Neuromuskulaarisairauksiin luetaan varsin laaja. Neuromuskulaaritautien diagnostiikka ja hoitoketjut. lääketiede. Katsausartikkeli.

Transkriptio

1 Katsausartikkeli Mari Korpela, Mervi Löfberg, Helena Pihko, Tuula Lönnqvist, Anders Paetau, Tapani Salmi, Antti Lamminen, Tuula Kock, Sari Kiuru-Enari Neuromuskulaaritautien diagnostiikka ja hoitoketjut Tärkein tieto K Neuromuskulaarisairaudet johtuvat hankitusta tai usein perinnöllisestä toimintahäiriöstä lihas- tai hermokudoksessa. K Tämän ryhmän sairautta on syytä epäillä, jos potilaalla on tyypillinen oireisto, kuten lihasheikkoutta, tuntopuutoksia ja kävelyvaikeuksia, jos elektroneuromyografiatutkimuksen tulos on poikkeava tai lihasentsyymiarvot ovat toistuvasti koholla ilman osoitettavissa olevaa syytä. K Jos perusterveydenhuollossa herää epäily lisätutkimuksia edellyttävästä neuromuskulaarisairaudesta, on potilas syytä lähettää jatkotutkimuksiin erikoissairaanhoitoon, jossa on mahdollisuus päästä tarkkaan diagnoosiin sekä käynnistää hoitavat ja kuntouttavat toimenpiteet. K Sairauden tarkka diagnoosi mahdollistaa tulevaisuudessa myös täsmähoitojen kokeilun. Neuromuskulaarisairauksiin luetaan varsin laaja joukko erityyppisiä oireyhtymiä, jotka aiheutuvat poikkeavuudesta perifeeristen hermojen tai lihasten toiminnassa. Tähän ryhmään kuuluvat myös selkäytimen tumakkeiden sairaudet (mm. perinnölliset spinaaliset lihasatrofiat ja ALS) sekä hermolihasliitoksen sairaudet (mm. myastenia gravis), jotka on jätetty tämän katsauksen ulkopuolelle. Tarkoituksenamme on esittää diagnostiset menetelmät, jotka auttavat yleisimpien neuromuskulaarisairauksien tunnistamisessa, ja valottaa erikoissairaanhoidossa tehtäviä tutkimuksia sekä käsitellä potilaan jatkohoidon ja kuntoutuksen järjestämistä. Lihastaudit Suomessa arvioidaan olevan yli potilasta, jotka sairastavat primaaria lihastautia (esiintyvyys n. 1,2/1 000) (1). Nämä potilaat ovat siten varsin harvinaisia yleislääkärin vastaanotolla. Lihassairaudet ovat usein perinnöllisiä, eteneviä sairauksia, jotka johtavat lihaskudoksen korvautumiseen rasva- ja sidekudoksella. Viimeaikaiset molekyyligeneettiset edistysaskeleet ovat merkittävästi parantaneet lihassairauksien diagnostiikkaa, ja lihaksen sairautta aiheuttavan viallisen proteiinin geenivirhe päästään selvittämään yhä useammin (taulukko 1). Lihassolun poikkeava toiminta voi johtua hyvin monenlaisista syistä, mm. poikkeavasta supistumisesta (sarkomeerin vika), lihassolun kalvokoostumuksesta (rakenneproteiinit) tai energiantuotannosta (mitokondriot) jne. (2). Nykyään voidaan molekyyligeneettisesti tunnistaa yli sata lihassairauksiin assosioituvaa geenialuetta (3). Tyypilliset oireet ovat paikallinen tai yleistynyt lihasheikkous, lihaskrampit, lihasten kipu rasituksen jälkeen ja heikentynyt rasituksensieto. Potilailla saattaa olla vaikeuksia kävellä portaissa ja nousta ylös tuolilta. Kävely voi olla vaappuvaa ja ankkamaista. Mitokondriosairauksien yhteydessä potilaalla saattaa olla yleistä väsyvyyttä ja oireet ovat varsin diffuuseja ilman tavanomaisia näiden tautien ilmentymiä (mm. diabetes, pienikasvuisuus, kuulon heikentymä, silmälihasheikkous) (4). Primaarien lihassairauksien ensioireet saattavat tulla esiin jo vastasyntyneellä (kongenitaaliset lihastaudit), leikki-iässä tai vasta aikuisiällä. Sukuanamneesista voi myös saada lisätietoja ja etiologisia vihjeitä. Tuman geenivirheiden lisäksi lihastauti voi syntyä mitokondrioiden DNA-muutosten pohjalta, ja silloin sairaus periytyy vain äidiltä jälkikasvulle. Suomalaisten populaatiohistorian takia Suomeen on päässyt ri- 2997

