Katsaus HEIKKI JULKUNEN JA SUSANNE EKBLOM-KULLBERG Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus Systeemisten sidekudostautien varhaisdiagnostiikka ja luokittelu voi olla vaikeaa, koska ensioireet ovat usein lieviä, epäspesifisiä ja kliininen kuva ja vasta-ainelöydökset saattavat olla vaihtelevia ja samassa taudissa osin erilaisia ja eri taudeissa osin samanlaisia. Epäilyä sidekudostaudista voidaan vahvistaa seulontakokeilla. Luokittelussa kannattaa käyttää kansainvälisesti sovittuja kriteerejä. Joillakin potilailla todetaan klassinen systeeminen sidekudostauti, mutta joskus esiintyy vain joitakin näihin tauteihin sopivia kliinisiä löydöksiä eikä selvää diagnoosia ole mahdollista tehdä. Tällainen epäspesifinen sidekudostauti voi pysyä pitkään vähäoireisena, rauhoittua kokonaan tai muuttua ajan myötä selväpiirteiseksi taudiksi. Joissakin tapauksissa kyseessä on kaksi eri sidekudostautia (kahden taudin kriteerit täyttyvät) tai sidekudostauti yhdessä jonkin muun reumaattisen tai kohde-elinspesifisen autoimmuunitaudin kanssa. Limittynyttä oireyhtymää sairastavalla todetaan vain joitakin eri sidekudostaudeille tyypillisiä kliinisiä löydöksiä usein yhdessä spesifisen autovasta-aineen kanssa. Myös samaa sidekudostautia sairastavien joukosta voidaan erottaa alaryhmiä, joiden sisällä taudinkuva on samanlainen tai joissa tietty autovasta-aine liittyy tiettyyn elinkomplikaatioon. Systeemiset sidekudostaudit ovat ryhmä kroonisia autoimmuunitauteja, joiden etiologia on tuntematon. Niiden luonteenomaisia piirteitä ovat kliinisen kuvan monimuotoisuus ja runsaat immunologiset poikkeavuudet, joista tärkeimmät ovat tuman rakenteisiin kohdistuvat autovasta-aineet. Systeemisten sidekudostautien varhaisdiagnostiikka ja luokittelu voi olla vaikeaa, koska oireet ovat usein lieviä, epäspesifisiä ja vaihtelevia ja kliininen kuva ja vasta-ainelöydökset saattavat olla samassa taudissa osin erilaisia ja eri taudeissa osin samanlaisia. Kun perusterveydenhuollossa herää epäily systeemisestä sidekudostaudista, se kannattaa varmistaa laboratoriotutkimuksilla. Taulukossa 1 on esitetty tavallisimmat systeemiset sidekudostaudit, niiden yleisimmät ensioireet ja seulonnassa käyttökelpoisimmat laboratoriotutkimukset. Erikoissairaanhoidossa taudinmäärityksen apuna voidaan käyttää kansainvälisesti hyväksyttyjä luokittelukriteerejä (Bohan ja Peter 1975, Masi ym. 1980, Tan ym. 1982, Alarcon-Segovia ja Cardiel 1989, Vitali ym. 1993). Diagnostiikkaa helpottavat edelleen kullekin sidekudostaudille ominaiset merkkivasta-aineet, jotka ovat joko spesifisiä tai esiintyvät kaikilla tai lähes kaikilla potilailla (taulukko 1) (Kurki 1992). Klassista systeemistä sidekudostautia sairastavien lisäksi on suuri joukko potilaita, joilla esiintyy vain yksittäisiä oireita, löydöksiä tai poikkeavia autovasta-aineita (esim. Raynaud n oireyhtymä ja tumavasta-aineet) mutta klassisten tautien kriteerit eivät täyty. Tällainen epäspesifinen tai epätäydellinen sidekudostauti voi pysyä pitkään vähäoireisena, rauhoittua kokonaan tai muuttua myöhemmin selväpiirteiseksi taudiksi (Alarcon 2000). Limittynyttä oireyhtymää sairastavilla todetaan joitakin kahteen tai Duodecim 2004;120:1876 83 H. Julkunen ja S. Ekblom-Kullberg
TAULUKKO 1. Tavallisimpien systeemisten sidekudostautien ensioireet, seulontakokeet ja merkkivasta-aineet. Varsinaiset reumaattiset niveltulehdukset on jätetty pois taulukosta. Sairaus Tavallisimmat ensioireet Seulontakokeet Merkkivasta-aine Antigeeni Systeeminen lupus Nivelsäryt ja -turvotukset, kuumeilu, Tumavasta-aineet Natiivi-DNA Kaksoiskierteinen DNA erythematosus perhosihottuma, herkkyys Sm U-RNP-partikkelit (SLE) auringolle, pleuriitti Primaari Sjögrenin Suun ja silmien kuivuus, nivelsäryt, Reumatekijä, tuma- SS-A (Ro) Ro-RNP-partikkeli syndrooma väsymys vasta-aineet SS-B (La) RNA-proteiini Sekamuotoinen Makkaramaiset sormet, Raynaud n Reumatekijä, tuma- U1-RNP U1-RNP-partikkeli sidekudostauti oireyhtymä, nivelsäryt ja -turvo- vasta-aineet (MCTD) tukset, SLE:n kaltaiset ihottumat Poly- ja dermato- Lihasten heikkous ja arkuus, silmä- Kreatiinikinaasi Jo-1 Histidyylisiirtäjämyosiitti luomien ja sormien ojentaja- RNA-syntetaasi puolen ihottuma Systeeminen Raynaud n oireyhtymä, nivelsäryt, Reumatekijä, tuma- Scl-70 Topoisomeraasi I skleroosi ihon