Käypä hoito -suositus 1 (58) Ennenaikainen synnytys Lausuntokierros ENNENAIKAINEN SYNNYTYS

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus 1 (58) ENNENAIKAINEN SYNNYTYS Sisällysluettelo: Tiivistelmä... 3 Keskeinen sisältö... 6 Kohderyhmä ja aiheen rajaus... 6 Määritelmiä... 6 Epidemiologiaa... 7 Riskitekijät... 8 Parodontiitti... 9 Oireet Diagnostiikka Ulkotutkimus Sisätutkimus Kohdunkaulakanavan ultraäänitutkimus emättimen kautta Kohdunkaulakanavan pituus oireisilla naisilla Kohdunkaulakanavan pituus oireettomilla naisilla Ennenaikaista synnytystä ennustavat biokemialliset pikatestit Potilaan ohjaaminen erikoissairaanhoitoon Ennenaikainen lapsivedenmeno Vaikutukset sikiöön ja vastasyntyneeseen Toteaminen Hoidon ja seurannan periaatteet Korioamnioniitti Korioamnioniitin diagnostiikka Korioamnioniitin hoito Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen ehkäisy ja hoito Lepo ja osastohoito Antimikrobinen hoito Glukokortikoidihoito Hoidon aiheet Hoidon toteutus Uusintahoito... 26

2 Käypä hoito -suositus 2 (58) Vaikutukset äidin terveyteen Vaikutukset kohtuun, istukkaan ja sikiöön Vaikutukset vastasyntyneeseen Myöhäisvaikutukset Tokolyyttinen hoito Tokolyyttiset lääkkeet Progesteronihoito Kohdunkaulan tukiommel ja pessaari Tukiommel Pessaari Ennenaikaisen synnytyksen hoito Synnytystapa Antibioottihoito synnytyksen yhteydessä Magnesiumsulfaatti sikiön ja vastasyntyneen neuroprotektiona Aihe, teho ja antotapa Vasta-aiheet ja hoidon haitat Seuranta hoidon aikana Sikiön voinnin seuranta synnytyksen aikana Keisarileikkaus Imukuppi Napanuoran viivästetty katkaiseminen Hoidon rajat Ennenaikaisten synnytysten keskittäminen Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä Kuva Kirjallisuutta... 40

3 Käypä hoito -suositus 3 (58) Tiivistelmä Mitä uutta päivityksessä? Koska erittäin ennenaikaisesti syntyneiden lasten hoitotulokset ovat parantuneet, vastasyntyneiden hoitolinja on pääsääntöisesti aktiivinen jo raskausviikosta lähtien. Tämä tarkoittaa sitä, että ennenaikaisesti synnyttävä äiti siirretään ajoissa yliopistosairaalaan, glukokortikoidihoito annetaan raskausviikolta alkaen, neonataalinen hoito on aktiivista ja tarvittaessa yhteisymmärryksessä synnyttäjän kanssa harkitaan keisarileikkausta. Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa antenataalinen glukokortikoidihoito annetaan raskauden keston ollessa viikkoa. Mikäli vastasyntyneen hengitysvaikeuksien riski on suuri, tapauskohtaisesti glukokortikoidihoito annetaan myös raskauden keston ollessa Glukortikoidihoito (betametasoni 12 mg annettuna kahdesti 24 h välein) uusitaan, jos edellisestä hoidosta on kulunut yli viikko ja ennenaikaisen synnytyksen uhka seuraavan 1 7 vuorokauden aikana on suuri. Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen diagnostiikka ja lähettäminen erikoissairaanhoitoon perustuvat edelleen kohdunkaulan palpaatiotutkimukseen. Jatkotutkimuksena erikoissairaanhoidossa tehdään kohdunkaulan ultraäänitutkimus. Synnytystä ennustavien biokemiallisten pikatestien osuvuus on heikko, joten diagnostiikkaa tai hoitopäätöksiä ei voi perustaa niihin. Jos lapsivedenmeno ei ole kliinisesti selvä, lapsivedenmenon osoittamiseen käytettäviä pikatestejä voidaan tarvittaessa käyttää myös perusterveydenhuollossa. Ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä ennen raskausviikkoa äidille annettava magnesiumsulfaatti pienentää vastasyntyneen CP-vamman riskiä. Tokolyyttistä hoitoa käytetään lykkäämään synnytystä siihen asti, että siirto sopivaan synnytyssairaalaan ja glukokortikoidihoito saadaan toteutettua. Ensisijaisena tokolyyttinä käytetään nifedipiiniä. Jos nifedipiinille on vasta-aiheita tai on kyseessä siirtokuljetus synnytysyksikköön, voidaan käyttää myös atosibania sen vähäisempien äidille aiheutuvien sivuvaikutusten vuoksi. Vaginaalisesti annosteltavaa progesteronia voidaan käyttää ehkäisemän ennenaikaista synnytystä, jos aikaisemmin on ollut hyvin ennenaikainen synnytys tai jos kohdunkaulan pituus on alle 25 mm ennen raskausviikoa Yleistä kohdunkaulan pituuden seulontaa ei kuitenkaan suositella. Yleistä

