Mistä ennenaikainen synnytys johtuu? Minnamaija Kekki ja Jorma Paavonen

Katsaus Mistä ennenaikainen synnytys johtuu? Minnamaija Kekki ja Jorma Paavonen Ennenaikaisen synnytyksen ehkäiseminen ja etiologian selvittäminen ovat erityisesti kehittyneissä maissa obstetriikan suurimpia haasteita. Ennenaikainen synnytys on suuri lääketieteellinen ja terveystaloudellinen ongelma, joka aiheuttaa monille perheille ahdistusta ja kärsimystä. Ennenaikaisesti syntyneen lapsen sekä lyhyen että pitkän aikavälin suuria ongelmia ovat runsas kuolleisuus, vaikea sairastavuus ja vammautuminen. Kolmasosa ennenaikaisista synnytyksistä on lääketieteellisin perustein aiheutettuja. Yli puolet on itsestään käynnistyviä, ja niiden etiologia jää enimmäkseen avoimeksi. Vaikka spontaanin ennenaikaisen synnytyksen syyn selvittämiseksi on viimeisen vuosikymmenen aikana tehty runsaasti tutkimuksia, ei tämän häiriön ennustamisessa tai ehkäisyssä ole kuitenkaan tapahtunut mitään konkreettista edistystä. Ennenaikaisesti synnyttävät naiset olisi kuitenkin tärkeää löytää jo varhain raskauden aikana, jotta riskisynnyttäjät saataisiin erityistarkkailun- ja hoidon piiriin ja ennenaikaisesti syntyvän lapsen ennustetta voitaisiin parantaa. Ennenaikaisuus on edelleen suurin vastasyntyneen terveyttä ja henkeä uhkaava vaara, vaikka tehohoidon ansiosta yhä pienemmät ennenaikaisesti syntyneet selviävät. Kaikkein pienimpien ennenaikaisesti syntyneiden hoito vaatii pediatrista huippuosaamista usein monia viikkoja kestävän ja useita kymmeniätuhansia euroja maksavan tehohoidon aikana. Suurimmassa vaarassa ovat hyvin pienet, 24. 25. raskausviikolla syntyvät lapset: heidän kuolleisuutensa on 40 % (Tommiska ym. 2001) ja eloon jääneistä 60 %:lla ilmenee neurologisia häiriöitä, joista vaikeimpia ovat CP-vamma ja älyllinen kehitysvammaisuus (Olsén ja Vainonpää 2000, Salokorpi ym. 2001). Osalla häiriöt ilmenevät vasta kouluiässä oppimis- ja keskittymisvaikeutena (Hille ym. 2001, Bhutta ym. 2002). Ennenaikaisesti syntynyt lapsi tarvitsee sairaalahoidon lisäksi useiden vuosien ajan monenlaisia tukitoimia. Infektoitunut ennenaikaisesti syntynyt lapsi on erityisen suuressa vaarassa, sillä infektio lisää riskiä saada CP-vamma (Hallman 1999). Ennenaikaisen synnytyksen ennustaminen on vaikeaa. Yli puolessa tapauksista syy jää epäselväksi. Tiedossa on suuri joukko ennenaikaisen synnytyksen riskiä lisääviä tekijöitä, mutta näiden avulla löydetään vain viidesosa ennenaikaisesti synnyttävistä naisista. Lisäksi kolmasosalla ennenaikaisesti synnyttävistä naisista ei ole yhtään tunnettua riskitekijää (Hakala ja Ylikorkala 1989). Koska spontaani ennenaikainen synnytys on usein täydellinen yllätys, todellisessa vaarassa olevia naisia olisi tärkeä pystyä löytämään jo äitiysneuvolassa väestötason seulonnalla. Riskiryhmän naisiin voitaisiin suunnata tarkempi huomio, ja tarpeen mukaan voitaisiin harkita kortikoidisteroidihoitoa synnytyssairaaloissa ennenaikaisesti syntyvän lapsen ennusteen parantamiseksi. Viime vuosina suurin mielenkiinto on kohdistunut synnytyskanavan infektion ja ennenai- Duodecim 2003;119:1137 45 1137

kaisen synnytyksen yhteyden tutkimiseen. Ilmeisesti jo raskauden alkuvaiheessa tai jopa ennen raskauden alkamista esiintyvä emättimen bakteeritasapainon häiriö samoin kuin suun bakteeriekologian häiriöt voivat huonontaa raskauden ennustetta. Tulevaisuudessa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisy pitäisikin ehkä aloittaa jo raskautta suunniteltaessa (Kekki ym. 2001b). Ennenaikainen synnytys WHO:n (1997) kriteerien mukaan synnytys on ennenaikainen, jos se käynnistyy ennen 37. raskausviikon täyttymistä. Yleisesti käytetään myös termiä hyvin ennenaikainen synnytys, jolla tarkoitetaan ennen 32. raskausviikkoa tapahtuvaa synnytystä. Perinteisesti lääketieteessä on pidetty ennenaikaisen synnytyksen alarajana 20:tä raskausviikkoa, vaikka tämänikäisellä keskosella ei ole mitään selviytymisen mahdollisuuksia (Amon 1999). Kliinisessä käytössä hyväksytympi ennenaikaisen synnytyksen alaraja onkin 23 24 raskausviikkoa, mikä vastaa 500 g:n painoa (Slattery ja