2 kastumaan perinnöllisiä sairauksia, jotka muualla ovat harvinaisia tai niitä ei tavata lainkaan (5). Ilmiön ovat aiheuttaneet geneettinen isolaatio ja ns. pullonkaulaefekti, jossa populaatio on joskus supistunut hyvin pieneksi. Esimerkiksi tibiaalisessa lihassairaudessa (TMD) suomalaisilla potilailla on havaittu yksi yhteinen tautia aiheuttava valtamutaatio (6). Lihastaudin etiologian selvittäminen alkaa potilaan hyvästä kliinisestä tutkimuksesta. Lihaskudoksen surkastumista ja rasvadegeneraatiota tavataan toistaiseksi tuntemattomasta syystä tietyissä lihassairauksissa ensisijaisesti hartia- ja lantiorenkaassa ja raajojen tyviosissa (esim. limb-girdle-sairaudet), toisissa taas raajojen kärkiosissa (distaaliset lihassairaudet) tai jopa tiettyyn lihasaitioon paikantuvana (esim. tibiaalinen lihasdystrofia). Lihassairauspotilaiden perustutkimukseen luetaan laboratoriotutkimukset (perusverenkuva, kreatiinikinaasi, aldolaasiaktiivisuus, tyreotropiini ja lasko) sekä mahdollisuuksien mukaan kliininen neurofysiologinen tutkimus (kuvio 1). Jatkuvasti suurentunut kreatiinikinaasiarvo vaatii yleensä jatkotutkimuksia, toisaalta normaali CK-arvo ei sulje pois lihassairauden mahdollisuutta. Tietyissä tilanteissa on normaalin polikliinisen selvittelyn sijasta syytä harkita potilaan ottamista vuodeosastojaksolle sairaalaan. Tämä on perusteltua, jos oireet etenevät nopeasti, potilaalla epäillään myosiittia tai jos halutaan helpottaa ja nopeuttaa ulkopaikkakunnalta tulevien vaikeasti liikkuvien potilaiden diagnostiikkaa. Perinnölliset lihassairaudet luokitellaan nykyään kliinisen kuvan ja geenivirheen perusteella (3). Luokittelua on kritisoitu, koska lihastautien kliininen variaatio on laaja ja sama geenivirhe voi aiheuttaa potilaille vaihtelevan kliinisen ilmiasun. Viime aikoina sairauksia on yhä enemmän ryhmitelty viallisen proteiinin sijainnin perusteella (taulukko 2). Tulevaisuuden täsmähoitojen kannalta sairauden molekyyligeneettisen syyn selvittäminen on ensimmäinen ja välttämätön askel. Vaikka suurin osa lihassairauksista onkin perinnöllisiä, voi lihaskudosvauriota tapahtua myös muilla mekanismeilla, kuten tulehduksellisissa lihassairauksissa (7,8). Esimerkiksi polymyosiitti assosioituu mm. maligniteetteihin, sidekudostauteihin, Sjögrenin syndroomaan ja systeemiseen lupus Taulukko 1. Yleisimmät lihassairaudet. Sairaus Alkamisikä Tyyppipiirteet Diagnostiikka Laboratorio ENMG-myopatia Patologisanatominen DNA ja periytyminen diagnoosi Lihasdystrofiat Dystrofinopatiat: DMD 3 5 v, proksimaalinen CK +++ dystrofia, dystrofiinin Duchenne (DMD), BMD > 7 v lihasheikkous dystrofiini geenivirhe (XR) 1 2 Becker (BMD) Distaaliset lihassairaudet: tibiaalinen lihasdystrofia (TMD) > 30 v tibialis anterior -heikkous CK / distaalinen ++ dystrofia, titiinin FINNmaj (AD) 1 3 reunusrakkuloita Hartia-lantiolihasdystrofiat vaihtelee proksimaalinen dystrofia, 7 AD- ja lihasheikkous CK proksimaalinen ++ immunohistokemia 12 AR-sairautta 3 Myotoniat Dystrofia Myotonica tyyppi v distaalinen ja kasvojen CK / myotonia + myopatia, DMPK-geenin myopatia, muut keskeiset tumat toistojakso elinmanifestaatiot (AD) Dystrofia Myotonica tyyppi v proksimaalinen myopatia, CK / myotonia myopatia, ZNF9-geenin lihaskipu ja -jäykkyys in situ -hybridisaatio toistojakso (AD) 2 3 Myotonia congenita vaihtelee lihasten hypertrofia, CK / myotonia - CLCN1-geenivirhe jäykkyys, lihaskrampit (AD/AR) 3 4 Metaboliset lihassairaudet Mitokondriosairaudet vaihtelee oireisto vaihtelee, CK / +/normaali histokemia (COX) mitokondrion ja muut elinmanifestaatiot Laktaatti / tuman geenit (AD/AR) Myosiitit Inkluusiokappalemyosiitti < 50 v proksimaalinen ja CK / myosiitti tulehdus, - distaalinen lihasheikkous, solujen inkluusiot nielemisvaikeudet Polymyosiitti > 20 v proksimaalinen CK /, myosiitti tulehdus - lihasheikkous ja -kipu Jo1-Ab CK = seerumin kreatiinikinaasi, = normaali, AD = autosomeissa vallitsevasti peritytyvä, AR = autosomeissa peittyvästi periytyvä, XR = X-kromosomissa peittyvästi periytyvä, DMPK = myotoniini-geeni, ZNF9 = sinkkisormiproteiini 9, CLCN1 = lihaksen kloridikanava -geeni, COX = sytokromioksidaasi 1 HUSLAB ( 2 Turun yliopisto, lääketieteellinen genetiikka ( 3 Pirkanmaan sairaanhoitopiiri, lihastautien erityisdiagnostiikka ( 4 Oulun yliopistollinen keskussairaala, laboratoriotutkimukset ( 2998

