Polyneuropatia oireista täsmädiagnoosiin

Transkriptio

1 katsaus tieteessä Johanna Palmio LT, neurologian dosentti, apulaisylilääkäri, kliininen opettaja TAYS, neurologian poliklinikka Tampereen yliopisto Mari Auranen LT, neurologian dosentti HYKS, neurologian poliklinikka Helsingin yliopisto, molekyylineurologian tutkimusohjelma Polyneuropatia oireista täsmädiagnoosiin Polyneuropatia on ääreishermoston etenevä sairaus, jonka oireet heikentävät merkittävästi elämänlaatua ja toimintakykyä. Sairaus diagnosoidaan kliinisen kuvan ja ENMG-tutkimuksen perusteella. Polyneuropatian yleisimmät aiheuttajat ovat huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, B 12 -vitamiinin puutos tai pitkällinen ja runsas alkoholinkäyttö. Mikäli syy ei ole ilmeinen, tarvitaan laajempia laboratoriotutkimuksia ja epäiltäessä perinnöllistä sairautta, molekyyligeneettisiä selvittelyjä. Hermovaurion taustatekijät on tärkeä tunnistaa oikean hoidon ja kuntoutuksen suunnittelemiseksi. Vertaisarvioitu VV Polyneuropatialla tarkoitetaan laaja-alaista ääreishermojen toimintahäiriötä, jonka taustalla on monenlaisia syitä. Taudin esiintyvyydeksi väes tössä on arvioitu noin 2,4 %. Polyneuropatiat voidaan luokitella usealla tavalla: neurologisen oireen ja löydöksen perusteella (sensorinen, motorinen, autonominen), hermovaurion jakauman (symmetrinen, asymmetrinen, distaalinen, proksimaalinen), vaurioituneen säietyypin (paksusäie-, ohutsäie- vai sekamuotoinen neuropatia) tai neuropatologisen prosessin mukaan (aksonaalinen vai demyelinoiva). Sairauden alku voi olla akuutti, subakuutti tai krooninen. Potilaan oirekuvaan vaikuttaa vaurioituneiden hermosäikeiden (sensoriset, motoriset ja/tai autonomiset) tyyppi. Useimmiten kyse on näiden yhdistelmistä; yksinomaan sensorinen tai puhdas motorinen neuropatia on harvinainen (1). Kaikkein tyypillisin oireisto, erityisesti idiopaattisessa polyneuropatiassa, on distaalinen, symmetrinen, alaraajapainotteinen sensomotorinen neuropatia, jonka oireet etenevät hitaasti ja jossa on neurofysiologisen tutkimuksen perusteella sekä aksonaalinen että demyelinoiva vaurio. Yleisin sekamuotoisen polyneuropatian syy on diabetes. Jopa yli puolelle diabeetikoista kehittyy distaalinen polyneuropatia ja viidenneksellä on taudin oireita jo diabetesta diagnosoitaessa (2). Muita tavallisimpia syitä ovat alkoholin liikakäyttö, hypotyreoosi ja B 12 -vitamiinin puutos. Iän myötä riski sairastua kasvaa. Vanhuksen jalkakipujen tai tasapainovaikeuden taustalta voi huolellisella kliinisellä tutkimuksella löytyä hoidettava polyneuropatia. Normaaliin ikääntymiseenkin liittyen havaitaan satunnaisina statuslöydöksinä esimerkiksi akillesheijasteiden puuttuminen ja värinätunnon heikentyminen. Mikäli polyneuropatian taustatekijät eivät anamneesin ja tavallisimpien syiden seulonnalla selviä, suositellaan neurologisia jatkotutkimuksia, erityisesti jos kyseessä on työikäisen henkilön etenevä tauti. Tässä katsauksessa on tarkoitus selvittää edellä mainittujen tavallisimpien syiden lisäksi poly neuropatian taustalle kätkeytyviä muita etiologioita, mm. metabolisia, toksisia, inflammatorisia ja autoimmuunitiloja, infektioita tai perimään liittyviä tekijöitä (taulukko 1). Tautitilat on jaettu sensorispainotteisiin ja motorispainotteisiin tautiryhmiin. Vajaa neljäsosa polyneuropatioista jää laajoistakin tutkimuksista huolimatta idiopaattisiksi, eikä tarkkaa etiologiaa saada selville. On varsin mahdollista, että näistä ainakin osan taustalle kätkeytyy perinnöllinen alttius. Kliiniset oireet ja tutkiminen Sekamuotoisen polyneuropatian tavallisin ensimmäinen oire on alaraajojen ääreisosista alkava puutuminen, joka sairauden edetessä tavallisesti etenee yläraajoihin. Sensoriset oireet voidaan luokitella negatiivisiin ja positiivisiin (2). Negatiivisilla oireilla tarkoitetaan tunnon heikentymistä tai puuttumista ja positiivisilla lisääntyneitä tai muuttuneita ihon tuntooireita. Tällaisia ovat esimerkiksi pistely, kihelmöinti, polttelu sekä allodynia, jossa ei-kivulias stimulus koetaan kipuna, sekä hyperalgesia, jossa kipuaistimus koetaan liiallisena. Neuropaattiset kiputuntemukset voimistuvat tyypillisesti levossa ja haittaavat nukahtamista ja yöunia. Oireyhtymään liittyy myös lämpö- ja 3069