Morrison 2002). Suomessa synnytykseksi määritetään vähintään 22 raskausviikon ( 22+0) ikäisen tai vähintään 500 gramman painoisen sikiön tai lapsen synnytykseen johtava tapahtuma (Koskinen ym. 1999). Ennenaikainen synnytys voi olla itsestään tai hoitotoimin käynnistyvä. Keskimäärin kolmasosa ennenaikaisista synnytyksistä on äidin tai sikiön indikaatioin aiheutettuja. Tällöin perusteena raskauden päättämiselle on esimerkiksi vaikea raskausmyrkytys tai istukkaperäinen syy. Spontaani ennenaikainen synnytys käynnistyy tavallisimmin ennenaikaisella lapsivedenmenolla ja kolmanneksessa tapauksista supistuksin. Kohdunkaulakanavan heikkous on arvioitu olevan syynä 8 15 %:ssa ennenaikaisista synnytyksistä (Kekki 2002). Kirjallisuuden mukaan neonataaliajan kuolleisuuden taustalla on 75 90 %:ssa tapauksista ennenaikaisuus (Amon 1999). Suomessa osuus on hieman alle 70 % (Koskinen ym. 1999). Vaikein neonataaliajan sairastavuus ja kuolleisuus liittyy ennen 32. raskausviikkoa syntyneisiin lapsiin. Näiden pienten ennenaikaisesti syntyneiden lasten osuus kaikista ennenaikaisesti syntyneistä on vajaat 20 %. Yli 80 % ennenaikaisista synnytyksistä ajoittuu 32. ja 37. raskausviikon välille, jolloin kuolleisuus on vain 3 4 % (Amon 1999). Ennenaikaisen synnytyksen esiintyvyys Kehittyneissä maissa ennenaikaisten synnytysten määrä on ollut kasvussa. Yhdysvalloissa ennenaikaisten synnytysten osuus oli vuonna 1980 9,5 % ja vuonna 1998 jo 11 % (Kekki 2002). Myös Suomessa ennenaikaisten synnytysten osuus on ollut hitaassa kasvussa. Vuonna 1990 se oli 4,9 % ja vuonna 2000 5,6 % (Stakes 2001). Vuonna 2000 Suomessa syntyi noin 3 600 lasta ennenaikaisesti. Näistä lapsista 540 syntyi alle 1 500 g:n painoisina ja 239 alle 1000 g:n painoisina (Stakes 2001). Kehitysmaista esimerkiksi Mosambikissa ennenaikaisten synnytysten esiintyvyydeksi on raportoitu 15,4 %. Kehitysmaissa ennenaikainen synnytys ei kuitenkaan ole perinataaliajan ongelmista merkittävin vaan suurimmat ongelmat johtuvat köyhyyden aiheuttamasta aliravitsemuksesta ja tartuntataudeista (Unicef 2001). Ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä Ennenaikaisen synnytyksen klassisia syitä ovat vaikea raskausmyrkytys, monisikiöraskaus, sikiön epämuodostuma tai kasvun hidastuma ja aiempi ennenaikainen synnytys. Taulukossa 1 on esitetty ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä kahden suomalaisen tutkimuksen mukaan (Hakala ym. 1987, Hartikainen-Sorri ja Sorri 1989). Lisäksi synnyttäjän etninen tausta, erityisesti afroamerikkalaisuus, on vahva ennenaikaisen synnytyksen riskitekijä: se lisää ennenaikaisen synnytyksen riskin kaksinkertaiseksi valkoihoiseen synnyttäjään verrattuna. Kaikkein varhaisimpien eli ennen 28. raskausviikkoa tapahtuvien synnytysten osalta vaara on lähes nelinkertainen (Paneth 1995). Näiden vahvojen riskitekijöiden lisäksi ennenaikaiselle synnytykselle on todettu lukuisia demografisia, sosioekonomisia ja lääketieteellisiä syitä, mutta niiden 1138 M. Kekki ja J. Paavonen

Taulukko 1. Ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä Suomessa (Hakala 1987, Hartikainen-Sorri ja Sorri 1989). Ennenaikainen Spontaani ennenaikainen synnytys yleensä synnytys Riskitekijä OR CI OR CI Monisikiöraskaus 8,4 6,9 10,3 Raskaudenaikainen lääkitystä 7,3 2,3 23,6 4,2 0,9 19,2 vaativa verenpainetauti Sikiön malformaatiot 5,2 2,2 12,2 5,5 1,9 16,0 Sikiön kasvunhidastuma 3,9 2,0 7,6 2,4 1,1 5,4 Aiempi ennenaikainen synnytys 3,6 2,8 4,7 Ennenaikaiset supistukset 3,5 3,1 3,9 Tupakointi 2,4 1,3 4,5 1,3 1,1 1,5 Alkuraskauden verenvuoto 2,1 1,8 2,5 Myöhäinen neuvolaseurannan 2,0 1,6 2,4 alkaminen Naimattomuus 2,0 1,0 4,1 1,4 1,2 1,6 OR = riskisuhde, CI = 95 %:n luottamusväli, = ei tutkittu ennustearvo on vähäinen, kun ne esiintyvät yksittäin (Hartikainen-Sorri ja Sorri 1989, Mercer ym. 1996). Esimerkiksi sekä ensi- että monisynnyttäjyyden samoin kuin synnyttäjän alle 18 vuoden ja yli 35 vuoden iän on todettu lisäävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Niin ikään naisilla, joiden kohtu on poikkeava (1 3 % naisista), on suurentunut vaara synnyttää