3 erythematosukseen (SLE). Tavallisimmat ns. sekundaarisille myopatioille altistavat tekijät ovat immobilisaatio, pitkäkestoinen kortisonilääkitys, statiinilääkitys ja kilpirauhasen vajaatoiminta. Neuropatiat Mononeuropatioilla tarkoitetaan ääreishermon vikaa, joka aiheuttaa oireita yksittäisen hermon hermotusalueella. Laajaalaisemmissa ääreishermostojen sairauksissa puhutaan polyneuropatioista, joissa oireet yleensä alkavat raajojen kärkiosista joko tuntohäiriöinä tai motorisena heikkoutena riippuen sairastuneiden hermosäikeiden luonteesta. Polyneuropatiat johtuvat joko hermon aksonin tai sitä ympäröivän myeliinin tai molempien vaurioitumisesta. Polyneuropatioiden etiologia voi olla potilaan perussairauteen liittyvä, mm. tulehduksellinen, toksinen, metabolinen, mikrobin aiheuttama, immunologinen tai paraneoplastinen (9). Tämän lisäksi tunnetaan kasvava ryhmä perinnöllisiä polyneuropatioita, jotka johtuvat ääreishermon eri proteiineja koodittavien geenien virheistä (10). Samoin kuin lihassairauksissa on myös perinnöllisten polyneuropatioiden tunnettujen geenivirheiden lukumäärä viime vuosina kasvanut, ja geenialueita tunnetaan nyt lähes 50 (3). Lihassairauksien etiologiaan verrattuna polyneuropatian etiologia on kuitenkin useammin sekundaarinen, ja sen tyyppipiirteet liittyvät tavallisesti taustalla olevaan perussairauteen. Yleisin sekundaarinen polyneuropatia on sensomotorinen aksonaalinen polyneuropatia, joka esiintyy diabeteksen ja alkoholismin komplikaationa. Mitokondriosairauksien yhteydessä saattaa esiintyä sensorista neuropatiaa (11). Polyneuropatia voi olla hitaasti etenevä, kuten tavallisesti krooniseen perussairauteen liittyvänä tai perinnöllisissä muodoissa, tai sitten akuuttialkuinen, kuten eräät immunologisilla mekanismeilla syntyvät perifeerisen hermon osia vaurioittavat sairaudet (Guillan-Barrén polyradikuliitti) (taulukko 3). Nopeasti etenevissä, erityisesti immunologisissa polyneuropatioissa on keskeistä potilaan seuranta osasto-olosuhteissa, jotta sairauden etenemistä pystytään monitoroimaan ja harkitsemaan mahdollisten hoidollisten interventioiden aloittamista. Näissä tilanteissa tarvitaan monesti alusta alkaen moniammatillista yhteistyötä ja kuntoutuksellisia toimenpiteitä. Lastenneurologisia erityispiirteitä neuromuskulaarisairauksissa Noin 7 % kaikista lastenneurologisista potilaista sairastaa neuromuskulaaritautia. Taudit voivat alkaa missä iässä tahansa ja olla luonteeltaan staattisia tai eteneviä. Lukuun ottamatta tulehduksellista lihassairautta, dermatomyosiittia, lapsuusiän lihassairaudet ovat perinnöllisiä ja niille on tyypillistä yleistynyt lihasheikkous. Lihashypotonia ilman lihasheikkoutta johtuu yleensä keskushermostoperäisistä tai rakenteellisista syistä, ja sen erottaminen lihasheikkouteen liittyvästä hypotoniasta onkin erotusdiagnostiikan keskeinen eikä aina kovin helppo osa. Jännevenytysheijasteiden puuttuminen viittaa lihassairauteen, mutta niiden esiin saaminen ei sulje pois lihassairautta. Sikiöaikana ilmenevästä lihasheikkoudesta kertovat sikiön vähäinen liikkuminen kohdussa ja sen seurauksena syntyneet kontraktuurat, vastasyntyneen hypotoninen (sammakko)asento sekä hengitys- ja nielemisvaikeudet. Myöhemmällä iällä ilmenevät sairaudet hidastavat liikunnan kehitystä tai aiheuttavat jo opittujen liikuntataitojen menettämisen. Ilmeettömyys, honottava tai muuten epäselvä puhe, puremis- ja nielemisvaikeudet kertovat kasvolihasten heikkoudesta. Yksittäisten lihasten hypertrofiat, kuten Duchennen lihasdystrofiaa sairastavien poikien kiinteät ja paksut pohkeet, ovat tärkeä diagnostinen tunnusmerkki. Akillesjänteen lyhenemisestä johtuva varpaillakävelytaipumus, latuskajalka ja vaappuva kävelytyyli voivat olla merkki lihasheikkoudesta. Sen sijaan liikunnan kömpelyys yhdistettynä hypotoniaan on yleensä keskushermostoperäinen oire. Kuvio 1. Lihastautipotilaan diagnoosiin edetään soveltuvin osin oheisen kaavion mukaisesti. Perusterveydenhuollon (PTH) ja