turpoaminen ja kiinteyty- vasta-aineet minen Vaskuliiitit Kuume, nivel- ja lihassäryt, iho- Lasko, C-reaktiivinen ANCA Neutrofiilien sytooireet, munuais- ja keuhko- proteiini, perus- plasma-antigeenit muutokset verenkuva, virtsan perustutkimukset SS-A (Ro) ja SS-B (La) = Sjögrenin syndrooma A ja B-vasta-aineet, ANCA = neutrofiilien sytoplasmavasta-aineet Useissa laboratorioissa Sm-, RNP-, SS-A-, SS-B-, Jo-1- ja Scl-70-vasta-aineet sisältyvät ENA-vasta-aineiden määritykseen (extractable nuclear antigens). CREST-syndrooma (kalsinoosi, Raynaud n oireyhtymä, ruokatorven hypomotiliteetti, sklerodaktylia, teleangiektasiat) on harvinainen systeemisen skleroosin variantti, jonka serologinen merkki on sentromeerivasta-aine useampaan eri sidekudostautiin sopivia tyypillisiä kliinisiä löydöksiä, usein yhdessä spesifisen vasta-aineen kanssa, esimerkiksi sekamuotoinen sidekudostauti (MCTD) ja U1-RNP-vasta-aineita. Samalla potilaalla voi olla myös kaksi eri sidekudostautia (kahden taudin kriteerit täyttyvät), tai sidekudostauti esiintyy yhdessä jonkin muun reumaattisen tai kohde-elinspesifisen autoimmuunitaudin kanssa (Brand ym. 1992, Horiki ym. 1996). Klassista sidekudostautia sairastavien joukosta löytyy alaryhmiä, joiden sisällä taudinkuva on samanlainen tai joilla tietyt autovasta-aineet liittyvät tiettyihin kliinisiin löydöksiin (esim. myosiittien alaryhmät tai fosfolipidivasta-aineet ja tromboosi). Tässä artikkelissa pohditaan aikuispotilaiden systeemisten sidekudostautien diagnostiikkaan ja luokitteluun liittyviä kysymyksiä, osin esimerkkitapausten valossa. Varsinaiset reumaattiset niveltulehdukset ja vaskuliitit ohitetaan Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus vain maininnalla. Systeemisten sidekudostautien hoitoa on käsitelty tuoreessa suomalaisessa oppikirjassa (Gripenberg-Gahmberg ja Konttinen 2002). Ensioireista diagnoosiin Systeemisten sidekudostautien ensioireet alkavat useimmiten vuosia ennen varsinaisen taudin toteamista. Systeemisessä lupuksessa (SLE) viive ensioireista diagnoosiin on keskimäärin kaksi vuotta (Cervera ym. 1993), ja primaarissa Sjögrenin syndroomassa silmien ja suun kuivuus on vaivannut potilasta keskimäärin 7 9 vuotta, ennen kuin oireille löydetään oikea selitys (Manthorpe 2002). Jos Raynaud n oireyhtymä liittyy alkavaan sidekudostautiin, voidaan perustauti todeta yleensä ensimmäisen kahden vuoden aikana. Joskus sidekudostautien ensioireet alkavat 1877
Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus Klassinen systeeminen sidekudostauti: potilas täyttää tunnetun systeemisen sidekudostaudin diagnostiset kriteerit Epäspesifinen (epätäydellinen) sidekudostauti: potilaalla esiintyy oireita, löydöksiä tai poikkeavia laboratorioarvoja, jotka viittaavat sidekudostauteihin, mutta spesifistä diagnoosia ei voida tehdä Limittynyt oireyhtymä: potilaalla todetaan joitakin vähintään kahteen eri sidekudostautiin sopivia tyypillisiä kliinisiä löydöksiä, joihin liittyy usein spesifinen autovasta-aine Kaksi eri sairautta: potilas täyttää kahden eri sidekudostaudin kriteerit tai hänellä on sidekudostauti yhdessä muun reumaattisen tai kohde-elinspesifisen autoimmuunitaudin kanssa 1 Klassisten sidekudostautien alaryhmät: alaryhmien sisällä taudinkuva on samanlainen tai tietty vasta-aine liittyy tiettyyn elinkomplikaatioon 1 Kyseessä on usein saman autoimmuunioireyhtymän ilmentymät eri elimissä; samalla potilaalla voi olla myös enemmän kuin kaksi sairautta äkillisesti ja rajuina, kuten SLE:ssä, jolloin diagnoosiin päästään nopeastikin. Diagnostinen viive johtuu pääasiassa tautien luonteesta. Oireet ovat alussa niin lieviä, ohimeneviä tai niin hitaasti pahenevia, että potilas ei hakeudu tutkimuksiin, ja vaikka hakeutuisikin, ei tutkiva lääkäri välttämättä tule ajatelleeksi sidekudostaudin mahdollisuutta. Diagnostisella viiveellä ei useinkaan ole vaikutusta ennusteeseen. Ei ole selvää osoitusta siitä, että varhainen diagnoosi parantaisi lievän SLE:n ennustetta, eikä suun kuivuuden nimeäminen alkavaksi primaariksi Sjögrenin syndroomaksi välttämättä muuta hoitoa. Varhaiseen diagnoosiin on kuitenkin pyrittävä, ja yksittäistapauksissa se parantaa selvästi ennustetta. Tällainen voi olla esimerkiksi tilanne, jossa SLE:n ensioireita sairastavan diagnoosi tehdään vasta silloin, kun munuaisen vajaatoiminta