ennenaikaisesti (11 37 %)(Heinonen 2000). Jo usean vuosikymmenen ajan on yritetty kehittää erilaisia riskitekijäanalyyseja, jotka ovat sisältäneet kymmeniä eri tekijöitä (Papiernik ja Kaminski 1974). Käytännön työtä ajatellen ne ovat osoittautuneet liian monimutkaisiksi ja epätarkoiksi. Parhaimmillaankin näillä riskipisteityksillä seuloutuu esiin vain viidesosa kaikista ennenaikaisesti synnyttävistä naisista (Hakala ja Ylikorkala 1989). Myöskään synnyttäjän aiemman ennenaikaisen synnytyksen perusteella ei löydetä kuin kymmenesosa riskisynnyttäjistä, vaikka aiempi ennenaikainen synnytys lisääkin vaaraa synnyttää ennenaikaisesti jopa yli kuusinkertaiseksi (Bakketeig ym. 1979). Lisäksi yli kolmasosalla ennenaikaisesti synnyttävistä naisista ei ole yhtään tiedossa olevaa riskitekijää (Hakala ja Ylikorkala 1989). Ennenaikaisen synnytyksen tavanomaiset syyt eivät myöskään yksin kykene selittämään viime vuosina eri puolilla maailmaa raportoitujen ennenaikaisten synnytysten määrän lisääntymistä. Syitä tähän kehitykseen on etsitty muun muassa hedelmättömyyden tehokkaista hoidoista ja monisikiöraskauksien lisääntymisestä niiden takia (Slattery ja Morrison 2002). Esimerkiksi Yhdysvalloissa monisikiöraskauksien osuus on lisääntynyt 18,9:stä 26,9:ään tuhatta synnytystä kohden aikavälillä 1980 97. Myös Suomessa monisikiöraskauksien määrä kasvoi vuoteen 1998 saakka, mutta sen jälkeen määrä on vähentynyt, mikä johtuu todennäköisesti yhden alkion siirtojen yleistymisestä koeputkihedelmöityshoitoja antavissa yksiköissä (Koskinen ym. 1999, Stakes 2001). Monisikiöraskauksien suhteellisen määrän lisääntymisestä kertoo kuitenkin se, että samaan aikaan synnytysten kokonaismäärä on vähentynyt. Lisäksi kirjallisuudessa on raportoitu ennenaikaisen synnytyksen riskin lisääntyneen myös yksisikiöisissä keinoalkuisissa raskauksissa (Slattery ja Morrison 2002). Ennenaikaisen synnytyksen geneettiset syyt Geneettiset tekijät saattavat olla hyvin merkittäviä ennenaikaisen synnytyksen aiheuttajia. Epidemiologisten tutkimusten perusteella tiedetään, Mistä ennenaikainen synnytys johtuu? 1139

että ennenaikaisesti syntyneen äidin riski synnyttää keskonen on suurempi kuin täysiaikaisena syntyneen äidin (Porter ym. 1997). Porterin ym. tutkimuksessa todettiin keskossynnytyksen riskin olevan sitä suurempi, mitä varhemmin äiti itse oli syntynyt. Esimerkiksi oksitosiinin reseptoria säätelevässä geenissä esiintyy väestössä polymorfiaa. Kuitenkin teoria oksitosiinista synnytyksen ensisijaisena käynnistäjänä on osoittautunut vääräksi (Amon 1999). Sen sijaan on mahdollista, että suvuittain esiintyvän ennenaikaisen synnytyksen lisääntyneen riskin taustalla ovat muun muassa tulehdusta ohjailevien sytokiinien ja niiden välityksellä prostaglandiinien tuotannosta huolehtivat geenit. Esimerkiksi interleukiini 1:n (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) geenien polymorfismin on todettu lisäävän ennenaikaisen synnytyksen vaaraa (Genç ym. 2002). Myös pre-eklampsia, joka on yksi tärkeimmistä iatrogeenisen ennenaikaisen synnytyksen syistä, voi etiologialtaan olla geneettinen (Heiskanen ym. 2002). Infektiot Viime vuosina ehkä suurin mielenkiinto on kohdistunut infektion ja ennenaikaisen synnytyksen välisen yhteyden tutkimiseen. Jo pitkään on tiedetty, että moni vaikea bakteeritulehdus voi laukaista ennenaikaisen synnytyksen. Tällaisia ovat esimerkiksi peritoniitti, pyelonefriitti, keuhkokuume sekä listerian, klamydian ja tippurin aiheuttamat tulehdukset (Lyytikäinen ym. 2000, Kekki 2002). Toisaalta myös raskaudenaikaisen oireettoman bakteriurian tiedetään lisäävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä (Romero ym. 1989). Myös suun infektiot, erityisesti parodontiitti, ennenaikaisen synnytyksen syynä ovat herättäneet mielenkiintoa viime vuosina (Offenbacher ym. 1996). Tällaiset subkliiniset infektiot voivatkin olla merkittävimpiä infektioperäisiä ennenaikaiseen synnytykseen johtavia tekijöitä. Ne aiheuttavat jopa 40 % spontaaneista ennenaikaisista synnytyksistä (Kekki 2002). Sekä histologisesti todettu että kliininen sikiökalvojen tulehdus (mikrobikasvu sikiökalvoissa, korioamnioniitti) on liitetty erityisesti kaikkein varhaisimmilla raskausviikoilla tapahtuviin ennenaikaisiin synnytyksiin (Hillier ym. 1988). Suurin mielenkiinto on kohdistunut synnytyskanavan infektion erityisesti vaginan bakteeritasapainon häiriön eli bakteerivaginoosin ja ennenaikaisen synnytyksen väliseen yhteyteen (Goldenberg ym. 2000). Infektiomekanismit Bakteerien invaasio kohtuun voi tapahtua vatsaontelosta munanjohtimien kautta, neulan välityksellä istukkabiopsian tai lapsivesipunktion yhteydessä tai hematogeenisesti istukan verenkierron välityksellä. Yhteistä näille tapahtumille on bakteerien leviäminen kohtuun yleissairauden tai hoidon yhteydessä. Kaikkein tavallisin on kuitenkin bakteerien invaasio kohtuun emättimestä kohdunkaulakanavan kautta. Kohdun sisällä bakteeri-infektio voi sijaita äidin (desidua) ja sikiökalvojen (korion) välissä, sikiökalvojen (amnion ja korion) välissä (korioamnioniitti), istukassa (villiitti), lapsivedessä (amnioniitti), napanuorassa (funisiitti) tai sikiössä. Emättimestä kohtuun»nousevat» bakteerit infektoivat ensin desiduan ja korionin ja etenevät sitten ehjien sikiökalvojen läpi lapsiveteen ja infektoivat sikiön (kuva). Tällaisista emättimen bakteereista Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, peptostreptokokit ja prevotellat ovat tavallisimmin esiintyviä itsestään käynnistyvässä ennenaikaisessa synnytyksessä sikiökalvojen ollessa ehjiä (Goldenberg ym. 2000). Esimerkiksi Ureaplasma urealyticumin esiintyminen 16. 20. raskausviikolla lapsivesinäytteissä lisäsi ennenaikaisen synnytyksen riskiä Horowitzin ym. (1995) aineistossa. Sikiökalvojen repeytymisen jälkeen myös Escherichia coli ja B-ryhmän streptokokki voivat aiheuttaa korioamnioniittia ja sikiön infektoitumista (Goldenberg ym. 2000). Bakteeri-invaasio sikiökalvojen ja desiduan alueella käynnistää viime kädessä ennenaikaisen synnytyksen, osin bakteeri-infektion myötä syntyvien endotoksiinien ja eksotoksiinien indusoimien, tulehduksellisten sytokiinien (erityisesti IL-1:n, IL-8:n ja TNF-α:n) ilmaantumisen myötä. Sytokiinit puolestaan lisäävät prosta- 1140 M. Kekki ja J. Paavonen

Funisiitti Lapsiveden infektioituminen Sikiön infektio Korionin ja desiduan infektio Korioamnioniitti Myometrium Desidua Korion Amnion Lapsivesi Kuva. Infektion leviäminen emättimestä kohtuun (Goldenberg ym. 2000). glandiinien, endoteliinin ja erilaisten proteaasien aktiivisuutta, mikä johtaa supistusherkkyyden lisääntymiseen, kohdunkaulakanavan kypsymiseen sekä sikiökalvojen heikkenemiseen ja repeämiseen (Paavonen ja Heinonen 1998, Lockwood ja Kuczynski 1999). Infektio ennenaikaisen synnytyksen laukaisijana on sitä todennäköisempi, mitä varhaisemmasta spontaanista ennenaikaisesta synnytyksestä on kyse. Istukan, sikiökalvojen ja lapsiveden histologisten tutkimusten perusteella ennen 30. raskausviikkoa tapahtuvan ennenaikaisen synnytyksen syynä on useammin infektio kuin 34. raskausviikon jälkeisessä ennenaikaisessa synnytyksessä (Goldenberg ym. 2000). Epäselvää on, kuinka varhain raskauden aikana emättimestä nousevat bakteerit voivat aiheuttaa kohdunsisäisen infektion. On mahdollista, että kohdunsisäinen infektio pysyy subkliinisenä kuukausia ennen ennenaikaisen synnytyksen käynnistymistä, joten infektoituminen voisi tapahtua hyvinkin varhain. Tätä teoriaa tukevat useat tutkimukset, joissa jo varhain raskauden aikana lapsivedestä ja kohdunkaulasta tai vaginan eritteestä määritetyt biokemialliset merkkiaineet (IL-6, fetaalinen fibronektiini, insuliininkaltaista kasvutekijää sitova proteiini) ovat ennustaneet ennenaikaisen synnytyksen ja äidin synnytyksenjälkeisten infektioiden lisääntynyttä riskiä (Goldenberg ym. 1996a, Wenstrom ym 1998, Kekki ym. 1999). On jopa mahdollista, että kohdussa esiintyy subkliininen infektio jo ennen raskautta Mistä ennenaikainen synnytys johtuu? 1141