erikoissairaanhoidon (ESH) tutkimukset on erotettu katkoviivalla. PTH ESH Mitokondriotutkimukset Taulukko 2. Lihasten MRI Lihasheikkous, -väsyvyys, -krampit CK ENMG Lihasbiopsia PAD, immunohistokemia, EM Molekyyligeneettiset tutkimukset Diagnoosi Lihassairauksien luokittelu syntymekanismin perusteella. Spiroergometria laktaattinäyttein Biokemialliset tutkimukset Lihassolukalvon, eli sarkolemman, ja solunulkoisen väliaineen poikkeavuudet Myonukleaariset poikkeavuudet Sarkomeerin ja solun tukirangan poikkeavuudet Ionikanavataudit Mitokondriosairaudet Lysosomaaliset taudit Hermolihasliitoksen sairaudet 2999

4 Elektroneuromyografiatutkimus (ENMG) on joukko mittaustekniikoita, joilla selvitetään motorisen yksikön (motor unit) alueen toiminnan häiriöitä (16). Johtonopeusmittaus (neurografia) on erittäin herkkä selvittämään paikallista (mononeuropatia, johtumiskatkos, hermopinne, -vamma) tai yleistynyttä (polyneuropatia) motorisen tai sensorisen hermon myeliinivauriota. Mittauksessa voidaan usein osoitlääketiede Lihassairauksiin liittyvä yöllinen hypoventilaatiotaipumus vaatii hengityskapasiteetin säännöllistä seurantaa ja yöllisen ylipainehengityksen aloittamista, jos kehittyy merkkejä hengitysvajeesta. Ortopedisten ongelmien hoito edellyttää asiantuntemusta ja hyvää yhteistyötä ortopedin, neurologin ja fysioterapeutin kesken mm. valittaessa kasvuiässä kehittyvän skolioosin oikeaa leikkausajankohtaa ja harkittaessa jalkojen virheasentojen leikkausta. Sukuanamneesi ja tarvittaessa vanhempien tutkiminen voivat antaa viitteitä diagnoosista lasten neuromuskulaarisairauksissa. Äidin miespuolisten sukulaisten menehtyminen lihassairauteen viittaa Duchennen lihasdystrofiaan. Dystrofia myotonica voi olla lieväoireinen, ja myotonian tutkiminen itseään terveenä pitäneeltä äidiltä voi selvittää vastasyntyneen diagnoosin. Lapsuusiässä ilmenevistä polyneuropatioista valtaosa, 70 %, on perinnöllisiä (12). Kun lapsella epäillään polyneuropatiaa, tutkimus aloitetaan aina sukutietojen selvityksellä ja vanhempien kliinisellä tutkimuksella. Polyneuropatialle tyypillisiä löydöksiä ovat lyhyt ja leveä jalkaterä, jalkaholvin korostuminen ja kantapäillä kävelyn vaikeus. Demyelinoivassa perinnöllisessä polyneuropatiassa tyypillistä on myös jännevenytysheijasteiden puuttuminen, aksonaalisessa muodossa jännevenytysheijasteet säilyvät pidempään. Kliinisen tutkimuksen jälkeen polyneuropatian tyyppi tarkennetaan ENMG-tutkimuksella ja sen jälkeen edelleen DNA-tutkimuksella. Demyelinoivassa polyneuropatiassa DNA-tason diagnoosi saadaan n %:lle potilaista, aksonaalisessa muodossa vasta muutamille potilaista. Lapsuusiällä alkaviin neurometabolisiin sairauksiin liittyy usein polyneuropatia ja näköhermon surkastuminen. Polyneuropatia liittyneenä ataksiaan kuuluu mm. monien mitokondriotautien oirekuvaan (13). Perussairauksiin liittyvät sekundaariset polyneuropatiat ovat lapsilla harvinaisia. Diabetekseen liittyvää polyneuropatiaa esiintyy, mutta se on yleensä vähäoireinen. Toksinen neuropatia liittyy lapsella lähes aina vaikean perussairauden hoitoon, joko immunosuppressiiviseen lääkehoitoon (mm. siklosporiini, takrolimuusi ja talidomidi) tai solunsalpaajahoitoon (erityisesti vinka-alkaloidit ja platinayhdisteet) (14). Krooniset immunologiselta pohjalta syntyvät neuropatiat, kuten krooninen intermittoiva demyelinoiva polyneuropatia (CIDP), ovat lapsilla harvinaisia, mutta ne yleistyvät murrosikää lähestyttäessä (15). ENMG-diagnostiikka Taulukko 3. Tavallisimpien polyneuropatioiden ominaisuudet. Sairaus Alkamisikä/yleisyys Tyyppipiirteet ENMG-tutkimus Erityisdiagnostiikka Perinnölliset Charcot-Marie-Toothin tauti, v distaalinen lihasheikkous hermojen johtonopeuden vahva geenivirheet: tyyppi 1 (CMT1) (AD/XD) hidastuminen mm. PMP-22, P0, Connexin32, LITAF 1 Charcot-Marie-Toothin tauti, v distaalinen lihasheikkous johtonopeudet lievästi hitaat, tyyppi 2 (CMT2) (AD/XD) vahva aksonikato geenivirheet: mm. Mitofusiini 2, P0, Connexin32 