4 Käypä hoito -suositus 4 (58) Ennenaikaisesti (ennen 37 täyttä raskausviikkoa) syntyy Suomessa noin 6% lapsista. Noin 30%:ssa tapauksista ennenaikaiseen synnytykseen on hoitoperäinen syy, 30%:ssa lapsivedenmeno johtaa ennenaikaiseen synnytykseen, ja loput 40% selittyvät kohdunkaulan ennenaikaisella kypsymisellä. Ennenaikaisen synnytyksen taustalla voi olla useita riskitekijöitä. Vanhempien geneettiseen variaatioon, mikrobiympäristöön ja näiden yhteisvaikutukseen liittyvät tekijät ovat kuitenkin vielä heikosti tunnettuja. Oireet Ennenaikaiseen synnytykseen viittaavia oireita ovat kohdun supistukset, alavatsan tai alaselän kivut, painon tunne lantiossa sekä verinen, vereslimainen tai vetinen vuoto. Ennenaikaiset supistukset ovat yleisiä, ja vain harvalla supistuksista kärsivällä naisella kohdunkaula kypsyy ja seuraa ennenaikainen synnytys. Diagnostiikka Diagnostiikka perustuu oireilevan naisen kliiniseen tutkimiseen ja ennenaikaisesti kypsyneen kohdunkaulan havaitsemiseen. Kohdunkaulan pituuden mittaaminen ultraäänitutkimuksen avulla tapahtuu erikoissairaanhoidossa. Synnytystä ennakoivien biokemiallisten testien osuvuus ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa on osoittautunut heikoksi. Lapsivedenmeno on useimmiten kliinisesti selvä, mutta epävarmassa tilanteessa voidaan tarvittaessa käyttää kaupallisia testejä, myös perusterveydenhuollossa. Jos perusterveydenhuollossa todetaan kypsynyt kohdunkaula tai epäillään lapsivedenmenoa, potilas lähetetään erikoissairaanhoitoon. Hoito Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito (beetametasoni 12 mg kahdesti 24 tunnin välein lihaksen sisäisesti) vähentää ennenaikaisesti syntyvän lapsen kuolleisuutta ja sairastavuutta. Hoito annetaan kaikille raskaana oleville naisille, joilla on uhkaava ennenaikainen synnytys raskauden keston ollessa viikkoa. Hoito toistetaan 24 h välein annosteltuna, jos edeltävästä hoidosta on kulunut yli 7 vuorokautta ja ennenaikainen synnytys on uhkaamassa 1-7 vuorokauden kuluessa. Tokolyyttisen hoidon avulla pyritään lykkäämään synnytystä siihen asti, että siirto sopivaan sairaalaan ja glukokortikoidihoito ennätetään toteuttaa. Ensisijaisena tokolyyttinä suositellaan nifedipiiniä. Jos nifedipiinille on vasta-aiheita tai on kyseessä siirtokuljetus synnytysyksikköön, voidaan käyttää myös atosibania sen vähäisempien äidille aiheutuvien sivuvaikutusten vuoksi. Lapsivedenmenon jälkeen aloitetaan laajakirjoinen antibioottihoito, mutta ei ole selvää tutkimusnäyttöä siitä, mikä antibiootti, millainen annostus ja kuinka pitkä hoito olisi edullisinta missäkin raskauden vaiheessa. Lapsivesipiston rooli subkliinisen korioamnioniitin diagnosoimiseksi on vielä vakiintumaton.

5 Käypä hoito -suositus 5 (58) Ennenaikaisesti käynnistyneessä synnytyksessä keisarileikkaus saattaa parantaa syntyvän lapsen ennustetta < 26 vk normaalitarjontaisen, < 32 vk perätarjontaisen tai < 30 vk kaksosten synnytyksen yhteydessä. Kuitenkin synnytystapaa valittaessa korostuu yksilökohtainen harkinta. Alle 32 raskausviikon synnytyksessä äidille annettava magnesiumsulfaatti pienentää vastasyntyneen CP-vamman riskiä. Napanuoran viivästetty katkaiseminen vähentää aivoverenvuotojen ja nekrotisoivan enterokoliitin todennäköisyyttä ja nostaa vastasyntyneen hemoglobiinitasoa. Ennenaikaisen synnytyksen ehkäisy Koska Suomessa lyhyen (alle 25 mm) kohdunkaulan esiintyvyys keskiraskaudessa on vähäinen ja vain pieni osa ennenaikaisesti synnyttävistä kuuluu tähän ryhmään, keskiraskauden systemaattiseen kohdunkaulan pituuden seulontaan ei ole perusteita. Jos kuitenkin oireettomalla tai vähäoireisella naisella todetaan alle 25 mm kohdunkaula ennen 22 täyttä raskausviikkoa tai jos nainen on synnyttänyt aikaisemmin hyvin ennenaikaisesti, vaginaalisesti annosteltava progesteroni todennäköisesti pienentää ennenaikaisen synnytyksen uhkaa, myös kaksosraskauksissa. Kohdunkaulaa tukeva pessaari ei todennäköisesti ehkäise ennenaikaista synnytystä, ja kohdunkaulaa tukeva ommel todennäköisesti pitkittää raskautta vain niissä yksisikiöisissä raskauksissa, joissa kohdunkaulakanava on avautunut koko pituudeltaan ja lapsivesikalvot ovat näkyvillä raskausviikoilla