ja se aktivoituu raskauden aikana aiheuttaen ennenaikaisen synnytyksen (Korn ym. 1995). Bakteerivaginoosi Emättimen bakteeritasapainon häiriön eli bakteerivaginoosin (BV) on todettu lisäävän ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen aikaisen keskenmenon riskiä, suurentavan ennenaikaisen synnytyksen vaaran 2 7-kertaiseksi, ennenaikaisen lapsivedenmenon vaaran lähes seitsenkertaiseksi ja ennenaikaisten supistusten vaaran yli kaksinkertaiseksi sekä lisäävän korioamnioniitin ja vastasyntyneen pienipainoisuuden riskiä. Lisäksi BV lisää synnytyksenjälkeisen endometriitin vaaran kuusinkertaiseksi. Tutkimustulokset ovat olleet yhteneviä monissa eri maissa ja erilaisissa väestöissä (Kekki 2002, Oakeshott ym. 2002). Bakteerivaginoosille tunnusomaisia piirteitä ovat emättimen normaaliin bakteeriflooraan kuuluvien laktobasillien vähentyminen ja tilalle ilmaantunut runsas epänormaali bakteerifloora. Silti tulehdukselliset muutokset emättimen seinämiltä puuttuvat. Todennäköisesti tämä selittää BV:n pysymisen oireettomana noin 50 %:ssa tapauksista. Bakteerivaginoosi onkin ymmärrettävä emättimen ekologiseksi häiriöksi, johon liittyy bakteeritasapainon sekä kvalitatiivinen että kvantitatiivinen muutos: alun perin laktobasillivaltaisen bakteeriflooran muuttuminen anaerobivaltaiseksi ja kokonaisbakteerimäärän lisääntyminen jopa 10 000-kertaiseksi. Bakteerivaginoosissa tyypilliset bakteerit ovat Gardnerella vaginalis, Prevotella- ja Mobiluncus-lajit, Ureaplasma urealyticum sekä Mycoplasma hominis. Bakteerivaginoosi voidaan luotettavasti diagnosoida emätineritteen gramvärjäyksen tai ns. Amselin kriteerien avulla (vähintään kolme seuraavista neljästä: homogeeninen, tasaisesti emättimen limakalvoille levittynyt vaginaerite, eritteen mikroskooppisessa tarkastelussa näkyvät bakteerien peittämät vaginan epiteelisolut eli ns. clue-solut, tyypillinen haju lisättäessä emätineritteeseen 10-prosenttista kaliumhydroksidia ja eritteen ph yli 4,5). Bakteerivaginoosin etiologia on avoin. Koska patofysiologisena mekanismina on emättimen vetyperoksidia tuottavien laktobasillien määrän väheneminen, on arveltu, että niihin vaikuttavat tekijät, kuten emätinhuuhtelut, antibioottien käyttö, kuukautisvuoto tai siemenneste, voisivat olla BV:n etiologisia tekijöitä. Bakteerivaginoosia esiintyy valkoisessa väestössä vähemmän (7,3 21 %) kuin afroamerikkalaisessa väestössä (29 41 %) (Kekki 2002). Epäselvää on, millä mekanismilla BV lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaraa. BV:lle tyypillisten bakteerien kulkeutuessa emättimestä»ylöspäin» synnytyskanavassa seurauksena saattaa olla kohdunsisäinen infektio, tai BV:hen liittyvät proteaasit, kuten sialidaasi ja musinaasi, aiheuttavat proteolyysiä saaden aikaan esimerkiksi sikiökalvojen vetolujuuden heikkenemisen ja lapsivedenmenon (Goldenberg ym. 2000). BV:hen liittyy myös erilaisten sytokiinien määrän lisääntyminen emättimessä, vaikka BV:tä ei pidetä tulehduksellisena tilana. Erään hypoteesin mukaan nämä sytokiinit voisivat olla kohdun limakalvon immuunijärjestelmän tuottamia (Ugwumandu 2002). Sytokiinien puolestaan tiedetään liittyvän ennenaikaisen synnytyksen käynnistymiseen sekä vastasyntyneen periventrikulaarisen leukomalasian ja sen pohjalta syntyvän CP-vamman kehittymiseen (Hallman 1999, Wu ja Colford 2000). Infektio ja sikiö Infektio ennenaikaisen synnytyksen laukaisijana lisää huomattavasti ennenaikaisesti syntyvän lapsen sairastavuutta (Hallman 1999). Kohdunsisäisten infektioiden yhteydessä aivoverenvuotojen ja periventrikulaarisen leukomalasian sekä näiden myötä kehittyvän CP-vamman riskit lisääntyvät (Dammann ja Leviton 1997, Wu ja Colford 2000). Kohdunsisäisen infektion seurauksena ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla esiintyy myös enemmän keuhkokuumetta, yleisinfektioita ja kroonista keuhkosairautta (bronkopulmonaalinen dysplasia) kuin verrokkikeskosilla (Hallman 1999). Neurologisen vammautumisen riskiä ennakoivat kohdunsisäisen infektion merkkinä lapsivedestä, napanuorasta tai vastasyntyneen verestä mitatut suuret sytokiinipitoisuudet (IL-1, IL-6, TNF-α) (Dammann ja Leviton 1997). 1142 M. Kekki ja J. Paavonen