2 KATSAUS Taulukko 1. Polyneuropatiaa aiheuttavia tekijöitä. Etiologia Neuropatian tyyppi Erityispiireitä Laboratoriotutkimukset PERUSSAIRAUTEEN LIITTYVÄ Diabetes Sekamuotoinen Kroonisessa aksonaalinen muoto yleisempi fb-gluk, GHbA 1C, glukoosirasituskoe B 12 -vitamiinin puutos Aksonaalinen Yleensä sensorinen, takajuosteen oireet myös mahdollisia B 12 -TC2 Hypotyreoosi Aksonaalinen Alku voi olla nopea, myös lihasperäiset oireet mahdollisia TSH Syöpä (paraneoplastinen) Aksonaalinen Yleensä sensorinen Neuronaaliset autovasta-aineet Lymfooma Sekamuotoinen Yleensa aksonaalinen TVKT, luuydinnäyte Krooninen maksasairaus Sekamuotoinen Yleensä demyelinoiva, etenkin virushepatiitissa ALAT, ASAT, Bil, AFOS, albumiini Krooninen munuaissairaus Aksonaalinen Krea, Urea Borrelioosi Aksonaalinen BorrAb Sidekudossairaus tai vaskuliitti Aksonaalinen Vaihteleva presentaatio, neuropatiaoireet voivat olla ANA, ANCA, RF paikallisia (mononeuritis multiplex) Monoklonaalinen gammapatia Virtsan ja seerumin elektroforeesi ja immunofiksaatio Amyloidoosi Aksonaalinen Yleensä sensorinen, autonomisen hermoston oireet mahdollisia Multippeli myelooma Sekamuotoinen Aksonivaurio dominoi Osteoskleroottinen myelooma Demyelinoiva IgM MGUS Demyelinoiva Yleisin MGUS, maligniteetin riski, jos yli 1,5 g/dl MAG-, sulfatidi-, Gangliosidivsta-aine IgG tai IgA MGUS Sekamutoinen Yleensä demyelinoiva PERINNÖLLINEN Molekyyligeneettiset tutkimukset CMT1 Demyelinoiva PMP22 duplikaatio n. 70 % tapauksista PMP22 CMT2 Aksonaalinen Etiologia heterogeeninen GDAP1-geenin mutaatio H123R n. 14 % tapauksista CMTX Sekamuotoinen Connexin 32 Haurashermo-oireyhtymä, HNPP Demyelinoiva PMP22-deleetio n. 85 % tapauksista Ohimeneviä mononeuropatioita, erityisesti n. peroneus, ulnaris PMP22 Gelsoliini-amyloidoosi Sensorinen Sarveiskalvon dystrofia, ihon paksuuntuminen, cutis laxa, kasvohermohalvaus TTR-amyloidoosi Sensorinen Autonomisen hermoston vaurio, monielinvaurio Transtyretiini Gelsoliinigeenin suomalainen valtamutaatio G654A TOKSINEN Alkoholi Aksonaalinen Sensorimotorinen Desialotransferriini (CDT), ALAT, ASAT, GT B 6 -vitamiini Aksonaalinen Yleensä sensorinen B 6 -vitamiinimääritys Syöpälääkkeet (mm. platinayhdisteet, Sensorinen Yleensä aksonaalinen ja sensorisvoittoinen taksaanit, vinka- alkaloidit, bortetsomibi) Metronidatsoli Aksonaalinen Yleensä sensorinen Amiodaroni Sekamuotoinen Yleensä aksonaalinen Nitrofurantoiini Aksonaalinen Sensomotorinen MGUS, merkitykseltään epäselvä monoklonaalinen gammapatia CMT, Charcot-Marie-Tooth neuropatia, eli hereditaarinen sensomotorinen neuropatia B 12 -TC2, transkobalamiini II:een sitoutunut B 12 -vitamiini MAG, myeliiniin assosioituva glykoproteiini, vasta-aineet PMP22, peripheral myelin protein

3 tieteessä Kirjallisuutta 1 Laaksonen S, Falck B. Polyneuropatiat. Kirjassa: Partanen J, Falck B, Hasan J ym. toim. Kliininen neuro fysiologia, 1. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2006: Singleton JR, Smith AG. The diabetic neuropathies: practical and rational therapy. Semin Neurol 2012;32: Haanpää M. Kivuliaan diabeettisen polyneuropatian hoito. Duodecim 2014;130: Metso S. Miten tunnistan ja hoidan diabeetikon perifeerisen neuro patian? Suom Lääkäril 2011;66: Hasan J, Kutvonen O. Milloin avohoitolääkäri tarvitsee ENMG-tutkimusta? Duodecim 2008;124: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Diabetesliiton lääkärineuvoston, Suomen Endokrinologiyhdistyksen ja Suomen Ihotautilääkäriyhdistyksen asettama työryhmä. Diabeetikon jalkaongelmat. Käypä hoito suositus. Duodecim Mauerman ML, Burns TM. The evaluation of chronic axonal polyneuropathies. Semin Neurol 2008;28: Manji H. Toxic neuropathy. Curr Opin Neurol 2011;24: Weimer LH, Sachdev N. Update on medication-induced peripheral neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep 2009;9: Pettersson T, Valanne L, Hietaharju A. Systeemisten sidekudossairauksien neurologiset ilmentymät. Suom Lääkäril 2009;64: Oksi J, Seppälä IJT, Hytönen J. Lymen borrelioosin diagnostiikka ja hoito. Duodecim 2008;124: Kyläniemi M, Haapasalo H, Hietaharju A, Peltola J. Parane o plastiset neurologiset oireyhtymät. Duodecim 2002;118: Adams D, Lozeron P, Lacroix C. Amyloid neuropathies. Curr Opin Neurol 2012;5: Devigili G, Tugnoli V, Penza P ym. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008;131: Färkkilä M. Akuutit polyradikuliitit Guillain-Barrén oireyhtymä, akuutti idiopaattinen polyradikuliitti. Kirjassa: Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M, Hietaharju A, toim. Kliininen neuroimmunologia, 1. painos. Helsinki: Yliopistopaino 2006; Hietaharju A. Immuunivälitteisten neuropatioiden hoito. Duodecim 2007;123: Saperstein DS. Chronic acquired demyelinating polyneuropathies. Semin Neurol 2008;28: Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth s disease. Clin Genet 1974;6: Pareyson D. Differential diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies. Neurol Sci 2004;25: asento tunnon häiriöitä, erityisesti pidemmälle edenneessä taudissa tai ohutsäieneuropatiassa. Lihasatrofia ilmaantuu jalkaterän pikkulihaksiin ja etenevästi säären etuosan sekä pohkeen lihaksiin. Sääriluun harja korostuu. Joskus voi olla kliinisesti vaikea erottaa neurogeenista lihasheikkoutta distaalisesta myopatiasta. Neurogeenisissa taudeissa jalkaterän päällä varpaan ekstensiosta huolehtiva extensor digitorum brevis -lihas usein surkastuu, kun taas myopatioissa se tavallisesti säästyy. Distaalinen lihassurkastuma voi johtaa jalkaholvin korostumiseen (pes cavus) ja ns. vasaravarpaiden muodostumiseen sekä riippunilkkaan. Oireiden edetessä yläraajoihin mm. kämmenten pikkulihakset atrofioituvat ja hienomotoriikka muuttuu kömpelöksi (kuva 1). Kävellessä jalkaterät voivat läpsähtää ja tasapaino tuntuu huteralta erityisesti epätasaisessa maastossa ja hämärässä. Akillesheijasteet vaimenevat tai sammuvat. Somatosensoriikka tutkitaan ylä- ja alaraajojen alueelta ja verrataan löydöksiä ääri- sekä kuva 1. tyvi osien kesken. Tutkimuksessa huomioidaan kosketus- ja terävätunto (esim. pumpuli- ja puutikku), värinätunto ja kylmä-kuumatunto (3). Monofilamenttikoe on avoterveydenhuollossa käyttökelpoinen lisätutkimus (4). Diagnostiikassa kliininen tutkimus on ensisijainen, mutta elektroneuromyografia (ENMG) -tutkimusta käytetään varmistamaan kliininen diagnoosi ja selvittämään polyneuropatian tyyppi (demyelinoiva vai aksonaalinen), jakauma ja aktiivisuus (5). Kivuliasta neuropatiaa selvitet täessä paksujen hermosäikeiden toimintaa tutkivan ENMG:n tulos saattaa olla normaali sensoristen säikeidenkin osalta. On tärkeää ottaa huomioon, että ohuiden säikeiden toimintaa varten on olemassa erityinen kliinisneurofysiologinen tutkimus, tuntokynnysmittaus, jolla voidaan arvioida näiden hermosäikeiden toimintaa. Ohutsäieneuropatian diagnostiikassa käytetään myös ihonäytteen immunohisto kemiallista tutkimusta (PGP9.5.- värjäys). Sen avulla voidaan arvioida intraepidermaalisten ohuiden hermosäikeiden tiheyttä, Perinnöllisiä motorispainotteisia neuropatioita (Charcot-Marie-Tooth, CMT) sairastavien potilaiden käsi- ja jalkalöydöksiä. A. CMT2-tautia sairastavan potilaan säärten atrofia ja jalkaterän nostoheikkous. Sääriluun harja näkyy korostuneena. B. CMT1-tautia sairastavan suvun jalkaterät, joissa tyypilliset vasaravarpaat ja osalla korkea jalkaholvi. C. E. CMT2-potilaan voimakas käsien pikkulihasten ja säärten atrofia, deformiteetit. 3071

4 KATSAUS kuvio 1. Polyneuropatiapotilaan tutkimusstrategia jaoteltuna neuropatiatyypin mukaan. Polyneuropatiaepäily laboratoriokokeet: vähintään PVK, La, fb-gluc, TSH, B 12 -vitamiini Poikkeava tulos, tiedossa oleva syy (esim. alkoholismi): Syynmukainen hoito Normaalit seulontatulokset teetä ENMG Aksonaalinen PNP Demyelinoiva PNP Sekatyyppinen PNP Normaali ENMG Syitä mm. DM, toksiset tekijät, kilpirauhasen vajaatoiminta, perinnöllinen syy, vaskuliitti Tutki: ANA, ANCA, RF, S-elektroforeesi, Borreliavasta-aineet, HIV Sukutiedot, lääkehistoria Perinnöllinen neuropatia Molekyyligeneettiset tutkimukset Subakuutti tai krooninen CIDP tai akuutti Guillain-Barré-oireyhtymä Tee selkäydinnestetutkimus Tee demyelnoivan PNP:n tutkimukset, jos jää negatiiviseksi, tee aksonaalisen PNP:n tutkimukset Seuranta ja tarvittaessa tutkimusten uusiminen, harkitse tavallisten syiden poissulkua Jos sensorinen, mieti ohutsäieneuropatian tutkimuksia Jos syy edelleen auki, mieti mm. paraneoplastista syytä, geneettisiä tutkimuksia Jos syy edelleen epäselvä, harkitse hermobiopsiaa 20 Acsadi AS, Michael E, Krajewski K, Lewis RA. Electrophysiologic criteria defining Charcot-Marie- Tooth disease with intermediate conduction velocities. Neurology 2004;62(suppl 5):A Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot Marie- Tooth disease. Nat Rev Neurol 2013;9: Attal N, Cruccu G, Baron R, ym. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113 e88. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Johanna Palmio: apurahat (Maire Taposen säätiö), luentopalkkio (Orion Pharma), matka-, majoitus tai kokouskulut (Genzyme). Mari Auranen: apurahat ( Lihastautien tutkimussäätiö, Maire Taposen säätiö), matka-, majoitus tai kokouskulut (Biogen Idec, Pfizer, CSL Behring), osallistuminen kliiniseen lääketutkimukseen (CLS Behring). joka on ohutsäiepolyneuropatiassa harventunut. Tietyissä sairauksissa näiden hermosäikeiden vaurio on osoitettavissa ennen paksujen säikeiden vauriota ja ENMG-tutkimuksen poikkeavaa tulosta. Autonomisen hermoston toimintahäiriöstä voi aiheutua mm. ortostatismia, suolisto-oireita ja erektiohäiriötä, ja autonomisen hermoston tutkimusta voidaan käyttää tässä apuna. Kuviossa 1 on esitetty polyneuropatian tutkimusstrategia neurofysiologisen luokittelun mukaisesti. Tiettyihin perussairauksiin liittyvät ääreishermosto-oireet voivat osittain korjautuakin, kun oikeanlainen hoito aloitetaan. Tällainen on esim. B 12 -vitamiinin puutoksen aiheuttama neuropatiaoireisto. Kuitenkin perusteelliset tutkimukset mukaan lukien ENMG ovat paikallaan, mikäli potilaan oireissa on piirteitä, jotka eivät selity ainoastaan perussairauteen liittyvällä todennäköisellä polyneuropatialla. Sensorispainotteiset neuropatiat Vaikka ENMG-tutkimus osoittaa tavallisessa polyneuropatiassa sekä sensoristen että motoristen hermosäikeiden samanaikaista vauriota, on potilaan vahvemmin kokema oire yleensä sensorispainotteinen. Lihasheikkous ja -atrofia tulevat kliiniseen kuvaan myöhemmin taudin edetessä. Sensorista ja sensomotorista neuropatiaa aiheuttavat monet metaboliset ja toksiset tilat, B 12 -vitamiinin puutos ja esim. hypotyreoosi. Diabeettinen neuropatia Diabetes on yleisin polyneuropatian aiheuttaja länsimaissa. Diabetekseen liittyvä neuropatia voi ilmentyä sensorisissa, sensomotorisissa ja/ tai autonomisissa hermoissa. Neuropatia lisää merkittävästi diabetespotilaiden sairastavuutta ja kuolleisuutta lihavuuden ja dyslipidemian ohella. Taudin patofysiologiana pidetään metabolisten tekijöiden aiheuttamaa suoraa aksonivauriota sekä endoteelivaurion ja mikrovaskulaarisen toimintahäiriön aiheuttamaa hermojen iskemiaa (2). Neuropaattisen kivun ja alaraajojen tunnottomuuden johdosta potilailla on suurentunut jalkavammojen, kroonisten haavaumien ja Charcot n jalan kehittymisen riski (6). 3072

5 tieteessä Polyneuropatioista vajaan neljänneksen etiologia jää laajoistakin tutkimuksista huolimatta selvittämättä. Muita metabolisia häiriöitä Jopa 40 %:lla hypotyreoosia sairastavista potilaista todetaan distaaliseen, symmetriseen polyneuropatiaan sopivia oireita. Osalla nähdään ENMG:ssa lähinnä aksonaaliseen neuropatiaan sopivat löydökset. Sensorisia ja neuropaattisia oireita yleisempiä ovat hypotyreoosiin liittyvä myopatia ja lihasheikkous. B 12 -vitamiinin puutostilaan voi liittyä poikkeuksellisesti käsistä tai yhtä aikaa käsistä ja jaloista alkava sensorinen, mutta ei yleensä kovin kivulias, oireisto. B 12 -vitamiinin puutoksesta johtuva keskushermoston myelopatia voi aiheuttaa samankaltaisia oireita (7). Uremiaan liittyvä neuropatia on nykyään munuaisten vajaatoiminnan parantuneen hoidon ansiosta varsin harvinainen. Metabolisissa sairauksissa hyvä perustaudin hoito saattaa seurannassa osittain parantaa neuropaattisia oireita ja korjata neurofysiologisia löydöksiä. Alkoholineuropatia Yli puolella alkoholiriippuvaisista esiintyy aksonaalista neuropatiaa, joka voi olla sensorisen, motorisen tai autonomisen hermoston neuropatiaa. Etiologisesta tekijästä on kiistelty, mutta alkoholineuropatiaa pidetään tavallisimpana toksisista neuropatioista, ja etanolin suoraa toksista vaikutusta ääreishermoihin sen tärkeimpänä syynä (8). Alkoholineuropatia aiheuttaa hermokipua, polttelua ja tunnon heikkenemistä. Usein mukana on myopatian aiheuttamaa lihasten diffuusia surkastumista sekä mahdollisen pikkuaivoatrofian tuomaa lisähaittaa. Alkoholiriippuvaisilla on suurentunut riski sairastua muihin hermostoa vaurioittaviin ja neuropatiaa aiheuttaviin tiloihin. Tällaisia ovat esim. B 12 -vitamiinin