagnostiikka Berciano, J. Nat. Rev. Neurol., 2011(7) 20
CMT1 = demyelinoiva Yleisin perinnöllinen polyneuropatia Valtaosassa AD periytyminen Klassinen taudinkuva Alku mahd lapsuusiässä, vaikeudet koululiikunnassa, viimeinen urheilukilpailuissa, kömpelyys tms Elinikä normaali Nilkkaortoosit usein, pyörätuoli harvoin Yläraajaoireet seuraavat alaraajoja myöhemmin Hermojohtonopeudet selvästi alentuneet yläraajat < 35 m/s, alaraajat < 28 m/s 21
CMT1-tautiesimerkkejä 1. CMT1A : Peripheral myelin protein 22 (PMP22) - geenin duplikaatio (AD) 40-50 % kaikista perinnöllisistä neuropatioista 70 % CMT1-tapauksista 10 % uusia mutaatioita Harvoin syynä PMP22-geenin pistemutaatio, 1 % CMT1- tapauksista 2. CMT1B: Myelin protein zero (MP0) -geenin mutaatio (AD) 5-6% kaikista, 10 % CMT1-tapauksista Taudinkuva saattaa olla vaikeampi 22
CMT1-tautiesimerkkejä 3. CMTX1: Gap junction B1 (GJB1) geenin mutaatio = Connexin32 (X-kromosomaalinen) 10 % kaikista,15-20 % CMT1-taudeista Miehillä vaikeampi taudinkuva, naiset lieväoireisia oireettomia ENMG: demyelinoiva aksonaalinen >300 tunnettua mutaatiota 23
CMT2 = aksonaalinen Valtaosassa AD periytyminen Geenivirheiden jakauma heterogeenisempi kuin CMT1-taudeissa suurempi todennäköisyys jäädä vaille geneettistä diagnoosia Kolme hyvin erilaista taudinkuvaa 24
CMT2-tautiesimerkkejä 1. CMT2A: Mitofusiini 2 (MFN2) geenin mutaatio (AD) Klassinen taudinkuva vain ENMG voi erottaa CMT1-taudista 20 % CMT2-taudeista Jopa 20 % de novo mutaatioita 2. CMT2B: RAB7-geenin mutaatio (AD) Vaikea tuntopuutos haavaumaherkkyys, osteomyeliitti, amputaatioita 25
CMT2-tautiesimerkkejä 3. CMT2D: BSCL2- tai GARS geenin mutaatio (AD) Yläraajoista alkava distaalinen lihaskato ja heikkous, voi olla toispuoleinen ei välttämättä lainkaan tuntohäiriötä 26
Perinnöllisen neuropatian tutkimuskaavio England JD et al., Neurology 2009 27
Hoito Parantavaa tai taudin etenemistä hidastavaa lääkehoitoa ei toistaiseksi ole Moniammatillinen hoitotiimi Perinnöllisyysneuvonta Kuntoutus Apuvälineet Kirurgia Oireenmukainen lääkehoito 28
RCT toteutettu: C-vitamiini Hermokasvutekijä NT-3 Kokeellisia tutkimuksia: Erytropoietiini Progesteronireseptoriantagonisti Curcumin 29 Schenone A et al., Curr Treat Options in Neurol, 2011 (13)
Reilly M, Ann Indian Acad Neurol, 2009 (12) 30
Reilly M, Ann Indian Acad Neurol, 2009 (12) 31
A suggested construct for the approach to neuropathy, using the what, where, when, and what setting approach for characterizing polyneuropathy Only the most common etiologies are found in this figure. Burns ja Mauermann; Neurology 2011 (76) 32