6 Käypä hoito -suositus 6 (58) 155 Keskeinen sisältö Raskauden aikana satunnaiset supistukset ovat yleisiä, mutta ne ennustavat huonosti ennenaikaisen synnytyksen todellista uhkaa. Ennenaikasen synnytyksen uhatessa lähettäminen perusterveydenhuollosta erikoissairaanhoitoon perustuu kohdunkaulan palpaatio- ja spekulatutkimukseen sekä anamnestisiin tietoihin. Erikoissairaanhoidossa ultraäänitutkimuksella tehty kohdunkaulan pituuden mittaaminen antaa objektiivisemman käsityksen ennenaikaisen synnytyksen uhasta kuin kliininen, palpaatioon perustuva tutkimus. Synnytystä ennakoivien biokemiallisten testien osuvuus ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa on heikko. - Tokolyyttisen lääkehoidon tavoite on siirtää ennenaikaista synnytystä niin kauan, että syntymää edeltävä glukokortikoidihoito ehditään toteuttaa ja siirtää synnyttäjä sopivaan synnytyspaikkaan. Työryhmä suosittaa nifedipiiniä ensisijaiseksi tokolyytiksi. Tokolyyttista lääkehoitoa ei tule pitkittää tarpeettomasti. - Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito vähentää ennenaikaisesti syntyneiden kuolleisuutta ja sairastavuutta. Hoito tulee antaa kaikille raskaana oleville naisille, joilla on uhkaava ennenaikainen synnytys raskausviikoilla , erityistilanteissa myöhemminkin. Hoito voidaan tarvittaessa toistaa 7 vuorokauden kuluttua edellisen hoidon jälkeen. - Lapsivedenmenon yhteydessä laajakirjoinen antibioottihoito vähentää korioamnioniitin ja vastasyntyneen tulehdusten vaaraa. - Ennen 32 raskausviikkoa tapahtuvan synnytyksen yhteydessä suositellaan äideille annettavan suonensisäisesti magnesiumsulfaattia, sillä sen on osoitettu vähentävän keskosena syntyvän lapsen CP-vamman riskiä. - Vaginaalisesti annosteltu progesteroni saattaa ehkäistä ennenaikaista synnytystä potilailla, joilla on aikaisemmin ollut hyvin ennenaikainen synnytys tai joilla todetaan lyhentynyt kohdunkaula (alle 25 mm) ennen viikkoa. Kohderyhmä ja aiheen rajaus - Kohderyhmänä ovat perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon työntekijät, jotka hoitavat raskaana olevia naisia tai osallistuvat vastasyntyneiden hoitoon. - Tässä suosituksessa käsitellään yksi- ja monisikiöraskauden spontaania ennenaikaista synnytystä. - Suositusta voidaan soveltaa hoitoperäisen ennenaikaisen synnytyksen hoitoon seuraavin osin: magnesiumneuroprotektio, glukokortikoidihoito, synnytyksen hoito Määritelmiä - Raskausviikko (rv) ilmoitetaan muodossa täydet viikot + päivät. - Synnytyksellä tarkoitetaan lapsen syntymistä, kun raskausviikko on täyttynyt tai 500 gramman syntymäpaino on saavutettu.

7 Käypä hoito -suositus 7 (58) Synnytys on ennenaikainen, jos se tapahtuu ennen raskausviikkoa. - Keskoseksi kutsutaan ennen raskausviikkoa syntynyttä lasta. Perinteisesti keskoseksi on kutsuttu alle g syntymäpainoltaan olevaa vastasyntynyttä, mutta tässä hoitosuosituksessa keskosuus määritellään raskausviikkojen mukaan niiden paremman kliinisen relevanssin vuoksi. Yleisesti käytettyjä termejä ovat myös: # pieni keskonen (pikkukeskonen, very low birth weight infant, VLBW): < raskausviikkoa tai syntymäpaino g ja # erittäin pienipainoinen keskonen (pienen pieni keskonen, extremely low birth weight infant, ELBW): syntymäpaino < g - Ennenaikaisen synnytyksen ja vastasyntyneen ryhmittely raskausviikkojen mukaan: Hieman ennenaikainen: raskausviikkoa (late preterm) Kohtalaisen ennenaikainen: raskausviikkoa (moderately preterm) Hyvin ennenaikainen: raskausviikkoa (very preterm) Erittäin ennenaikainen: alle raskausviikkoa (extremely preterm) - Ennenaikaisen synnytyksen luokittelu: supistusten ja kohdunsuun ennenaikaisen kypsymisen aiheuttama spontaani ennenaikainen synnytys (true preterm birth) ennenaikaisen spontaanin lapsivedenmenon (preterm prelabour rupture of membranes, PPROM) aiheuttama ennenaikainen synnytys hoitoperäinen (keisarileikkaus tai synnytyksen käynnistäminen raskauskomplikaatioiden vuoksi). - Uhkaava ennenaikainen synnytys tarkoittaa ennen raskausviikkoa esiintyviä: säännöllisiä supistuksia, jotka saavat aikaan kohdunkaulan kypsymistä (lyhentyminen, avautuminen, pehmeneminen), tai ennenaikaista lapsivedenmenoa - Lapsivedenmeno: ennen synnytyksen käynnistymistä (prelabour rupture of membranes, PROM) ennenaikainen (alle raskausviikkoa) lapsivedenmeno ennen synnytyksen käynnistymistä (preterm prelabour rupture of membranes, PPROM). - Korioamnioniitilla tarkoitetaan sikiökalvojen tulehdusta. Kliininen korioamnioniitti on tila, jossa sikiökalvojen tulehdukseen liittyy löydöksinä kuume, äidin ja sikiön takykardia, kohdun aristus sekä pahanhajuinen vuoto Subkliininen korioamnioniitti on tila, jossa sikiökalvot ovat tulehtuneet joko mikrobi-invaasioon liittyen tai ilman mikrobi-invaasiota, mutta kliinisen korioamnioniitin löydöksiä ei ole havaittavissa Histologinen korioamnioniitti todetaan synnytyksen jälkeen sikiökalvojen leukosyytti-infiltraation perusteella. - Tokolyysillä tarkoitetaan kohdun supistuksia estävää lääkehoitoa. Epidemiologiaa