ja tiamiinin puutostilat sekä diabetes, jotka hoidettavina tiloina on hyvä sulkea pois myös alkoholiriippuvaisilta. Huomioitavaa on, että alkoholismin tukihoidossa käytetty disulfiraami voi pitkäaikaiskäytössä aiheuttaa polyneuropatiaa. Muut toksiset syyt Lääkeaineiden ja muiden toksisten tekijöiden osuus polyneurapatian aiheuttajista on vain muutama prosentti, mutta se on tärkeä ja mahdollisesti estettävissä oleva tekijä. Liuottimien tai raskasmetallien aiheuttamat toksiset neuropatiat ovat hyvin harvinaisia, mutta huomioon otettavia, pääasiassa ammatillisena altistumisena. Usein altistuneella on muita oireita, kuten keskushermoston, suoliston tai hengityselimistön oireita. Anamneesin merkitys korostuu taustatekijöiden arvioinnissa. Monet lääke aineet on yhdistetty neuropatiaan, mutta osan kohdalla yh teys on jäänyt epävarmaksi. Käytännössä yleisin lääkeryhmä, johon liittyy suurentunut riski neuropatian kehittymiselle, on sytostaatit (9). Yleissairaudet Reumatauteihin voi liittyä neuropatiaa (10). Jopa yli kolmasosalla Sjögrenin oireyhtymää sairastavista voi olla ääreishermosto-oireita, joista yleisin on distaalinen, puhdas sensorinen tai sekamuotoinen sensomotorinen, ensisijaisesti aksonaalinen neuropatia. Neuropatiaoireet voivat ilmaantua jo ennen limakalvooireita ja joskus harvoin myös subakuutisti. Borrelioosissa tavattavista ääreishermostooireista tavallisimmat ovat kasvohermojen vaurio, mutta polttelevaa kivuliasta radikuliittia tai harvinaisemmin kroonista sensorisin oirein ilmenevää polyneuropatiaa voi esiintyä (11). Muita yleissai rauksia on lueteltu taulukossa 1. Tartuntataudeista on syytä muistaa HIV sekä kuppa. Subakuutti ja immuunivälitteinen sensorinen neuropatia Tyypillisen polyneuropatian alku on hidas, ja potilaan on vaikea tarkkaan arvioida oireiden alkuajankohtaa. Jos raajojen sensoriset oireet alkavat nopeasti edeten, voi oireiston taustalla olla vakavampi häiriö. Ensisijaisesti on syytä kiinnittää huomio paraneoplastisiin tiloihin, mutta myös esim. vaskuliitti (hermobiopsian merkitys), joko isoloituna tai systeemitautiin liittyneenä, voi ilmetä kivuliaana, sensorisena oireena. Neuropatiaoireet voivat edeltää varsinaisen tuumorin toteamista, ja pahanlaatuinen kasvain on syytä pitää mielessä, jos potilas on yli 60-vuotias ja hänellä on yläraaja-alkuinen sub aktuutti sensoristen hermojen tauti (12). Pienisoluinen keuhkosyöpä ja siihen liittyvät vasta-aineet (anti-hu), adenokarsinooma tai lymfooma ovat tavallisimpia. Paraproteinemiaan liittyvä neuropatia käsitellään alla ensisijaisesti motorisin oirein ilmenevänä, mutta myös se voi oireilla sensorispainotteisena. Hematologinen sairaus (multippeli myelooma tai M-komponentti) tai perinnöllinen alttius (gelsoliiniamyloidoosi, transtyretiiniamyloidoosi) voi aiheuttaa amyloidin kertymistä kudok- 3073

6 KATSAUS Tavallisin ensimmäinen oire on alaraajojen ääreisosista alkava puutuminen. siin ja etenevän ohutsäie-, autonomisen ja/tai sensorisvoittoisen aksonaalisen neuropatian. Potilaalla on usein merkkejä monielinvauriosta, jota silmällä pitäen tutkitaan glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (egfr), virtsan proteiinieritys, EKG ja B-tyypin natriureettisen peptidin (pro-bnp) pitoisuus. Etenevä kliininen oireisto on aihe edetä hermobiopsiaan, ja amyloidoosiepäilyssä hermon, subkutisrasvan tai muun kohdekudoksen amyloidivärjäykseen, sekä positiivisessa löydöksessä myös amyloidin tyypitykseen (13). Ohutsäieneuropatia Kipu-, kylmä- ja lämpöaistimuksia välittävät ohuet tuntohermot, jotka vaurioituvat ohutsäieneuropatiassa, mutta ovat usein osana paksujen säikeiden polyneuropatiaa. Puhtaan ohutsäienuropatian esiintyvyydestä ei ole tarkkoja lukuja tiedossa. Oireina ovat kuumotus, polttelu, kylmääminen ja kiputuntemukset, kuten myös autonomisen hermoston oireet. Ohutsäieneuropatian puhdasta muotoa sairastavilla ei esiinny lihasheikkoutta tai atrofiaa, eivätkä jänneheijasteet heikkene. Ylivoimaisesti yleisin syy on diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto, mutta ohutsäieneuropatia voi liittyä autoimmuunitauteihin (erityisesti sidekudossairauksiin) tai esim. hypotyreoosiin. Myös ohutsäieneuropatian taustalla voi olla geneettinen syy (esim. Fabryn tauti, perinnöllinen amyloidoosi). Kattavista etiologisista tutkimuksista