1 Hankitut Diabetes ~ % distaaliset tuntohäiriöt, sensorinen, aksonaalinen autonominen neuropatia distaali neuropatia Alkoholi ~ 90 %:lla hoikat kivuliaat alaraajat, alaraajapainotteinen distaalinen alkoholisteista myopatia, ihomuutokset aksonien kato B12-vitamiinin puutos distaaliset sensoriset oireet sensorinen ja autonominen neuropatia Munuaisten vajaatoiminta > 60 %:lla distaaliset sensoriset ja aksonaalinen, kaikki sensoriset motoriset oireet, krampit yleisiä säikeet, motoriset myöhemmin Immunologiset Guillan-Barrén polyradikuliitti vaihtelee proksimaalinen ja distaalinen demyelinaatio muutaman likvori: solut, proteiini /, alaraajapainotteinen heikkous, päivän päästä, aksonivaurio LS-MRI: hermojuurten kivut, tuntopuutokset n. 3 viikon kuluttua tehostuminen Multippeli motorinen yleensä v distaalinen heikkous yläraajassa, demyelinaatio ja motorinen S-gangliosidivasta-aineet neuropatia (MMN) sensorinen normaalia konduktioblokki Krooninen inflammatorinen ~ 50 v hitaasti etenevä, symmetrinen hitaat motoriset ja sensoriset likvori: proteiini, leukosyytit < 10, demyelinoiva polyneuropatia (CIDP) lihasheikkous johtonopeudet, konduktioblokki LS-MRI: hermojuurten tehostuminen AD = autosomeissa vallitsevasti periytyvä, XD = X-kromosomissa puolivallitsevasti periytyvä (n. 50 % naisista oireisia), = normaali, 1 Turun yliopisto, Lääketieteellinen genetiikka ( 3000

5 taa yleistynyt polyneuropatia, kun oireet ovat vasta kliinisesti paikallisesti esiintyviä. Aksonaalisessa polyneuropatiassa vasteet ovat vaimentuneet. Tulehduksellisissa polyneuropatioissa hidastumat ja johtumiskatkos ovat tyypillisiä löydöksiä jo varhaisvaiheessa. Elektromyografiassa (ns. neula-emg) lihassolujen kalvopotentiaalia tutkitaan levossa ja voluntaarisen aktivaation aikana. Solukalvon spontaanitoiminta on herkkä Wallerin degeneraation ja siis aksonaalisen hermovaurion osoittaja, mutta syntyy vasta viiveellä, kun degeneraatio on 2 3 viikon kuluessa edennyt vammasta distaalisiin lihassoluihin. Spontaanitoimintaa syntyy myös dystrofiatasoisessa myopatiassa ja erityisesti polymyosiitissa. Motorisen yksikköpotentiaalin muodon muutokset ovat vaurion ja korjautumisilmiöiden aiheuttamia. Niiden kvantitatiivinen tutkimus voi olla hankalaa. Muutoksilla saadaan tietoa hermovamman regeneraatiosta, myopatian vaikeusasteesta ja kroonisista seurauksista. Myös neula-emg osoittaa herkästi subkliinisiä muutoksia, esim. motoneuronitaudissa vähäoireisissa tai oireettomissa lihaksissa. ENMG-tutkimus on erityisen hyödyllinen neuropatioissa sekä prosessien sijainnin että laadun selvittämisessä. Myopatiassa ja myosiitissa voidaan usein löytää myös sopivin biopsiakohde. Neurografiassa ei mitata ohuiden säikeiden toimintaa. Ns. kvantitatiivinen tuntokynnysmittaus (QST) antaa tietoa mm. kylmä-, kuuma- ja kipusäikeiden toiminnasta. Toiminnan mittauksena ENMG on sensitiivinen mutta luonteeltaan epäspesifi, ja vasta löydösten korrelaatio kliinisiin tietoihin (lähetetiedot) ja statuslöydöksiin tekee tutkimuksen arvokkaaksi. Neuromuskulaaritaudin epäily ENMG-konsultaatiolähetteessä on tärkeä tieto tutkimuksen suuntaamisen, mittausmenetelmien valinnan ja löydösten analysoimisen kannalta. Lihaspatologinen diagnostiikka Lihaspatologisessa tutkimuksessa käytetään kliinisen tutkimuksen apuna lihasbiopsiaa, hermobiopsiaa ja ohutsäieneuropatian diagnostiikassa ihobiopsiaa. Nämä invasiiviset tutkimukset tehdään vasta kliinisten, neurofysiologisten, radiologisten ja mahdollisuuksien mukaan molekyyligeneettisten tutkimusten jälkeen neuvotellen kudosnäytteen ottamisesta vastaavan toimipisteen ja patologian laboratorion kanssa. Tavoitteena on saada mahdollisimman edustavasta paikasta hyvä koepala, joka toimitetaan optimaalisen tuloksen saavuttamiseksi välittömästi tuorekudosnäytteenä laboratorioon. Jääleikkeistä tehdään tarvittavat histokemialliset ja immunohistokemialliset määritykset sekä tapauskohtaisesti elektronimikroskooppisia, molekyyligeneettisiä