8 Käypä hoito -suositus 8 (58) Suomessa vuonna 2015 elävänä syntyneistä (55 588) lapsesta 5,3 % (2 915) syntyi ennen raskausviikkoa ja 0,8 % (431) ennen raskausviikkoa ja 0,37 % ennen raskausviikkoa Viimeisten kymmenen vuoden aikana esiintyvyyksissä ei ole tapahtunut muutosta. Sen sijaan hyvin ennenaikaiset synnytykset on yhä enemmälti hoidettu yliopistosairaaloissa [R2]. - Ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys vaihtelee maittain. Suomessa ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys on yksi Euroopan pienimmistä [LL1], ks. THL perinataalitilastot [ sekä seuraavat internet linkit: Spontaaneista ennenaikaisista synnytyksistä noin 2/3 käynnistyy supistuksin ja noin 1/3 lapsivedenmenolla [LL2] - Monisikiöisissä raskauksissa ennenaikaisen synnytyksen riski on yksisikiöisiä raskauksia suurempi Kaksosista miltei puolet ja kolmosista kaikki syntyvät ennenaikaisesti ( aala_0=10836&sairaala_0=10851&sairaala_0=10848&sairaala_0=10854&aika_ 0=87387&ika_0=10452&synnyttajyys_0=10768&sikioisyys_0=10774&raskausvii kot_0=10711&syntymapaino_0=86572&sukupuoli_0=10645#, [LL3]) Riskitekijät - Ennenaikaisen synnytyksen taustalla on osittain huonosti tunnettuja tekijöitä, jotka liittyvät sikiöön, vanhempien geneettiseen variaatioon, mikrobiympäristöön ja muihin ulkoisiin tekijöihin sekä näiden yhteisvaikutukseen [J009]. - Ennenaikaisista synnytyksistä % arvellaan olevan seurausta kohdunsisäisestä infektiosta [SR01], [SR02], taulukko T1. tulehdusvaste voi aiheuttaa ennenaikaisen lapsivedenmenon tai käynnistää synnytyksen infektio voi olla vähäoireinen tai oireeton infektio on ilmeisesti usein krooninen - Myös mikä tahansa korkeakuumeinen infektio, kuten gastroenteriitti tai keuhkokuume, voi käynnistää synnytyksen ennenaikaisesti, vaikka sikiö ei olisikaan infektoitunut. - Mitä aiemmin synnytys tapahtuu, sitä todennäköisemmin se on infektion käynnistämä [SR01], [SR03]. - Infektioriskitekijöiden hallintaa käsitellään kappaleessa Antimikrobinen hoito. - Ennenaikaisen synnytyksen riskitekijät ja vaarakertoimet on koottu taulukoihin T1 ja T2, [B101]. Äitiysneuvolassa kartoitetaan riskitekijät. Mahdollisuuksien mukaan riskiä pyritään pienentämään vaikuttamalla elämäntapoihin. Riskitekijät otetaan huomioon suunniteltaessa kunkin naisen yksilöllinen seuranta. Riskipotilaille

9 Käypä hoito -suositus 9 (58) tehdään tarvittaessa lähete erikoissairaanhoitoon (ks. kohta Potilaan ohjaaminen erikoissairaanhoitoon). - Liikunta ei lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaraa [T619], [T620], [T621], [T624]. Raskausaikana on syytä välttää sellaisia liikuntalajeja, joissa tapaturman tai hapenpuutteen riski korostuu. - Raskaudenaikaista liikuntaa käsitellään laajemmin Käypä hoito -suosituksessa Liikunta [hoi50075], [T626]. - Työryhmä suosittaa liikunnasta pidättäytymistä naisille, joilla on uhkaava ennenaikainen synnytys (ks. kohta Uhkaava ennenaikainen synnytys). - Työssä käynti ei lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä oireettomilla naisilla [T618]. - Raskauden aikana työssä käyvien ennenaikaisen synnytyksen riski on pienempi kuin työssä käymättömien (ns. Healthy worker -effect), mutta fyysisesti kuormittava työ saattaa hieman lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä [nak600] (B), [T666], taulukko 2. Raskaana olevien työn suorittamisesta on säädetty työturvallisuuslaissa ( ja työsopimuslaissa ( [nix604] - Yhdyntä ei lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaraa seuraavilla ryhmillä: matalan riskin naisilla, joilla ei ole viitteitä genitaalialueen infektioista [MT12], [MT13]. naisilla, joilla on ollut aiempi ennenaikainen synnytys [R10] kaksosraskauksissa [MT14] - Yhdynnän vaikutuksesta ei ole luotettavaa tutkimustietoa naisilla, joilla on uhkaava ennenaikainen synnytys tai etinen istukka [MT15]. Työryhmä kuitenkin suosittaa näille naisille yhdynnöistä tai muusta penetraatiosta pidättäytymistä (ks. kohta Uhkaava ennenaikainen synnytys). Parodontiitti - Parodontiitti on ilmeisesti yksi ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöistä [nak1000] (B). - Parodontiitin hoidon kyvystä ehkäistä ennenaikaista synnytystä ei kuitenkaan ole yksiselitteistä tutkimusnäyttöä [B3], [B4], [B5], [B6]. - Koska parodontiitin varhaishoito on kuitenkin tehokasta eliminoimaan suun infektio (ks. Käypä hoito -suositus Parodontiitti [hoi50086], [B7]), suositellaan parodontiitin hoitoa myös raskauden aikana. - Parodontiitin hoito voidaan antaa missä tahansa raskauden vaiheessa. Kohdun kasvaessa raskauden edetessä tulee hoitopöydällä huomioida supiinioireyhtymän mahdollisuus (kohtu painaa alaonttolaskimoita vähentäen laskimopaluuta sydämeen) ja asettaa äidin jommankumman kyljen alle kiilatyyny tai muu tuki (kohdun paino siirtyy pois alaonttolaskimoiden päältä).