Ennenaikaisen synnytyksen ennustaminen Tavanomaisten riskitekijöiden tuntemisen lisäksi kliinikko tarvitsee muitakin apuvälineitä määrittääkseen ne tapaukset, joissa tunnetut riskitekijät puuttuvat. Viimeisen vuosikymmenen aikana on tutkittu vaginaalisen kaikukuvauksen ja erilaisten biokemiallisten merkkiaineiden tehokkuutta riskiryhmään kuuluvien synnyttäjien etsinnässä. Kohdunkaulakanavan tutkiminen vaginaalisen kaikukuvauksen avulla (kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen ja os internumin avautumisen havaitseminen) auttaa kuitenkin löytämään vain suuren riskin synnyttäjät; valikoimattoman väestön seulontatutkimuksena se ei ole riittävän herkkä. Äidin seerumista, lapsivedestä tai kohdunkaulakanavan eritteestä määritetyt IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF-α ennustavat niin ikään hyvin ennenaikaisen synnytyksen vaaraa erityisesti niillä naisilla, joilla esiintyy uhkaavia ennenaikaisia supistuksia tai lapsivedenmeno. Pienen riskin väestöä tutkittaessa näiden sytokiinien ennustearvo on ollut vaatimattomampi. Myös kohdunkaulakanavan eritteestä määritetty fetaalinen fibronektiini ennustaa ennenaikaisen synnytyksen vaaraa parhaiten niillä synnyttäjillä, jotka jo anamneesin tai oireiden perusteella kuuluvat riskiryhmään, mutta huonosti pienen riskin väestössä (Kekki 2002) (taulukko 2). Insuliininkaltaista kasvutekijää sitovan proteiini 1:n ja erityisesti sen desiduassa esiintyvän fosforyloituneen muodon esiintymisestä kohdunkaulakanavassa infektion tai muun vaurion merkkinä ja sitä kautta ennenaikaisen synnytyksen ennustajana on myös saatu alustavia tuloksia (Rutanen 2000, Kekki 2001a). Lopuksi Ennenaikainen synnytys on monimutkainen oireyhtymä, johon liittyy sekä tunnettuja että vielä tuntemattomia biokemiallisia, immunologisia, histopatologisia ja anatomisia syitä sekä infektioiden aiheuttamia riskitekijöitä (Romero ym. 1994). Vaikka ennenaikaisen synnytyksen etiologian selvittämisessä onkin edistytty, konkreettisia keinoja ennenaikaisuuden ehkäisemiseksi ei ole vielä olemassa. Kuitenkin esimerkiksi raskauden aikana todetun BV:n hoitaminen on vähentänyt ennenaikaisten synnytysten määrän lähes viidesosaan suuren riskin potilailla, jotka ovat aiemmin synnyttäneet ennenaikaisesti (McDonald ym. 1997). Myös valikoimattomassa väestössä BV:n hoito viikon systeemisellä klindamysiinikuurilla (mutta ei lyhyemmällä kahden kerta-annoksen metronidatsolikuurilla) vähentää ennenaikaisten synnytysten määrän jopa puoleen (McGregor ym. 1995, Carey ym. 2000). Paikallishoito ei ole osoittautunut kyllin tehokkaaksi pienen keskosriskin potilailla eikä valikoimattomassa väestössä (Joesoef ym. 1995, Kekki ym. 2001b). Olisikin kehitettävä luotettava diagnostiikka BV-positiivisten naisten löytämiseksi väestötasolla. Nykyisin käytössä olevat diagnostiset menetelmät ovat seulontatutkimuksina liian vaivalloisia. Huomattavaa on li- Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen ennustaminen pienen riskin väestössä vaginaalisen kaikukuvauksen sekä kohdunkaulakanavan tai emättimen eritteen IL-6:n ja fetaalisen fibronektiinin avulla. Viite Sensitiivisyys Spesifisyys Positiivinen Negatiivinen OR CI (%) (%) ennustearvo ennustearvo (%) (%) Kaikukuvaus Taipale ja Hiilesmaa 19 97 6 8 3 19 1998 IL-6 Lockwood ym. 50 85 47 86 4,8 1,7 14,3 1994 Fetaalinen Goldenberg ym. 23 97 25 96 8,9 6,3 12,6 fibronektiini 1996b OR = riskisuhde, CI = 95 %:n luottamusväli, = ei laskettu Mistä ennenaikainen synnytys johtuu? 1143

säksi, että BV ei ilmeisesti suinkaan aina ole»vaarallinen» raskauden aikana. Tämän vuoksi tulisikin pystyä löytämään erityisesti ne raskaana olevat naiset, joilla BV on»invasiivinen», emättimestä synnytyskanavassa»ylöspäin» etenevä (Kekki ym. 1999 ja 2001b). Infektio ja ennenaikainen synnytys ovat erityisen vakava yhdistelmä. Infektio on usein subkliininen ja oireeton. Ennenaikaisen synnytyksen käynnistymisen lisäksi sikiö on vaarassa infektoitua, jolloin seurauksena voi ennenaikaisuuden aiheuttamien ongelmien lisäksi olla vammautuminen. Nykyisillä menetelmillä ei pystytä ennustamaan ennenaikaista synnytystä; spontaani ennenaikainen synnytys tapahtuu useimmiten yllätyksenä aiemmin terveille naisille, joilta ei ole raskauden aikana kyetty löytämään mitään epätavallista anamneesin tai kliinisen tutkimuksen avulla. Tulevaisuudessa tutkimuksen painopisteen tuleekin olla parempien testien kehittämisessä neuvola- ja sairaalalääkärien käyttöön, jotta riskiryhmän potilaat pystyttäisiin löytämään varhain ja ohjaamaan aktiivisen seurannan ja hoidon piiriin. Kirjallisuutta Amon E. Preterm labor. Kirjassa: Reece AE, Hobbins JC, toim. Medicine of the fetus and mother. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, s. 1529 79. Bakketeig L, Hoffman H, Harley E. The tendency to repeat gestational age and birth weight in successive births. Am J Obstet Gynecol 1979;135:1986 103. Bhutta A, Cleves M, Casey P, Cradock M, Anand K. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm. JAMA 2002;288:728 37. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, ym. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med 2000;342:534 40. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res 1997;42:1 8. Genç M, Gerber S, Nesin M, Witkin S. Polymorphism in the interleukin-1 gene complex and spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2002;187:157 63. Goldenberg RL, Thom E, Moawad AH, Johnson F, Roberts J, Caritis SN. The preterm prediction study: fetal fibronectin, bacterial vaginosis and peripartum infection. Obstet Gynecol 1996(a);97:656 60. Goldenberg RL, Mercer BM, Meis PJ, Copper RL, Das A, McNellis D. The preterm prediction study: fetal fibronectin testing and spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 1996(b);87:643 8. Goldenberg R, Hauth J, Andrews W. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342:1500 7. Hakala T. Obstetric care, pregnancy risk factors and perinatal outcome in the province of Uusimaa, Finland, in 1980-81. Väitöskirja, Helsingin yliopisto, 1987. Hakala T, Ylikorkala O. Effective prenatal care decreases the incidence of low birthweight. Am J Perinatol 1989;6:222 5. Hallman M. Kohdunsisäiset infektiot ja sikiö. Duodecim 1999;115:1437 8. Hartikainen-Sorri A-L, Sorri M. Occupational and socio-medical factors in preterm birth. Obstet Gynecol 1989;74:13 6. Heinonen P. Synnytyselinten kehityshäiriöiden diagnostiikka ja hoito. Suom Lääkäril2000;55:447 56. Heiskanen J, Romppanen EL, Hiltunen M, ym. Polymorphism in the tumor necrosis faktor-alpha gene in women with preeclampsia. J Assist Reprod Genet 2002;19:220 3. Hille E, Ouden A, Saigal S, ym. Behavioral problems in children who weigh 1000g or less at birth in four countries. Lancet 2001;357:1641 3. Hillier SL, Martius J, Krohn M, Kiviat N, Holmes KK, Eschenbach DA. A case-control study of chorioamnionic infection and histologic chorioamnionitis in prematurity. N Engl J Med 1988;319:972 8. Horowitz S, Mazor M, Romero R, ym. Infection of the amniotic cavity with ureaplasma urealyticum in the midtrimester of pregnancy. J Reprod Med 1995;40:375 9. Joesoef MR, Hillier SL, Wiknjosastro G, ym. Intravaginal clindamycin treatment for bacterial vaginosis: Effects on preterm delivery and low birth weight. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1527 31. Kekki M, Kurki T, Paavonen J, Rutanen E-M. Insulin-like growth factorbinding protein-1 in cervix as a marker of infectious complications in pregnant women with bacterial vaginosis. Lancet 1999; 353:1494. Kekki M, Kurki T, Kärkkäinen T, Hiilesmaa V, Paavonen J, Rutanen E-M. Insulin-like growth factor-binding protein-1 in cervical secretion as a predictor of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2001(a);80:546 51. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Räty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2001(b);97:643 8. Kekki M. Prediction and prevention of spontaneous preterm delivery and peripartum infections by screening for cervical insulin-like growth factor-binding protein-1 and bacterial vaginosis in pregnancy. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2002. Korn AP, Bolan G, Padian N, Ohm-Smith M, Schachter J, Landers DV. Plasma cell endometritis in women with symptomatic bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1995;85:387 90. Koskinen R, Meriläinen J, Gissler M, Virtanen M. Perinataalitilastot 1997-1998. Stakes 41/1999. Lockwood CJ, Ghidini A, Wein R, Lapinski R, Casal D, Berkowitz RL. Increased interleukin-6 concentrationes in cervical secretions are associated with preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1097 102. Lockwood CJ, Kuczynski E. Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med 1999;27:5 20. Lyytikäinen O, Siitonen A, Johansson T, Lukinmaa S, Mikkola J, Ruutu P. Listerioosi Suomessa. Duodecim 2000;116:2111 8. McDonald HM, O Loughlin JA, Vigneswaran R, ym. Impact of metronidazole therapy on preterm birth in women with bacterial vaginosis flora (Gardnerella vaginalis): a randomized placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1391 7. McGregor JA, French JI, Parker R, ym Prevention of premature birth by screening and treatment for common genital tract infections: results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157 67. Mercer B, Goldenberg R, Das A, ym. The preterm prediction study: a clinical risk assessment system. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1885 95. Oakeshott P, Hay P, Hay S, Steinke F, Rink E, Kerry S. Association between bacterial vaginosis or chlamydial infection and miscarriage before 16 weeks gestation: prospective community based cohort study. BMJ 2002;325:1334 8. Offenbacher S, Katz V, Fertik G, ym. Periodontal infection as a possible risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 1996; 67:1103. Olsén P, Vainonpää L. Keskosen neurologinen ennuste. Duodecim 2000; 116:2032 7. Paavonen J, Heinonen PK. Infektiot ja raskaus. Duodecim 1998;114:2260 8. Papiernik E, Kaminski M. Multifactorial study of the risk of prematurity at 32 weeks of gestation. I. A study of the freguency of 30 predictive characteristics. J Perinat Med 1974;2:30 6. Paneth N. The problem of low birth weight. Kirjassa: Behrman R, toim. The future of children: low birth weight. Los Altos, CA: Center for the future of children 1995;5:28. Porter FT, Fraser AM, Hunter CY, Ward RH, Varner MW. The risk of preterm birth across generations. Obstet Gynecol 1997;90:63 7. Romero R, Oyaruzun E, Mazor M, Sirtori M, Hobbins JC, Bracken M. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacte- 1144 M. Kekki ja J. Paavonen

riuria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gynecol 1989;73:576. Romero R, Mazor M, Munoz H, Gomez R, Galasso M, Sherer D. The preterm labor syndrome. N Y Acad Sci 1994;734:414 29. Rutanen E-M. Insulin-like growth factors in obstetrics. Opin Obstet Gynecol 2000;12:163 8. Salokorpi T, Rautio T, Sajaniemi N, Serenius-Sirve S, Tuomi H, von Wendt L. Neurological development up to the age of four years of extremely low birthweight infants born in Southern Finland in 1991-94. Acta Pediatr 2001;90:218 21. Slattery M, Morrison J. Preterm delivery. Lancet 2002;360:1489 97. Stakes. Sosiaali- ja terveystilastot. Synnyttäjät, synnytykset ja vastasyntyneet 2000-. Tiedonantajapalaute 16/2001. Taipale P, Hiilesmaa V. Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks gestation and the risk of preterm delivery. Obstet Gynecol 1998;92:902 7. Tommiska V, Heinonen K, Ikonen S, ym. A national short-term followup study of extremely low birth weight infants born in Finland in 1996-1997. Pediatrics 2001;107:1 9. Ugwumadu A. Bacterial vaginosis in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14:115 8. Unicef 2001. The state of world s children 2001. New York: Unicef 2002. Wennstrom KD, Andrews WW, Hauth JC, Goldenberg RL, DuBard M, Cliver S. Elevated second-trimester amniotic fluid interleukin-6 levels predict preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:546 50. WHO. Recommend definitions, terminology and format for statistical tables for cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977;56:247 53. Wu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy. JAMA 2000;284:1417 24. MINNAMAIJA KEKKI, LT, erikoislääkäri minnamaija.kekki@hus.fi JORMA PAAVONEN, professori, erikoislääkäri HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 Helsinki 1145