on jo edennyt pitkälle tai kehittyneen parapareesin syyksi paljastuukin fosfolipidivasta-ainesyndroomaan liittyvä transversaalimyeliitti. Tällaiset tilanteet ovat kuitenkin harvinaisia. Tavallisia ensioireita Raynaud n oireyhtymä eli sormien kohtauksittainen kalpeneminen ja kylmeneminen ja sitä seuraava verentungos ja helakka punoitus voi olla sidekudostaudin useimmiten systeemisen skleroosin tai MCTD:n ensioire. Lievä Raynaud n oireyhtymä on tavallinen nuorilla naisilla eikä sellaisenaan edellytä jatkotutkimuksia, mutta jos vaiva on hankalampi, kannattaa avoterveydenhoidossa määrittää seulontakokeina lasko, perusverenkuva, tumavasta-aineet, reumatekijä, kreatiinikinaasi ja tehdä virtsan perustutkimukset. Jos tulokset ovat normaalit ja potilas on muuten terve, ei lisätutkimuksia tarvita. Jos potilaalla on vaikea Raynaud n oireyhtymä tai hänellä todetaan muita sidekudostauteihin sopivia löydöksiä tai seulontakokeissa ilmenee poikkeavuuksia, voidaan erikoissairaanhoidossa edetä määrittämällä ENA- (extractable nuclear antigen), natiivi-dna-, Scl-70- ja sentromeerivasta-aineet. Merkkivasta-aineiden esiintyminen ennustaa niille ominaisen sidekudostaudin kehittymistä (taulukko 1) (Kallenberg ym. 1988, Wollersheim ym. 1989). E s i m e r k k i p o t i l a s 1 on 39-vuotias nainen, jolla on esiintynyt valkosormisuutta lapsesta lähtien. Sekundaarisen hedelmättömyyden takia tehdyissä tutkimuksissa todettiin tumavasta-aineita (titteri 5 120). Tarkennetussa anamneesissa tulivat esille myös ajoittainen nivelsärky, suun kuivuus ja herkkyys auringolle. Potilaan sormien iho oli kireä, ja ylävartalossa todettiin teleangiektasioita. Sentromeerivasta-aineet olivat selvästi lisääntyneet (titteri yli 5 000). SS-A-vasta-ainetestien tulokset olivat myös heikosti positiiviset, mutta muita spesifisiä tumavasta-aineita ei todettu. Potilaan oireet ja löydökset sopivat alkavaan CREST-syndroomaan (kalsinoosi, Raynaud n oireyhtymä, ruokatorven motiliteettihäiriö, sklerodaktylia ja teleangiektasiat). Kalsinoosia, nielemisvaikeuksia tai sormien skleroosimuutoksia ei havaittu, ja taudissa oli piirteitä myös Sjögrenin syndroomasta. Hoidoksi aloitettiin pitkävaikutteinen nifedipiinilääkitys (10 mg tarvittaessa). Potilas käy harvakseltaan erikoissairaanhoidon seurannassa. 1878 H. Julkunen ja S. Ekblom-Kullberg
Suun tai silmien kuivuus voi olla systeemisen sidekudostaudin ensioire. Epäiltäessä primaaria Sjögrenin syndroomaa voidaan seulontakokeina määrittää lasko, C-reaktiivinen proteiini, perusverenkuva, reumatekijä ja tumavasta-aineet. Jos laboratorioarvoissa on poikkeavuuksia, tehdään erikoissairaanhoidossa täydentäviä lisätutkimuksia primaarin Sjögrenin syndrooman tai muun sidekudostaudin diagnosoimiseksi. Jos kaikki edellä mainitut laboratoriotutkimukset antavat normaalit tulokset, on autoimmuunitauti kuivan suun tai silmien syynä hyvin epätodennäköinen. Nivelsärkyjä ja ajoittaisia lievät nivelturvotuksia voi esiintyä monta vuotta ennen tulehduksellisen nivelsairauden tai myös systeemisen sidekudostaudin erityisesti SLE:n ja primaarin Sjögrenin syndrooman toteamista. Jos nivelsärkyjä valittavalla potilaalla esiintyy muita sidekudostauteihin sopivia oireita tai havaitaan viitteitä nivelten turvotuksesta, kannattaa määrittää ainakin lasko, perusverenkuva, reumatekijä, tumavasta-aineet ja tehdä virtsan perustutkimukset (lihasoireissa määritetään myös kreatiinikinaasi ja TSH). Laboratoriokokeiden normaalit tulokset puhuvat alkavaa sidekudostautia vastaan mutta eivät sulje sitä pois. Kliininen tutkimus ja laboratoriokokeet kannattaa toistaa, jos oireet ovat hankalia. E s i m e r k k i p o t i l a s 2 on 28-vuotias nainen, jolla oli esiintynyt ajoittaista nivelsärkyä vuosien ajan erityisesti huonolla ilmalla ja rasituksessa. Avoterveydenhuollossa todettiin tumavasta-ainetitterin olevan 1 280. Tarkemmassa anamneesissa tulivat esille herkkyys auringolle ja silmien kuivuminen, jota oli esiintynyt jo vuosien ajan. Kliinisessä tutkimuksessa todettiin nivelarkuutta mutta ei turvotuksia. Kaikki fibromyalgiapisteet aristivat. Tumavasta-aineiden tarkemmassa analyysissa todettiin SS-A-vasta-aineita. Muiden spesifisten tumavasta-aineiden ja reumatekijän määrityksissä saatiin negatiiviset tulokset. Potilaalla katsottiin olevan lieväoireinen primaari