10 Käypä hoito -suositus 10 (58) Taulukko 1. Infektioiden merkitys ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijänä. Infektiot, joihin liittyy lisääntynyt ennenaikaisen synnytyksen riski Infektio Huomioitavaa Viitteet ja lisätietoaineisto Virtsatietulehdus Oireeton bakteriuria Bakteerivaginoosi Emättimen hiivatulehdus Klamydia Tippuri Hoidetaan aina raskauden aikana. Hoidetaan aina raskauden aikana [NAK506] (C). Näyttöä seulonnan tehokkuudesta ei ole. Hoito [NAK500] (A) tai seulonta [NAK507] (B) eivät vähennä riskiä. Oireeton Candida-infektio näyttää lisäävän riskiä, näyttö seulonnan ja hoidon tehosta puutteellista Hoito saattaa vähentää riskiä [NAK504] (C), seulonnan hyödyistä ei ole näyttöä. Hoidetaan aina raskauden aikana. Käypä hoito - suositus Virtsatieinfektio [hoi10050] [SR15] [SR07], [SR08] [SR16] [SR17], [SR18], [SR19], [SR20], Käypä hoito - suositus Sukupuolitaudit hoi50087 Kuppa Seulotaan raskausaikana; hoito aina erikoissairaanhoidossa Trikomonasinfektio Hoito ei vähennä ennenaikaisen synnytyksen riskiä [NAK505] (B). [SR18], [SR21], Käypä hoito - suositus Sukupuolitaudit hoi50087 [SR06]

11 Käypä hoito -suositus 11 (58) Genitaaliherpes Huomioi myös sikiön ja vastasyntyneen infektoitumisen riski. [SR22], Hoidosta katso Käypä hoito - suositus Sukupuolitaudit hoi50087.

12 Käypä hoito -suositus 12 (58) 322 Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijöitä. Spontaaneja ja hoitoperäisiä ennenaikaisia synnytyksiä ei ole eritelty. Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Viitteet, näytönastekatsaukset, sähköiset taustaaineistot Ennenaikaisen synnytyksen riskiä lisääviä vaaratekijöitä Anamnestiset Nykyraskaus Oman äidin ennenaikainen synnytys Aiempi ennenaikainen synnytys tai keskiraskauden keskenmeno x1,3 [T687] x 2,5 3,6 [T672], [T673], [T638] Aiempi keskenmeno 1 x 1,5 [T666], [T670] 1 Aiempi kohdunkaulan kirurginen hoito x 2 6 Kohdun rakennepoikkeavuudet x1,3-7,4 Äidin ikä (alle 18 tai yli 40 vuotta) Seksikumppaneiden määrä vähintään neljä Alipaino x 1,5 x 1,4 [T636] [T672], [T675], [T676], [T671], [T679] [T666] [R10] BMI < 18,5kg/m² x 1,2 1,6 [T645] Lihavuus BMI kg/m² x 1,3 [T634], [T650], [T666] BMI > 40kg/m² < 33rvk x 2,0 BMI > 40kg/m² < 37rvk x 1,5 2,99 Monisikiöisyys kaksoset x 7 8 [T634], [T650], [T666] [T634], [T650], [T666] THL:n Suomen syntymärekisteri (lisätietoaineisto hoi50089a.xls)

13 Käypä hoito -suositus 13 (58) Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijöitä. Spontaaneja ja hoitoperäisiä ennenaikaisia synnytyksiä ei ole eritelty. Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Viitteet, näytönastekatsaukset, sähköiset taustaaineistot kolmoset Äidin huonossa tasapainossa olevat sairaudet Verenvuoto Elintavat ja sosioekonominen tausta Kaikki syntyvät ennenaikaisesti 1. raskauskolmannes x 2 [T633] 2. raskauskolmannes x 4 5 [T677] Keinoalkuinen raskaus x 1,5 2,9 Päihteet Tupakointi X 1,2 1,9 Alkoholi Tulokset ristiriitaisia THL:n Suomen syntymärekisteri (lisätietoaineisto hoi50089a.xls) Käypä hoito -suositukset Astma [T639], Diabetes [T640], Epilepsiat (aikuiset) [T641], Kohonnut verenpaine [T642], Kaksisuuntainen mielialahäiriö [T643]. Äidin masennus, ahdistus [T686] [T646], [T647], [T648], [T649], [T666], [T678] [T666], [T680], [T681], [T685] Käypä hoito -suositus Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus, [T644] [T622], [T623], [T627], [T628], [T651] Amfetamiini, kokaiini x 3,4 [T683], [T684] Kannabis x 2 [T680], [T681], [T682]