ja proteiinikemiallisia jatkotutkimuksia. Koepalan morfologian perusteella pyritään ratkaisemaan, onko muutos ensisijaisesti neurogeeninen vai lihasperäi- Kuva 1. Lihasdystrofiaan sopiva magneettikuvauslöydös, jossa nähdään tyypillisen selektiivinen lihasten vaurio: ainoastaan kummankin säären anteriorisen lihasaition lihakset ovat selkeästi atrofioituneet ja korvautuneet magneettikuvassa vaaleana näkyvällä rasvakudoksella (nuolet), kun taas muu sääri- ja pohjelihaksisto on lähes normaalia. Radiologinen diagnostiikka Radiologinen diagnostiikka astuu kuvaan vasta erikoissairaanhoidossa. Magneettikuvaus on ehdottomasti paras lihaksiston sairauksien kuvantamismenetelmä, joskin myös tietokonetomografialla saadaan käsitys lihasatrofioista ja lihasten rasvadegeneraatiosta (17). Lihasdystrofioissa nähdään lihasten atrofiaa ja tyypillisenä piirteenä lihaskudoksen korvautuminen rasvakudoksella (kuva 1). Rasvoittunut lihas ei välttämättä ole volyymiltaan pienentynyt, vaan voi olla myös normaalia kookkaampi ja koostua lähes pelkästään rasva- ja sidekudoksesta (ns. pseudohypertrofia). Polymyosiitin aktiivisessa vaiheessa nähdään usein laaja-alaista mutta epähomogeenisesti levinnyttä lihaksensisäistä ödeemaa, joka sopii lihaskudoksen tulehdusprosessiin (kuva 2). Magneettikuvauksen tärkein anti on tautiprosessin levinneisyyden selvittäminen ja kuvauksen antamat viitteet suositeltavista biopsiakohteista. Siksi magneettikuvaus on järkevää teettää ennen lihasbiopsiaa. Magneettitutkimus antaa myös viitteitä tautiprosessin aktiivisuudesta, etenkin polymyosiittitapauksissa. Kuva Kuva 2. Polymyosiitin akuutissa vaiheessa nähdään STIR-magneettikuvaustekniikalla kummankin reiden alueella runsaasti lihaksensisäisiä, tulehdukseen sopivia pesäkkeitä, jotka näkyvät kuvassa signaalivoimistumina. 3001

6 nen, ja tämän jälkeen mietitään vielä spesifisempää etiologiaa (kuvat 3 ja 4). Joskus kudosnäytteen patologian perusteella voidaan päästä spesifiin diagnoosiin tai löydös jää enemmänkin suuntaa-antavaksi. HYKS:ssä koepalan tulokset katsotaan eri alojen asiantuntijoista koostuvassa neuromuskulaarikokouksessa ja jatkotutkimuksista päätetään keskustelujen perusteella. Hermobiopsioiden lukumäärä on selvästi vähentynyt viime vuosina kliinisten, neurofysiologisten ja molekyyligeneettisten tutkimusten edistysaskeleiden myötä. Hermobiopsia otetaan yleensä sensorisesta hermosta, nervus suraliksesta. Siitä tutkitaan myelinisoitujen aksonien määrää, laatua ja muutoksia valomikroskoopilla. Valikoiduissa tapauksissa voidaan edetä hermon hienorakenteen elektronimikroskooppiseen tarkasteluun. Hermobiopsian perusteella on mahdollista diagnosoida tulehdukselliset piirteet, amyloidi, granuloomat ja vaskuliittimuutokset sekä määritellä neuropatian tyyppi aksonaaliseksi, demyelinoivaksi, sekamuodoksi tai hypertrofiseksi. Aivan spesifiseen diagnoosiin päästään melko harvoin. Ohutsäieneuropatiaa epäiltäessä voidaan potilaalta otetusta ihobiopsiasta värjätä epidermikseen penetroivat myelinoimattomat hermojen ohutsäikeet ja laskea niiden tiheys. Ohutsäieneuropatian diagnoosi voidaan tehdä, kun ohutsäikeiden tiheys on pienentynyt tietyn raja-arvon alle. Hoidon ja kuntoutuksen porrastus Neuromuskulaaritaudin selvittely alkaa sairauden epäilystä potilaan kliinisen kuvan, esitietojen ja oireiden perusteella Kuva 3. A. Lihasbiopsia Beckerin lihasdystrofiaa sairastavan potilaan reisilihaksesta. HE-värjäys (hematoksyliini-eosiini) osoittaa lihasdystrofian kuvan: lihassyyn koon suuri vaihtelu, endomysiaalista fibroosia ja rasvoittumista. Jääleike, 200-kertainen suurennus. Kuva 4. A. Lihasbiopsia polymyosiittia sairastavan potilaan olkavarresta. HEvärjäyksessä nähdään lymfosyyttinen tulehdussoluinfiltraatio lihassyiden välissä. Jääleike, 200-kertainen suurennus. B. Lihasbiopsia Beckerin lihasdystrofiaa sairastavan potilaan reisilihaksesta. Lihassyiden solukalvolla normaalisti esiintyvän dystrofiinin havaitaan puuttuvan negatiiviseksi jäävässä immunohistokemiallisessa dystrofiinivärjäyksessä (Dys 1 vasta-aine). Jääleike, 200-kertainen suurennus. B. Lihasbiopsia polymyosiittia sairastavan potilaan olkavarresta. Immunohistokemiallinen T-lymfosyyttivärjäys (CD 3 vasta-aine) värjää lymfosyytit ruskeiksi. Jääleike, 200-kertainen suurennus. 3002