Sjögrenin syndrooma, johon liittyi fibromyalgia. Alahuulibiopsian tekemistä ei katsottu tarpeelliseksi. Hoidoksi aloitettiin hydroksiklorokiinilääkitys. Potilas sai siitä kutisevan ihottuman. Nivelsärkyihin hän käyttää tulehduskipulääkkeitä tarpeen mukaan ja ottaa lyhyen kortikosteroidikuurin, jos särky on hankalampaa. Silmiin hän tiputtaa päivittäin kostutustippoja. Potilas käy seurannassa avoterveydenhuollossa. Tumavasta-aineet ja reumatekijä väestössä Tumavasta-aineita todetaan immunofluoresenssitekniikalla noin 4 %:lla verenluovuttajista. Väärät positiiviset löydökset ovat usein pienititterisiä, ja niitä esiintyy erityisesti iäkkäillä naisilla ja sidekudostautia sairastavien sukulaisilla. Suurititterisiä tumavasta-ainelöydöksiä todetaan paitsi sidekudostaudeissa myös syöpätaudeissa, kroonisissa infektioissa, keuhko- ja maksasairauksissa sekä eräiden lääkkeiden käytön yhteydessä (eräät rytmihäiriö- ja verenpainelääkkeet, psyykenlääkkeet ja mikrobilääkkeet). Positiivinen tumavasta-ainelöydös voi edeltää SLE:n tai MCTD:n puhkeamista (Aho ym. 1992). Nämä taudit ovat kuitenkin niin harvinaisia, että arviolta vähemmän kuin yksi prosentti tumavasta-ainepositiivisista terveistä henkilöistä sairastuu myöhemmin SLE:hen tai MCTD:hen. Sattumalta löytynyt pienititterinen tumavasta-ainelöydös oireettomalla henkilöllä ei edellytä jatkotutkimuksia. Jos potilaalla esiintyy kuitenkin oireita tai titterit ovat suuret, suositellaan kliinistä arviota ja tumavasta-aineiden tarkempaa analyysiä erikoissairaanhoidossa (taulukko 1). Reumatekijä todetaan noin 1 5 %:lla terveistä henkilöistä. Väärät positiiviset löydökset ovat usein pienititterisiä. Niitä esiintyy erityisesti vanhemmilla henkilöillä, nivelreumapotilaiden lähisukulaisilla, maksataudeissa ja ohimenevästi erilaisten tulehdusten yhteydessä. Reumatekijä voi edeltää nivelreuman puhkeamista. Suomalaisessa tutkimuksessa se todettiin noin kahdella kolmesta seropositiiviseen nivelreumaan sairastuneesta vuosia ennen oireiden alkua (Aho ym. 1991). On myös todettu, että suuren riskin potilailla, kuten nivelreumaa sairastavien sukulaisilla, ja geneettisesti altteilla pimaintiaaneilla suuri reumatekijäpitoisuus ennustaa nivelreuman puhkeamista (Del Puente ym. 1988, Silman ym. 1991). Mikä on terveen ihmisen riski sairastua nivelreumaan, jos hänellä todetaan sattumalta reumatekijä? Tästä ei ole tarkempaa tietoa, mutta riskiksi on arvioitu noin 5 % (Aho ym. 1985). Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus 1879
Epäspesifinen (epätäydellinen) sidekudostauti Epäspesifisiä sidekudostauteja on vaikea luokitella. Alarcon (2000) jakoi tällaiset potilaat kliinisen kuvan mukaan neljään ryhmään. Osalla potilaista oli vain Raynaud n oireyhtymä, osalla esiintyi suun ja silmien kuivuutta ja osa sairasti polyartriittia ilman muita kliinisiä löydöksiä. Neljännen ryhmän potilailla, joilla katsottiin olevan varsinainen epäspesifinen sidekudostauti, esiintyi vähintään kolme seuraavista oireista tai löydöksistä eri yhdistelminä: Raynaud n oireyhtymä, keratoconjunctivitis sicca, lihaskivut, artriitti tai artralgia, ihottuma, pleuriitti, perikardiitti, keskushermosto-oireet, perifeerinen neuropatia, suurentunut lasko ja väärä positiivinen tulos syfiliksen seulontakokeessa. Kun näin määritettyä varsinaista epäspesifistä sidekudostautia sairastavat potilaat (alun perin 115 potilasta, joista 68 tutkittiin) tutkittiin uudestaan kymmenen vuoden kuluttua, heistä viidesosa oli täysin oireettomia, kolmasosa oli sairastunut tarkemmin määriteltyyn autoimmuunitautiin (useimmiten SLE, nivelreuma tai systeeminen skleroosi), ja puolella potilaista kliininen kuva oli edelleen epäspesifinen. SLE: n kehittymistä ennustivat parhaiten nuori ikä, suuret tumavasta-ainepitoisuudet sekä Sm- ja DNA-vasta-aineet. E s i m e r k k i p o t i l a s 3 on 20-vuotias nainen, jolla oli esiintynyt useiden vuosien ajan vaihtelevaa nivelsärkyä varsinkin rasituksen jälkeen ja aamuisin. Sormet muuttuivat kylmässä valkoisiksi ja ajoittain sinisiksi. Avoterveydenhuollon tutkimuksissa todettiin tumavasta-ainetitteriksi yli 5 000 ja värjäyskuvio oli homogeeninen. Tarkennetussa anameesissa ei tullut esiin mitään muuta sidekudostautiin sopivaa oiretta, eikä nivelissä todettu turvotuksia. Lasko oli 32 mmhg, CRP-pitoisuus normaali, reumatekijää