14 Käypä hoito -suositus 14 (58) Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijöitä. Spontaaneja ja hoitoperäisiä ennenaikaisia synnytyksiä ei ole eritelty. Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Viitteet, näytönastekatsaukset, sähköiset taustaaineistot Raskas fyysinen työ Äidin alhainen koulutustaso Ennenaikaisen synnytyksen riskiä EIVÄT lisää Hyvässä hoitotasapainossa olevat krooniset sairaudet Kofeiinia alle 400 mg/vrk (= alle 5 kuppia kahvia tai pientä energiajuomapurkkia) Tehokas fyysinen harjoitus 1. ja 2. raskauskolmanneksen aikana Monisynnyttäjyys (vähintään 5 synnytystä) Kohtuullinen saunominen (20 min, +70 ºC) Yhdyntä x1,1 1,5 [T666] x1,5 [T637] Näytönastekatsaus [NAK600] (B) Työsuojelulaki, ks. lisätietoaineisto [nix604] Käypä hoito -suositukset Astma [T639], Diabetes [T640], Epilepsiat (aikuiset) [T641], Kohonnut verenpaine [T642], Kaksisuuntainen mielialahäiriö [T643] [T680] [T619], [T620], [T621], [T624], [T626], [T652] Lisätietoaineisto [nix654] [T668] [R10]

15 Käypä hoito -suositus 15 (58) Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijöitä. Spontaaneja ja hoitoperäisiä ennenaikaisia synnytyksiä ei ole eritelty. Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Viitteet, näytönastekatsaukset, sähköiset taustaaineistot 1. Aineisto sisältää sekä alkuraskauden että keskiraskauden keskenmenot Oireet - Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita voivat olla kohdun supistukset alavatsan tai alaselän kivut painon tunne lantiossa ja verinen, vereslimainen tai vetinen vuoto. Ks. myös suosituksen kohta Päivystyslähete erikoissairaanhoitoon. - Kohdun supistukset ovat yleisiä. Kokemusperäisen tiedon perusteella kivuttomat ja epäsäännölliset supistukset ovat yleensä vaarattomia. Sairaalapäivystykseen supistusten vuoksi raskausviikoilla lähetetyistä naisista vain 4 % synnytti ennen raskausviikkoa [T689]. - Taulukkoon 3 on koottu oireita, löydöksiä ja anamnestisia riskitekijöitä, joiden perusteella ennenaikaisen synnytyksen uhkaa arvioidaan. Taulukko 3. Ennenaikaisen synnytyksen oireita, löydöksiä ja anamnestisia riskitekijöitä. Mukailtu lähteestä [R150]. Vähäinen riski Suuri riski Anamneesi Aiempi täysiaikainen synnytys Aiempi ennenaikainen synnytys, alkuja keskiraskauden verinen vuoto, monisikiöraskaus Supistusten laatu Epäsäännöllisiä, kivuttomia, lyhytkestoisia Kivuliaita, säännöllisiä, voimistuvia Vuoto Ei vuotoa, normaali valkovuoto Verinen tai verislimainen vuoto, vetinen vuoto, haju valkovuodossa 338 Kliiniset löydökset Kiinteä, taakse suuntautunut kohdunkaula, kiinni oleva sisäsuu, tarjoutuva osa korkealla, Bishopin pisteiden pieni määrä Kypsä kohdunkaula (Bishopin pisteet 4): kohdunkaula johtoviivassa, lyhentynyt, pehmeä ja avoin, tarjoutuva osa matalalla