huolimatta noin 40 % ohutsäieneuropatioista jää idiopaattisiksi (14). ENMG-tutkimuksen tulos on normaali, joten kliinisen epäilyn lisäksi diagnostiikassa käytetään vibraatio- ja tuntokynnysmittauksia ja/tai ihobiopsiaa. Osalla potilaista neuropatia muuttuu ajan myötä sekatyyppiseksi, eli mukaan tulee paksujen säikeiden neuropatia. Ensisijaisesti motorisin oirein ilmenevä neuropatia Osalla neuropatiapotilaista oireet painottuvat enemmän lihasheikkouteen ja lihasten surkastumiseen, faskikulaatio- ja kramppioireisiin kuin sensorisiin häiriöihin, vaikka ENMG:ssä ja kliinisessä tutkimuksessa todetaan molempien hermosäikeiden vauriota. Motorispainotteisissa neuropatioissa taustalla on usein hankittu immunologinen demyelinoiva neuropatia tai perinnöllinen demyelinoiva tai aksonaalinen neuropatia. Demyelinoivien neuropatioiden diagnostiikassa tarvitaan lisätutkimuksena mm. aivo-selkäydinnesteen proteiinipitoisuuden määrittämistä mahdollisten immunologisten hoitojen suunnittelua ajatellen. Toisaalta perinnöllistä tautia epäiltäessä edetään geneettisen etiologian selvittämiseen ja kliinisen genetiikan yksikön konsultointiin. Immuunivälitteiset motorispainotteiset neuropatiat Tähän ryhmään kuuluvat perinteisesti akuutti polyradikuliitti, krooninen inflammatorinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP), multifokaalinen motorinen neuropatia (MMN) ja paraproteinemioihin liittyvät neuropatiat. Myös vaskuliittineuropatiat ovat immuunivälitteisiä tauteja. Nämä neuropatiat ovat pääasiassa demyelinoivia, mutta aksonaaliset ja sensorispainotteiset taudit ovat myös mahdollisia. Demyelinoivissa neuropatioissa tulehdusreaktion kohdekudoksena on perifeerinen myeliini. Veri-hermoesteen toiminnan häiriintyminen ja aktivoituneiden T-solujen ja vasta-aineiden pääseminen esteen läpi ääreishermostoon johtaa makrofagivälitteiseen myeliinin ja vakavammissa tautimuodoissa myös aksonin vaurioitumiseen (15). Immuunivälitteisten neuropatioiden taudinkulku voi olla nopeasti etenevä, portaittaisesti relapsoiva, tasaisesti heikkenevä, tai pysyä oikeanlaisella lääkityksellä remissiossa. Guillain-Barrén oireyhtymässä (GBS) eli akuutissa polyradikuliitissa oirekuvana on alaraajoista alkava, 1 4 viikon aikana etenevä lihasheikkous sekä heikentyneet tai tyypillisesti sammuneet alaraajaheijasteet. Myös aivohermooireita, yleisimmin tois- tai molemminpuolinen kasvohermohalvaus, voi esiintyä. Lihasheikkouden lisäksi potilailla on raajojen sensorisia oireita, kuten kipua ja puutumista. Tässäkin taudissa on useampia alatyyppejä, joista demyelinoiva polyradikuliitti (AIDP, autoimmuuni demyelinoiva polyneuropatia) on selvästi tavallisin. Guillain-Barrén oireyhtymän ilmaantuvuus vaihtelee 1,0 2,0/ asukasta ja se voi esiintyä missä iässä tahansa. Osalla potilaista on ollut edeltävästi joko hengitysteiden tai maha- suolikanavan infektio, ja erityisesti Mycoplasma pneumoniae, CMV, EBV tai Campylobacter jejuni -infektioiden on todettu altistavan Guillain-Barrén oireyhtymälle. Diagnostiikan apuna käytetään kliinisen kuvan ohella 3074

7 tieteessä Perinnöllisen polyneuropatian tunnistamisen avulla pystytään tarjoamaan potilaalle ja hänen suvulleen tarkka diagnoosi sekä perinnöllisyysneuvontaa. likvorin suurentunutta proteiinipitoisuutta, lannerangan magneettikuvassa havaittavaa hermojuurten tehostumista varjoaineella sekä suurentuneita gangliosidivasta-ainetittereitä. Potilaat kuuluvat päivystyksellisesti sairaalahoitoon nopeastikin kehittyvän mahdollisen hengitysvajauksen vuoksi. Hoitona käytetään laskimonsisäistä immunoglobuliinihoitoa, tai jos oire etenee nopeasti, plasmanvaihtoa (16). Krooninen inflammatorinen demyelinoiva polyneuropatia alkaa muihin neuropatioihin verrattuna epätyypilliseen tapaan raajojen tyvija kärkiosista, ja määritelmän mukaisesti oireet kehittyvät vähintään kaksi kuukautta (17). Lievempiä sensorisia oireita voi esiintyä, ja erityisesti asennon ylläpitämiseen liittyvät häiriöt aiheuttavat hankalaakin tasapaino-ongelmaa. Uusia tautitapauksia ilmaantuu vähemmän kuin Guillain-Barrén oireyhtymän noin 0,15/ , mutta se on mahdollisesti alidiagnosoitu. Tauti alkaa keskimäärin ikävuoden tienoilla, eikä samanlaista yhteyttä edeltävään infektioon ole osoitettu kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä. Krooninen