ei todettu, ja kaikki spesifiset tumavasta-ainemääritykset antoivat negatiivisen tuloksen. Komplementti C3:n ja C4: n määritystulokset olivat toistetusti normaalit. Hoidoksi aloitettiin hydroksiklorokiinilääkitys annoksella 300 mg x 1 ja tarvittaessa käytettävä tulehduskipulääkitys. Lääkityksen aikana potilaalla esiintyi ohimenevästi lisääntynyttä kipua ranteissa, sormissa ja polvissa ja lasko suureni arvoon 55 mm/h (CRP-pitoisuus oli normaali). Oireet helpottuivat lyhyen oraalisen kortikosteroidihoidon aikana. Myöhemmin ei niveloireita ole enää esiintynyt, ja sormien kylmyyteen potilas on sopeutunut. Hydroksiklorokiinilääkitystä jatketaan, ja potilasta seurataan harvakseltaan erikoissairaanhoidossa. TAULUKKO 2. Kaksi systeemistä sidekudostautia tai systeeminen sidekudostauti yhdessä muun reumaattisen tai elinspesifisen autoimmuunitaudin kanssa (tavallisimpia yhdistelmiä). Systeeminen lupus; nivelreuma, systeeminen skleroosi, Sjögrenin syndrooma, myosiitti, myasthenia gravis, autoimmuunityreoidiitti, autoimmuunihepatiitti ja autoimmuunitrombosytopenia Systeeminen skleroosi; nivelreuma, Sjögrenin syndrooma, myosiitti ja primaarinen biliaarinen kirroosi Primaari Sjögrenin syndrooma; autoimmuunityreoidiitti, myosiitti, renaalinen tubulaarinen asidoosi, keliakia, pernisioosi anemia ja primaarinen biliaarinen kirroosi Polymyosiitti; Sjögrenin syndrooma ja systeeminen skleroosi Limittyneet oireyhtymät ja usean sairauden esiintyminen samalla potilaalla Limittyneillä oireyhtymillä tarkoitetaan väljästi määriteltyinä sairauksia, joissa potilaalla esiintyy kahteen tai useampaan klassiseen sidekudostautiin sopivia tyypillisiä kliinisiä löydöksiä. Limittyneen oireyhtymän tiukemman määritelmän mukaan siirtymämuotoiseen taudinkuvaan pitäisi liittyä myös spesifinen vasta-aine. Tavallisimpia jälkimmäisen määritelmän mukaisia sairauksia ovat sklerodermatomyosiitti (Pm/Scl-vastaaine), polymyosiitti ja fibrotisoiva alveoliitti (Jo- 1-vasta-aine) ja MCTD (U1-RNP-vasta-aine). Myös kaksi systeemistä sidekudostautia voi esiintyä yhdessä (kahden taudin kriteerit täyttävät), ja systeeminen sidekudostauti saattaa liittyä muuhun reumaattiseen tai kohde-elinspesifiseen autoimmuunitautiin. Taulukossa 2 on esitetty tavallisimpia tällaisia yhdistelmiä, joissa on kysymys enemmänkin saman autoimmuunioireyhtymän eri ilmentymistä kuin varsinaisesti kahdesta eri sairaudesta. Monilla systeemisillä sidekudostaudeilla ja kohde-elinspesifisillä autoimmuunitaudeilla on yhteinen altistava perimä, mikä osaltaan selittää yhdistelmien yleisyyden. Sekamuotoinen sidekudostauti Yhdysvaltalainen reumatologi Gordon Sharp työtovereineen kuvasi vuonna 1972 uuden sidekudostaudin. Sen ominaispiirteiksi määriteltiin ribonukleoproteiiniantigeeneihin (RNP) kohdis- 1880 H. Julkunen ja S. Ekblom-Kullberg
tuvien vasta-aineiden suuret pitoisuudet, SLE:n, systeemisen skleroosin ja polymyosiitin kliiniset piirteet, taudinkuvan suhteellinen lievyys ja hyvä vaste kortikosteroidihoitoon. Tauti sai nimen MCTD. Sen tyypillisimmät oireet ovat artriitti tai artralgia, käsien turvotus, Raynaud n oireyhtymä ja myosiitti. MCTD:n asema itsenäisenä tautina asetettiin myöhemmin kyseenalaiseksi. Osa potilaista täytti systeemisen skleroosin, SLE:n, nivelreuman tai polymyosiitin kriteerit (Van den Hoogen ym. 1994), tauti ei ollutkaan kaikilla potilailla lievä, eikä se aina reagoinut suotuisasti kortisoniin. Lisäksi U1-RNP-vasta-aineita tavattiin pieninä pitoisuuksina monissa muissakin sidekudostaudeissa kuin MCTD:ssä. Nimityksen epäspesifinen sidekudostauti katsottiin soveltuvan paremmin edellä kuvattuihin tapauksiin kuin nimityksen MCTD (Nimelstein ym. 1980, Black ja Isenberg 1993, Van den Hoogen ym. 1994). Toiset asiantuntijat ovat kuitenkin sitä mieltä, että MCTD:tä voidaan pitää omana erillisenä tautikokonaisuutenaan aivan kuten muitakin klassisia ja usein monimuotoisia systeemisiä sidekudostauteja (Smolen ja Steiner 1998). MCTDpotilaiden oireet ja löydökset ovat erilaisia kuin muissa sidekudostaudeissa, ja suuret RNP-vastaainepitoisuudet ennustavat MCTD:n kehittymistä potilailla, joilla alkuvaiheen oireet ovat lieviä ja epämääräisiä (Piirainen 1990, Lundberg ym. 1992). Edelleen on todettu, että MCTD-potilaiden perinnöllinen tausta ja RNP-vasta-aineiden ominaisuudet ovat erilaisia