7 Taulukko 4. Hoidon ja kuntoutuksen porrastus. PERUSTERVEYDENHUOLTO Neuromuskulaaritaudin epäily, ohjaus diagnostisiin selvittelyihin Neuromuskulaaripotilaan seuranta ja kuntoutussuunnitelman toteuttaminen Sekundaaristen neuropatioiden hoito Tarvittaessa potilaan lähettäminen uusinta-arvioon ERIKOISSAIRAANHOITO Erityisdiagnostiikka Kokonaistilanteen kartoitus (ventilaatiofunktio, kardiologin arvio jne.) Kuntoutus- ja apuvälinearvio (ohjattu omatoiminen tai ryhmäkuntoutus, yksilöllinen, laitoskuntoutusjaksot) Lääkehoidon (inflammatorinen tai immunomoduloiva, tuki- ja korvaushoidot, lihaskalvon stabilointi, kivun hoito) suunnittelu ja aloitus Työkykyarvio Ohjaus perinnöllisyysneuvontaan Ohjeet jatkohoidosta Etiologialtaan epäselvien sekä kuntoutuksellisesti ja/tai hoidollisesti vaativien potilaiden seuranta English summary Diagnosis of Neuromuscular Diseases Neuromuscular diseases are characterized by the presence of acquired or often inherited muscle or nerve tissue dysfunction. This disease entity should be suspected if the patient presents with typical symptoms (e.g. muscle weakness, sensory loss, deficient ambulation), abnormal electromyogram or nerve conduction studies, or repeatedly increased levels of enzymes originating in muscle cells. During recent years our knowledge of the responsible pathomechanisms has greatly increased, resulting in improved disease classifications and enhanced diagnostics. Patients with neuromuscular disease should be referred for further evaluation to special centres, where multidisciplinary collaboration including comprehensive laboratory, physiological, magnetic resonance imaging, histopathological, biochemical, molecular genetic and other studies often permit exact diagnosis and initiation of therapeutic interventions. An exact aetiological diagnosis is the prerequisite for testing of new specific treatment options in the future. After completed diagnostics the patient is referred back to primary health care, where follow-up and rehabilitative measures based on recommendations from the special care unit will be organized. Sari Kiuru-Enari Specialist in Neurology, Ph.D., Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Mari Korpela, Mervi Löfberg, Helena Pihko, Tuula Lönnqvist, Anders Paetau, Tapani Salmi, Antti Lamminen, Tuula Kock (taulukko 4). Perusterveydenhuollon tehtävänä on näiden potilaiden tunnistaminen ja ohjaaminen diagnostisiin selvittelyihin erikoissairaanhoitoon. Erikoissairaanhoidon tehtävänä on potilaan sairauden diagnosointi mahdollisuuksien mukaisesti (kuvio 1). Perussairauden pohjalta harkitaan tarvittaessa muiden erikoisalojen konsultaatiota, lääkehoidon aloittamista ja perinnöllisyysneuvontaa. Kuntoutus- ja apuvälinearvio ovat monasti tarpeen, ja potilaalle laaditaan moniammatillisessa yhteistyössä kuntoutussuunnitelma lihaskunnon ja toimintakyvyn ylläpitämiseksi. Jos sairaus on diagnosoitu ja potilaan hoito ja kuntoutus selvitetty hyvin, monet potilaat voidaan siirtää jatkoseurantaan perusterveydenhuoltoon. Jos potilaan tilassa tapahtuu myöhemmin muutoksia, hänet voidaan lähettää uuteen arvioon erikoissairaanhoitoon. Osa potilaista jää erikoissairaanhoidon seurantaan. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joiden sairauden etiologia on epäselvä, ja potilaat, joiden kuntoutus tai hoito on vaativaa. Yhteenveto Neuromuskulaarisairaudet on hyvä tunnistaa ja ohjata potilaat tarvittaessa jatkotutkimuksiin erikoissairaanhoitoon. Vaikka diagnostiikka on haastavaa, voidaan tarkkaan taudinmääritykseen usein päästä eri ammattiryhmien yhteistyöllä. Taudin etiologian selvittäminen on sairastuneelle tärkeää. Jos kyseessä on perinnöllinen sairaus, on asialla laajempaa merkitystä, myös potilaan sukulaisille. Neuromuskulaaritautien syntymekanismien parempi ymmärtäminen lisännee täsmähoitojen mahdollisuutta tulevaisuudessa. Potilaan hyvinvointia voidaan kohentaa myös oireenmukaisella lääkityksellä, apuvälineillä ja toimintakykyä sekä lihasvoimia ylläpitävillä kuntouttavilla toimenpiteillä. Perusterveydenhuollon tehtäväksi jää potilaan hyvin diagnosoidun ja selvitetyn sairauden jatkoseuranta, potilaan kuntoutus sekä tarvittaessa ongelmatilanteissa erityispoliklinikan uusi konsultaatio. Kirjallisuutta 1 Udd B. Lihastautien diagnostiikka tarkentuu potilaita Suomessa yli Suom Lääkäril 2007;6: Carpen O. Lihassolun tarttumiskompleksin ja tukirangan proteiinit periytyvissä lihassairauksissa. Duodecim 2003;119: Neuromuscular Disorders. Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only). Neuromuscular disorders 2007;17: / 4 Wartiovaara A. Zen ja mitokondrioiden kunnossapito. Duodecim 2005;47: Norio R. Suomi-neidon geenit tautiperinnön takana juurillemme johtamassa. Otava Hackman P, Vihola A, Haravuori H ym. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin. Am J Hum Genet. 2002;71: Dalakas MC. Inflammatory disorders of muscle: progress in polymyositis, dermatomyositis and inclusion body myositis. Curr Opin Neurol 2004;175: Smith DR, Weiner HL. Immunologic aspects of neurologic and neuromuscular diseases. JAMA 1997;278: Meretoja P. Polyneuropatiat. Duodecim 1997;113: Parman Y. Hereditary neuropathies. Curr Opin Neurol 2007;20: Kuusisto H, Simola KOJ, Keränen T. NARP-oireyhtymä: vähän tunnettu mitokondriotauti. Duodecim 2003;47: Shabo G, Pasman JW, van Alfen N, Willemsen MAAP. The Spectrum of Polyneuropathies in Childhood Detected with Electromyography. Pediatr Neurol 2007;36: Hakonen AH, Heiskanen S, Juvonen V ym. Evolution and Treatment of Childhood Chronic Inflammatory Polyneuropathy. Pediatr Neurol 2007;36:

8 14 Peltier AC, Russel JW. Advances in understanding Drug-Induced Neuropathies. Drug Safety 2006;29: Rossignol E, D Anjou G, Lapointe N. Haddad E, Vanasse M. Evolution and Treatment of Childhood Chronic Inflammatory Polyneuropathy. Pediatr Neurol 2007;36: Juhani Partanen, Björn Falck, Joel Hasan, Ville Jäntti, Tapani Salmi, Uolevi Tolonen (toim.) Kliininen neurofysiologia. Duodecim 1. painos Fleckenstein JL, Crues JV, Reimers CD. Muscle Imaging in Health and Disease. Springer- Verlag Mari Korpela LT, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka Joko sinulla on matrikkeli? Mervi Löfberg LT, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka Helena Pihko lastenneurologian dosentti, ylilääkäri HYKS, lastenneurologian klinikka Tuula Lönnqvist lastenneurologian dosentti, lastenneurologian erikoislääkäri HYKS, lastenneurologian klinikka Anders Paetau patologian dosentti, osastonylilääkäri Helsingin yliopisto, patologian laitos Tapani Salmi kliinisen neurofysiologian dosentti, osastonylilääkäri HUSLAB Antti Lamminen radiologian dosentti, osastonylilääkäri HUS, Röntgen Tuula Kock ylilääkäri, yleislääketieteen erikoislääkäri Tuusulan terveyskeskus Sari Kiuru-Enari neurologian dosentti, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka Uusi lääkärimatrikkeli on ilmestynyt laajempana ja kattavampana kuin koskaan ennen. Suomen lääkärit 2007 Finlands läkare -kirjaan on kerätty tiedot viime vuoden loppuun mennessä valmistuneista lääketieteen lisensiaatin tai vastaavan ulkomaisen tutkinnon suorittaneista Suomessa laillistetuista lääkäreistä, joiden osoite on Lääkäriliiton tiedossa. Matrikkelista löytyvät lääkärien koulutustiedot ja työhistoriat, julkaisujen aihepiirit ja huomionosoitukset. Monet esittelevät myös luottamustehtävänsä, harrastuksensa ja perhetietonsa. Lähes lääkäristä on mukana valokuva. Kirjan sivumäärä on Tietoja ei julkaista CD:nä eikä internetissä. Jäsenhinta on 150 euroa ja muille 180 euroa (sis. alv 8 %). Hintoihin lisätään postituskulut. Tilaukset: tai puh. (03)