inflammatorinen demyelinoiva polyneuropatia voi oireilla aaltomaisesti tai edetä kroonisesti, ja vaste immunologisiin hoitoihin vaihtelee, erityisesti harvinaisempien alatyyppien kohdalla (16). Edellä mainittuja tautitiloja harvinaisemman multifokaalisen motorisen neuropatian oireena on epäsymmetrinen yläraajojen distaalisesti painottunut lihasheikkous ja -atrofia, jonka oireistoon eivät kuulu sensoriset oireet tai löydökset. ENMG:ssä näkyy joko demyelinaatioon tai aksonivaurioon sopivia muutoksia ja johtumiskatkoksia. Sairauden kulku on hidas, refleksit ovat vaimeat tai sammuneet, faskikulaatioita ja lihaskramppeja on yleisesti. Tyypillinen potilas on vuotias mies (16) %:lla on seerumissa IgM-luokan gangliosidi GM1 -autovasta-aineita (17). Neuropatia voi liittyä sekä merkitykseltään epäselvään monoklonaaliseen gammapatiaan (MGUS) että pahanlaatuisiin paraproteinemioihin, jonka vuoksi seerumin proteiinien elektroforeesi kannattaa epäselvissä polyneuropatioissa määrittää. Erityisesti IgM-paraproteinemiaan, jossa paraproteiini koostuu anti-mag-vastaaineista, liittyy lisääntynyt neuropatiariski. IgM- MGUS-neuropatiat ja osa IgG-MGUS-sairauteen liittyvistä neuropatioista on demyelinoivia, hitaasti eteneviä, distaalisesti painottuneita sensorisia tai sensomotorisia tiloja (17). Erotusdiagnostiikka kroonisen inflammatorisen demyelinoivan polyneuropatian kanssa on tärkeää. Muita motorista neuropatiaa aiheuttavia tekijöitä Osa lääkeaineista voi aiheuttaa motorista aksonaalista tai demyelinoivaa neuropatiaa (dapsoni, misprostoli, klorokiini, takrolimuusi). Joillekin tehohoitopotilaille kehittyy kriittisesti sairaan neuropatia, jossa usein on mukana myopatia. Potilaalla todetaan lihasheikkoutta ja tuntohäiriöitä, jotka ilmenevät tyypillisesti respiraattorista vieroittamisen ongelmana ja kuntoutumisen hidastumisena. Klassiset lyijymyrkytyksen oireet alkavat käsien ojentajapuolelta etenevänä lihasheikkoutena. Lyijyaltistus voi aiheuttaa myös distaalisesti painottunutta sensomotorista neuropatiaa. Perinnölliset neuropatiat Perinnölliset polyneuropatiat (hereditaarinen motosensorinen neuropatia, HMSN, eli Charcot- Marie-Tooth, CMT) ovat yleisimpiä perinnöllisiä sairauksia, joiden esiintyvyys on noin 1/2 500 henkilöä kohden (18). CMT-tautien taustalla ovat geenivirheet joko autosomeissa, X-kromosomissa tai mitokondrion DNA:ssa. Neuropatia voi olla synnynnäinen tai alkaa vasta myöhemmin aikuisiällä. Perinnöllisen polyneuropatian tunnistaminen on tärkeää, sillä sen avulla pystytään tarjoamaan potilaalle ja hänen suvulleen tarkka diagnoosi sekä perinnöllisyysneuvontaa. Neurofysiologisesti periytyvät polyneuropatiat on perinteisesti luokiteltu kahteen päätyyppiin. Demyelinoivassa CMT1-sairaudessa hermojen johtonopeudet ovat hidastuneet (< 38 m/s), kun aksonaalisessa CMT2- sairaudessa johtonopeudet ovat normaalin rajoissa, mutta vasteiden amplitudit ovat huomattavasti pienentyneet (19). Myös ns. välimuotoinen (intermediate) CMT (johtonopeudet m/s) tunnetaan. Se ei neurofysiologisesti sovi kumpaankaan edellä mainituista ryhmistä (20). Demyelinoiva ja aksonaalinen neuropatia eroavat myös neuropatologisesti: CMT1:ssä on etenevää myelinoitujen hermosäikeiden määrän vähentymistä ja sipulinkuorimuodostelmia, CMT2:n tyypillinen löydös on perifeeristen säikeiden de- ja regeneraatio sekä hermosäiekato (taulukko 1). Perinnöllisen neuropatian tunnistaminen ei välttämättä ole helppoa, varsinkaan jos suvussa 3075

8 KATSAUS ei selkeästi ole muita sitä sairastavia. CMT2 voi edetä hitaasti ja alkaa vasta myöhemmällä iällä. Perinnöllisen polyneuropatian oireet voidaan virheellisesti diagnosoida esimerkiksi fibromyalgiaksi, nivelartroosiksi tai lannerangan kulumamuutoksiksi, mikäli ENMG-tutkimusta ei ole tehty. Perinnölliselle neuropatialle tunnusomaisia piirteitä ovat mm. oireiden alkaminen jo lapsuudessa tai nuoruusiällä, hidas eteneminen, jalkaterän virheasennot (esim. pes cavus ja vasaravarpaat) ja sensoristen oireiden puuttuminen, vaikka neurofysiologisesti nähdään selkeä sensoristen säikeiden vaurio. ENMG on, varsinkin demyelinoivassa CMT1:ssä, yleensä patognomoninen osoittaen symmetrisen hermojohtumisnopeuden hidastumisen erotuksena akuutille tai krooniselle tulehdukselliselle neuropatialle, jossa muutokset esiintyvät yleensä