kuin muissa sidekudossairauksissa (Smolen ja Steiner 1998). Näkemykset taudin itsenäisestä olemuksesta ovat siis jonkin verran ristiriitaiset. On kuitenkin selvää, että ainakin tiettyyn aikaan potilaan tautia voidaan pitää tyypillisenä MCTD:nä. E s i m e r k k i p o t i l a s 4 on 44-vuotias nainen, joka alkoi 33-vuotiaana kärsiä sormien, ranteiden ja päkiöiden symmetrisestä aamujäykkyydestä ja turvotuksesta. Lasko oli 14 mmhg, ja reumatekijämäärityksen tulos oli positiivinen. Potilaan sairautta pidettiin aluksi nivelreumana, ja hänelle aloitettiin yhdistelmälääkitys, johon kuuluivat sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, metotreksaatti ja kortisoni. Tämän lääkityksen aikana potilas sai kuumetta ja kutisevaa ihottumaa ja hänen imusolmukkeensa turposivat. Allergiseksi katsotun reaktion takia hoitoa jatkettiin pelkällä kortisonilla. Ihottuma rauhoittui, mutta niveloireet TAULUKKO 3. Myosiittien ja systeemisen skleroosin alaryhmiä. Myosiitti polymyosiitti dermatomyosiitti inkluusiokappalemyosiitti paraneoplastinen myosiitti muihin sidekudostauteihin liittyvät myosiitit Systeeminen skleroosi (skleroderma) Systeemisen skleroosi diffuusi systeeminen skleroosi rajoittunut systeeminen skleroosi, CREST systeeminen skleroosi ilman sklerodermaa limittyneet oireyhtymät Ihon paikallinen skleroderma morphaea, läiskittäinen ihomuutos lineaarinen skleroderma, juostemainen ihomuutos pahenivat. Tässä vaiheessa todettiin suuria RNP-vasta-ainepitoisuuksia veressä. Myöhemmin ilmaantuivat sormien herkkyys kylmälle ja aurinkoihottuma. Sairauden oireet ja löydökset sopivat MCTD:hen. Potilaan taudinkuva on seurannassa ollut sangen lievä. Hänellä on esiintynyt vaihtelevia nivelsärkyjä ja -turvotuksia, mutta vaikeampia sisäelinkomplikaatioita ei ole kehittynyt. Jatkuvana lääkityksenä potilas käyttää hydroksiklorokiinia ja pahenemisvaiheissa tulehduskipulääkkeitä ja lyhytaikaisesti kortikosteroideja. Raynaud n oireyhtymään auttaa lämmin vaatetus. Systeemisten sidekudostautien alaryhmät Samaa systeemistä sidekudostautia sairastavien joukosta voidaan erottaa alaryhmiä, joiden sisällä taudinkuva on samanlainen tai joissa tietty autovasta-aine liittyy tiettyyn elinkomplikaatioon. Taulukossa 3 on esitetty myosiit tien ja systeemisen skleroosin jako tavallisimpiin alaryhmiin ja taulukossa 4 autovasta-aineiden ja kliinisten komplikaatioiden yhteyksiä. On mahdollista, että sidekudostautien alaryhmiin kuuluvilla potilailla on yhteisiä geneettisiä tekijöitä, jotka selittävät samanlaiset kliiniset ilmentymät ja spesifisten vasta-aineiden esiintymisen. On myös ilmeistä, että vasta-aineiden merkitys autoimmuunisairauksien tiettyjen komplikaatioiden patogeeneesissä on tärkeä. E s i m e r k k i p o t i l a s 5 on 33-vuotias nainen. Vuonna 1993 hän kärsi ensimmäisen synnytyksensä aikana kovasta vatsakivusta. Synnytyksenjälkeisenä päivänä teh- Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus 1881
TAULUKKO 4. Tavallisia autovasta-aineisiin liittyviä kliinisiä löydöksiä systeemisissä sidekudostaudeissa. Autovasta-aine Kliininen kuva Tauti Fosfolipidi Tromboosi, keskenmenot SLE, MCTD, primaari fosfolipidivasta-ainesyndrooma SS-A ja SS-B Neonataalilupus, sydämen synnynnäinen Primaari Sjögrenin syndrooma, SLE eteis-kammiokatkos, subakuutti iholupus RNP Sormien turvotus, myosiitti MCTD, SLE Natiivi-DNA Nefriitti (aktiivinen sairaus) SLE On ilmeistä, että vasta-aineiden merkitys autoimmuunisairauksien tiettyjen komplikaatioiden etiopatogeneesissä on tärkeä. Lyhenteet: ks. taulukko 1. E s i m e r k k i p o t i l a s 6 on 58- vuotias nainen. Muutamia kuukausia ennen naimisiin menoa vuonna 1966 hän alkoi saada auringosta punertavaa ihottumaa poskipäihin. Vuosina 1966 76 hänellä oli yhdeksän alkudyssä laparotomiassa maksan oikea lohko todettiin sinipunertavaksi. Potilaalle kehittyi akuutti maksanekroosi (ALAT-aktiivisuus suureni arvoon 6 100 U/l ja AFOS-aktiivisuus arvoon 2 100 U/l). Maksabiopsiassa todettiin laaja iskeeminen ja hemorraginen nekroosi ja laskimotrombooseja. Anurian takia aloitettiin dialyysihoidot ja varauduttiin maksansiirtoon. Potilas toipui kuitenkin nopeasti, mu nuaisten toiminta elpyi, ja maksa-arvot korjaantuivat kolmen viikon aikana. Diagnoosi jäi tässä vaiheessa epäselväksi. Vuonna 1997 potilaalla alkoi esiintyä