16 Käypä hoito -suositus 16 (58) Diagnostiikka - Oireettomien pienen riskin äitien rutiinimainen sisätutkimus ei ole perusterveydenhuollossa eikä erikoissairaanhoidossa tarpeen [TL701]. - Oireiselle naiselle tehdään ulko- ja sisätutkimus jo perusterveydenhuollossa, ja kiinnitetään huomiota mahdollisiin yleisoireisiin ja infektion merkkeihin. virtsan perustutkimukset oireettoman bakteriurian ja virtsatieinfektion pois sulkemiseksi (perusterveydenhuolto) [TL713] (ks. Käypä hoito -suositus Virtsatieinfektiot, kohta Bakteriuria ja VTI raskauden aikana alkuvirtsanäytteen tutkimus klamydian ja tippurin pois sulkemiseksi (perusterveydenhuolto) - GBS (ryhmän B streptokokki) määritys (PCR tai viljely) tehdään erikoissairaanhoidossa auttamaan tulevan synnytyksen antibioottihoidon suunnittelemista. - Kohdunkaulan ultraäänitutkimus tehdään erikoissairaanhoidossa. - Työryhmän mielestä ei ole tarkoituksenmukaista, että neuvolatyössä tai perusterveydenhuollon päivystystilanteissa ryhdyttäisiin ilman erityisosaamista käyttämään kohdunkaulan ultraäänitutkimusta ennenaikaisen synnytyksen riskin arviointiin. - Kohdunsuun kypsymistä osoittavat biokemialliset pikatestit eivät pysty luotettavasti ennustamaan ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla on ennenaikaisia supistuksia, kohdunsuun lyhenemistä tai paineen tunnetta [NAK700]. Ulkotutkimus - Kohdun palpaatiossa kiinnitetään huomiota: kohdun supistusherkkyyteen kohdun palpaatioarkuuteen lapsiveden määrään tarjoutuvan osan korkeuteen ja mahdolliseen kiinnittymiseen lantion yläaukeamaan. Sisätutkimus - Spekulatutkimuksessa kiinnitetään huomiota: onko kohdunsuu silmämääräisesti avautunut, pullottavatko lapsivesikalvot onko emättimessä veristä, vetistä tai limaista vuotoa tai infektion merkkinä lisääntynyttä tai pahanhajuista valkovuotoa (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno). - Valkovuodon ph:n mittaaminen liuskatestin avulla voi antaa viitteitä mahdollisesta infektiosta tai lapsiveden tihkumisesta, mutta se on hyvin epäspesifi. - Kohdunkaulan palpaatiotutkimuksessa havainnoidaan kohdunkaulan pituus, asento, kiinteys ja mahdollinen avautuminen sekä sikiön tarjoutuvan osan korkeus.

17 Käypä hoito -suositus 17 (58) Arvioinnissa voidaan käyttää ns. modifioitua Bishopin pisteytystä, jonka avulla kohdunkaulan kypsyys saa numeerisen arvon [R25], taulukko 4. Mitä suurempi Bishopin pisteiden määrä on, sitä suurempi on ennenaikaisen synnytyksen riski [R25]. yksinkertainen Bishopin pisteytys, joka määrittää vain kohdunsuun aukiolon, tarjoutuvan osan korkeuden ja pituuden pystyy yhtä tehokkaasti kertomaan kohdunsuun kypsymisestä kuin modifioidut Bishopin pisteet [TL715]. - Uudelleensynnyttäjän kohdun kaulakanavan ulkosuu saattaa avautua jo raskausviikkoon 30 mennessä ilman, että sisäsuu avautuu [R30], eikä se ole merkki kohdunsuun haitallisesta kypsymisestä. - Palpaatiolla todettava kypsynyt kohdunkaula (esimerkiksi ennen raskausviikkoa Bishopin pisteet yli 4) ennustaa paremmin ennenaikaista synnytystä kuin supistusten määrä [R31], taulukko 4. - Palpaation antama tieto on kuitenkin subjektiivista, ja arviot vaihtelevat tutkijoiden välillä enemmän kuin ultraäänitutkimusta käytettäessä [R32]. Taulukko 4. Kohdunkaulan kypsyyttä arvioidaan ns. modifioiduilla Bishopin pisteillä [R25], [J029]. Kriteeri Pisteet Kohdunsuu auki (cm) kiinni Kohdun kaulakanavan pituus (cm) > Tarjoutuvan osan korkeus 1) tai 0 Kiinteys kiinteä puolipehmeä pehmeä Kohdunkaulan asento taakse keskellä eteenpäin 1) cm spinatason (istuinkärkitason) ylä- tai alapuolella. 0 = spinatasossa Kohdunkaulakanavan ultraäänitutkimus emättimen kautta - Tutkimuksella arvioidaan kohdun kaulakanavan suljetun osan pituutta (kuvat)[nix210] kohdunkaulakanavan pituus ultraäänellä mitattuna on keskimäärin 14 mm pidempi kuin manuaalisesti tutkittuna [MR01] koska kohdunkaulan kypsyminen alkaa sisäsuulta, löytää ultraääni lyhentyneen kohdun kaulakanavan aiemmin kuin palpaatio [MR02]. Oikea tutkimustekniikka on esitetty lisätietoaineistossa (kuvat) [NIX210]. - Kohdunkaulakanava lyhenee raskauden edetessä [MR03]. Keskimääräinen kohdunkaulakanavan pituus on: 42 mm raskausviikolla 20 (keskikvartiiliväli 38 48mm) 35 mm raskausviikolla 28 (keskikvartiiliväli 28 43mm)