epätasaisesti. Kehittyneet molekyyligeneettiset tekniikat (uuden sukupolven eksomisekvensointi, NGS, next generation sequencing) ovat mahdollistaneet uusien geenien tunnistamisen ja laajentaneet ymmärrystämme perinnöllisen polyneuropatian etiopatogeneesista (taulukko 1). Saataville on tullut räätälöityjä geenipaneelitutkimuksia. Käynnissä olevan tutkimuksen puitteissa on mahdollista analysoida noin 160 polyneuropatiaan liitettyä geeniä (HY, molekyylineurologian tutkimusohjelma). On arvioitu, että koko eksomin sekvensointitekniikat saattavat kustannustehokkaina keinoina kuitenkin syrjäyttää kohdennetut paneelitutkimukset (21). Hoito ja kuntoutus Polyneuropatiaa aiheuttavan taustasyyn paras mahdollinen hoito tai altisteen välttäminen ovat ensisijaista hoitoa myös neuropatiaoireisiin. Joskus kuitenkin oireet voivat jäädä pysyviksi, vaikka taustalla oleva syy saadaan hoidettua (esim. B 12 -vitamiinin korvaushoito). Hyvä sokeri tasapaino yhdessä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden hoidon kanssa voivat ainakin pysäyttää neuropatiaoireiden etenemisen. Alkoholin liikakäyttöä on kaikkien polyneuropatiapotilaiden syytä välttää. Immunologisten hoitojen mahdollisuutta arvioidaan aina, jos epäillään immunologista taustaa. Diagnoosin mukaisia hoitovaihtoehtoja on kuvattu kotimaisessa katsausartikkelissa (16). Neuropaattisen kivun, erityisesti diabeettisen neuropatian, hoidosta on melko tuore eurooppalainen suositus (22). Ensilinjan lääkkeinä käytetään trisyklisiä masennuslääkkeitä, duloksetiinia, venlafaksiinia ja gabapentiiniä tai pregabaliinia (3). Useimmat potilaat, joilla on selvää distaalista lihasheikkoutta, hyötyvät peroneustuesta. Fysioterapialla sekä lihas- ja tasapainoharjoitteilla on saatu myönteisiä tuloksia liikkumisen varmentumiseen. Kliinisen genetiikan yksikön konsultaatiota suositellaan perinnöllisissä polyneuropatioissa. Lopuksi Polyneuropatian oirekuva ja etiologisten tekijöiden moninaisuus on hyvä tunnistaa. Perussyyn hakeminen tapahtuu ainakin alkuvaiheessa perusterveydenhuollossa. Jos syy ei ole selvillä anamneesin ja ensilinjan tutkimusten jälkeen, on hyvä harkita neurologin konsultaatiota harvinaisempien syiden ja mahdollisesti hoidettavien tilojen löytämiseksi. Nopeasti ilmaantuneiden, etenevien neuropatiaoireiden taustalta kannattaa epäillä epätavallisempia syitä, esimerkiksi vaskuliittia tai paraneoplasiaa. Selvästi motorispainotteinen neuropatia vaatii yleensä tarkempia tutkimuksia mm. demyelinoivan tai perinnöllisen neuropatian mahdollisuuden vuoksi. Tyypillinen polyneuropatiapotilas pärjää kuitenkin yleensä hitaasti etenevän oireen kanssa, kunhan riittävä oireenmukainen lääkitys ja kuntoutustarve on huomioitu. n English summary > in english Polyneuropathy from symptoms to specific diagnosis 3076

9 tieteessä english summary Johanna Palmio M.D., Ph.D., Docent Tampere University Hospital, Department of Neurology University of Tampere Mari Auranen M.D., Ph.D., Docent Helsinki University Central Hospital, Department of Neurology University of Helsinki, Research Programme of Molecular Neurology Polyneuropathy from symptoms to specific diagnosis Peripheral nervous system disease (polyneuropathy) can be caused by several different factors, the most prevalent being diabetes, vitamin B12 deficiency and excessive alcohol consumption. Apart from clinical examination the diagnosis involves neurophysiological studies by which polyneuropathy can be classified as either axonal, demyelinating or mixed acute or chronic and by which the nerves involved (sensory, motor, thin and thick fibres, or autonomic fibres) can be determined. In addition to the aforementioned diseases, the factors behind polyneuropathy are diverse and should be considered based on the clinical picture. The investigations should aim towards specific diagnosis since in some cases the symptoms can be improved by certain treatments. Hereditary polyneuropathies are an evolving disease category and so family history should be taken into account. In mixed polyneuropathy, the phenotype consists of sensory and motor symptoms beginning distally in the legs. Several drugs can be used to treat these sensory symptoms but in most cases the patients will develop gradually progressive lower-leg muscle weakness and a need for walking aids. 3076a