nivelkipuja, kuumeilua ja rintakipuja ja imusolmukkeet suurenivat. Todettiin leukopenia, ja tuma- ja natiivi-dna-vasta-ainemääritysten tulokset olivat positiiviset. Hoidoksi aloitettiin Systeemiset sidekudostaudit ovat kroonisia autoimmuunisairauksia, joiden varhaisdiagnostiikka ja luokittelu on usein vaikeaa kliinisen kuvan suuren heterogeenisuuden takia. Reumatekijän ja tumavasta-aineiden määritykset ovat perusterveydenhuollon käyttökelpoisimmat seulontatestit epäiltäessä systeemistä sidekudostautia. Erikoissairaanhoidossa systeemisten sidekudostautien diagnostiikkaa ja luokittelua helpottavat kansainvälisesti hyväksytyt kriteerit ja kullekin sidekudostaudille ominaiset merkkivasta-aineet. Epäspesifistä (epätäydellistä, piilevää) sidekudostautia sairastavilla esiintyy vain joitakin klassisiin sidekudostauteihin sopivia kliinisiä ilmentymiä, ja heillä autovastaaineiden profiili ja seuranta kertovat ennusteesta. Samaa systeemistä sidekudostautia sairastavien joukosta voidaan erottaa alaryhmiä, joiden sisällä taudinkuva on samanlainen tai joilla tietty autovasta-aine liittyy tiettyyn elinkomplikaatioon. hydroksiklorokiinilääkitys. Loppuvuodesta 1997 potilas sairasti tonsilliitin, johon liittyi streptokokki A -sepsis. Samalla todettiin oikean jalan reisilaskimon akuutti tromboosi, johon annettiin liuotushoito, ja vanhempi vasemman säären tromboosi. Tässä vaiheessa potilaalla todettiin lupusantikoagulantti ja heikosti positiiviset antikardiolipiinivasta-ainearvot. Niiden perusteella arveltiin, että synnytyksenjälkeinen maksanekroosi oli poikkeavaan hyytymistaipumukseen liittyvä maksalaskimoiden laaja tromboosi. Potilas täytti SLE:n diagnostiset kriteerit. Lääkityksenä olivat hydroksiklorokiini, prednisoni ja varfariini, joista viimeksi mainittua suunniteltiin käytettäväksi pysyvästi. Vuonna 1998 alkanut raskaus keskeytettiin, koska siihen katsottiin liittyvän suuri komplikaatioriski. Kaksi vuotta myöhemmin potilas tuli kuitenkin uudestaan raskaaksi eikä enää halunnut keskeytystä. Lääkityksenä alettiin käyttää pienimolekyylistä hepariinia ja kortikosteroidihoitoa jatkettiin. Raskauden viimeisen kolmanneksen aikana potilas sai vasemman reisilaskimon tukoksen, joka hoidettiin suurennetulla hepariiniannoksella. Synnytys käynnistettiin 36. raskausviikolla, kun sikiöllä todettiin kasvun hidastuma. Lapsi oli terve ja painoi 2 300 grammaa. Heti synnytyksen jälkeen potilas sai taas kovan vatsakivun. Maksa-arvoista ALAT-aktiivisuus suureni arvoon 220 U/ l ja ASAT-aktiivisuus arvoon 273 U/l. Nämä muutokset korjaantuivat viikossa. Vatsan magneettikuvauksessa todettiin 3 4 senttimetrin läpimittaisia maksainfarkteiksi sopivia alueita. Nykyisin lääkityksenä ovat varfariini ja prednisoni. Neljättä raskautta potilas ei enää suunnittele. 1882 H. Julkunen ja S. Ekblom-Kullberg
raskauden keskenmenoa. Keskenmenotaipumuksen takia tehdyissä selvityksissä todettiin tumavasta-aineita (titteri 1 280). Kymmenennen raskauden alussa aloitettiin prednisonihoito annoksin 5 mg x 1. Tämä raskaus eteni hyvin kunnes 28. raskausviikolla todettiin sikiön sydämessä kolmannen asteen eteis-kammiokatkos. Synnytys tapahtui sektiolla 39. raskausviikolla. Lapselle asennettiin pian syntymän jälkeen sydämentahdistin. Vuosina 1980 91 potilaalla oli vielä kuusi keskenmenoa. Raskausongelmien ja sidekudostautiepäilyn takia tehdyissä laboratoriokokeissa todettiin leukopenia, positiiviset natiivi-dna-vasta-ainearvot ja komplementti C4:n pieni pitoisuus. SS-A ja SS-B vasta-ainearvot ovat huomattavasti suurentuneet. Vaikka tällä SLE:tä sairastavalla naisella oli 15 keskenmenoa, hänellä ei todettu eri menetelmillä tehdyissä toistuissa määrityksissä fosfolipidivasta-aineita. Keskenmenotaipumuksen syy jäi epäselväksi. Synnynnäistä eteis-kammiokatkosta sairastava lapsi on nykyisin 25-vuotias, ja hänellä on pysyvä sydämentahdistin. Lopuksi Potilaalla voi olla systeeminen sidekudostauti jos oireina ovat kuume, väsymys, nivelsäryt ja -turvotukset, suun ja silmien kuivuus, sormien herkkyys kylmälle, lihasten heikkous ja arkuus, pleuriitti tai erilaiset ihottumat. Epäily taudista voidaan vahvistaa määrittämällä ainakin tumavasta-aineet ja reumatekijä. Sidekudostaudit diagnosoidaan ja luokitellaan erikoissairaanhoidossa, joka vastaa myös vaikeimpien tautien seurannasta ja hoidosta. Tavallisia perusterveydenhuollossa hoidettavia ja seurattavia sidekudostauteja ovat lievä SLE ja primaari Sjögrenin syndrooma. Kirjallisuutta Aho K, Palosuo T, Paunio V, Puska P, Aromaa A, Salonen JT. When does rheumatoid arthritis start? Arthritis Rheum 1985;28:485 9. Aho K, Heliövaara M, Maatela J, Tuomi T, Palosuo T. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18:1282 4. Aho K, Koskela P, Mäkitalo R, Heliövaara M, Palosuo T. Antinuclear antibodies heralding the onset of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1992;19:1377 9. Alarcon GS. Unclassified or undifferentiated connective tissue diseases. Baill Clin Rheumatol 2000;14:125 37. Alarcon-Segovia D, Cardiel MM. Comparison between three diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Study of 593 patients. J Rheumatol 1989;16:328 34. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis: part I and part II. N Engl J Med 1975;292:344 7, 403 7. Black C, Isenberg D. Mixed connective tissue disease-goodbye to all that. Br J Rheumatol 1993;32:348 9. Brand CA, Rowley MJ, Tait BD, Muirden KD, Whittingham SF. Coexistent rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: clinical, serological, and phenotypic features. Ann Rheum Dis 1992; 51:173 6. Cervera R, Khamashta M, Font J ym. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine 1993;72:13 24. Del puente A, Knowler WC, Pettit DJ, Bennet PH. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor titer in a longitudinal population study. Arthritis Rheum 1988;31:1239 44. Gripenberg-Gahmberg M, Konttinen Y. Systeemiset sidekudostaudit. Kirjassa: Leirisalo-Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E, toim. Reumataudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2002, s. 222 46. Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, ym. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients: clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity. Arthritis Rheum 1996;39:152 6. Kallenberg C, Wouda A, Hoet M, van Venrooij W. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud s phenomenon: a six year follow up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunoblotting. Ann Rheum Dis 1988;47:634 41. Kurki P. Tumavasta-aineiden ennustearvo reumataudeissa. Duodecim 1992;108:1380 2. Lundberg I, Nyman U, Petterson I, Hedfors E. Clinical manifestations and anti-(u1)snrnp antibodies: a prospective study of 29 patients with anti-rnp antibody positive patients. Br J Rheumatol 1992; 31:811 7. Manthorpe R. Sjögren`s syndrome criteria. Ann Rheum Dis 2002;61:482 4. Masi AT, Rodnan GP, Medsger TA Jr, ym. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980;23:581 90. Nimelstein SH, Brody S, McShane D, Holman MR. Mixed connective tissue disease: a subsequent evaluation of the original 25 patients. Medicine 1980;59:239 48. Piirainen H. Patients with arthritis and anti-u1-rnp antibodies: a 10-year follow-up. Br J Rheumatol 1990;29:345 8. Sharp GC, Irwin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972;52:148 59. Silman AJ, Ollier WER, Mageed RA. Rheumatoid factor detection in the unaffected first degree relatives in families with multicase rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:512 4. Smolen JS, Steiner G. Mixed connective tissue disease: to be or not to be? Arthritis Rheum 1998;41:768 77. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, ym. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271 7. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, ym. Preliminary criteria for the classification of Sjögren`s syndrome. Results of an EEC prospective concerted action. Arthritis Rheum 1993;36:340 7. Van den Hoogen FH, Spronk PE, Boerboms AM, ym. Long-term follow-up of 46 patients with anti-(u1)snrnp antibodies. Br J Rheumatol 1994;33:1117 20. Wollersheim H, Thien Th, Hoet M, van Venrooij W. The diagnostic value of several immunological tests for anti-nuclear antibody in predicting the development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud`s phenomenon. Eur J Clin Invest 1989;19:535 41. HEIKKI JULKUNEN, dosentti, osastonylilääkäri heikki.julkunen@hus.fi HYKS, Peijaksen sairaala 01400 Vantaa SUSANNE EKBLOM-KULLBERG, LL, vs. erikoislääkäri HYKS:n reumaklinikka 00290 Helsinki Systeemisten sidekudostautien monimuotoisuus 1883