18 Käypä hoito -suositus 18 (58) mm raskausviikolla 36 (keskikvartiiliväli 22 36mm) - Kohdunkaulakanavan pituutta < 25mm ennen raskausviikkoja 28 voidaan aina pitää poikkeavana ja siihen liittyy kohonnut ennenaikaisuuden riski [MR04], [MR05]. - Seurantatutkimuksissa lyhyen kohdunkaulakanavan on todettu lyhenevän nopeammin kuin pitkän [MR06]. - Mitä lyhyempi kohdunkaulakanava keskiraskaudessa on, sitä suurempi on naisen riski synnyttää ennenaikaisesti [MR02], [MR07]. - Mitä pienemmillä raskausviikoilla lyhyt kohdunkaula havaitaan, sitä suurempi on ennenaikaisen synnytyksen riski [MR04], [NIX211]. Kohdunkaulakanavan pituus oireisilla naisilla - Yhtä lasta odottavista naisista, joilla on ennenaikaisia supistuksia, synnyttää seuraavan viikon kuluessa [NAK202] (C), [MR08]: vain 2 4 %, mikäli kohdunkaulakanava on vähintään 15mm jopa puolet, mikäli kohdunkaulakanava on alle 15 mm. - Kaksosia odottavista naisista, joilla on supistuksia, kohdunkaulan kanavan pituuden ollessa yli 25 mm, on todennäköisyys synnyttää viikon kuluessa hyvin pieni [NAK202] (C). - Tieto kohdunkaulakanavan pituudesta näyttää pidentävän raskauden kestoa ja vähentävän ennenaikaisuutta yhtä lasta odottavilla supistelevilla naisilla [MR08]. Kohdunkaulakanavan pituus oireettomilla naisilla - Naisista, joilla raskausviikoilla kohdunkaulakanavan pituus on 25mm, synnyttää ennenaikaisesti yksisikiöisissä raskauksissa 30% ennen raskausviikkoa 37 [NAK200] (C) kaksosraskauksissa 75 % ennen raskausviikkoa 37 ja 25 % ennen raskausviikkoa 28 [NAK201] (B). - Kuitenkaan suurimmalla osalla ennenaikaisesti synnyttävistä naisista kohdunkaula ei ole lyhentynyt toisen raskauskolmanneksen lopulla - Suomessa ja Ruotsissa lyhyt 25 mm kohdunkaulakanava raskausviikoilla esiintyy vain 0,35 0,5 %:lla odottajista [MR09], [MR10] Koska Suomessa lyhyt kohdunkaulakanava on harvinainen [MR09], ei ole riittävästi perusteita suosittaa kaikkien raskaana olevien kohdunkaulan pituuden seulontaa Kansainvälisissä tutkimuksissa, joissa kohdunkaulakanavan pituuden seulonta on osoitettu kustannus-hyödylliseksi, on laskelmat tehty olettaen, että 25 mm pituisen kohdunkaulan esiintyvyys on 0,83 1,7% ja että heille aloitettaisiin progesteronihoito [MR11], [MR12], [MR13]. # Kaikissa tutkimuksissa kustannushyötyä ei ole voitu osoittaa [MR14]. Ennenaikaista synnytystä ennustavat biokemialliset pikatestit

19 Käypä hoito -suositus 19 (58) Ennenaikaisen synnytyksen uhan arvioimiseksi on kehitetty kaupallisia pikatestejä, joista Suomessa ovat käytettävissä insuliinin kaltaisen kasvutekijän sitojaproteiini-1 fosforyloitunut muoto (phigfbp- 1) (kohdun kaulakanavasta), istukan alfa-mikroglobuliini-1 (PAMG-1) (emättimen pohjukasta) - Kohdunsuun kypsymistä osoittavat biokemialliset pikatestit eivät pysty luotettavasti ennustamaan ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla on ennenaikaisia supistuksia, kohdunsuun lyhenemistä tai paineen tunnetta [NAK700]. Potilaan ohjaaminen erikoissairaanhoitoon - Kohdunkaulan tilannetta seurataan perusterveydenhuollossa 1 3 viikon välein raskausviikolle asti, jos esiintyy epäsäännöllisiä, mutta potilasta häiritseviä supistuksia tai kohdun supistusherkkyyttä mutta kohdunkaula ei ole kypsä (taulukot 3 ja 4), (ks. kohta Sisätutkimus). # perusterveydenhuollosta kirjoitetaan tarvittaessa sairaslomaa ja poissuljetaan infektio supistelun syynä (virtsatieinfektio, klamydia) - Periaatteet potilaan ohjaamisesta perusterveydenhuollosta erikoissairaanhoitoon on koottu taulukkoon 5. Taulukko 5. Lähettäminen perusterveydenhuollosta erikoissairaanhoitoon. Päivystyslähet e Ajanvarausläh ete - tehdään aina, jos potilaalla esiintyy säännöllisiä kivuliaita supistuksia alle kymmenen minuutin välein yli 60 minuutin ajan riippumatta kohdunkaulan tilanteesta tai raskauden kestosta (ks. kohta Oireet). esiintyy toistuvaa tai merkittävää (kuukautisten kaltaista tai tätä runsaampaa) veristä tai verislimaista vuotoa. epäillään lapsivedenmenoa (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno) sikiökalvot ovat näkyvissä spekulatutkimuksessa (ks. kohta Spekulatutkimus) ja raskaudenkesto on < 35 raskausviikko. on epäsäännöllisiin supistuksiin tai painon tunteeseen liittyvä kypsä kohdunkaula (taulukot 3 ja 4) ja raskaudenkesto on < 35 raskausviikkoa. - tehdään ennen raskausviikkoa 34, jos potilaalla on aikaisemmin ollut erittäin ennenaikainen (< 28 raskausviikkoa) synnytys tai kaksi myöhäistä keskenmenoa (lähete jo alkuraskaudessa) monisikiöraskaus (lähete jo keskiraskaudessa) aikaisemmin ollut hyvin tai kohtalaisen ( )

20 Käypä hoito -suositus 20 (58) 461 Ei lähetettä ennenaikainen synnytys ja nykyraskaudessa esiintyy epäsäännöllistä supistelua kypsä kohdunkaula ilman supistustuntemuksia tai muita oireita. -jos potilaalla esiintyy epäsäännöllisiä kivuttomia supistuksia, mutta kohdunkaula ei ole kypsynyt (taulukot 3 ja 4) kypsä kohdunkaula (taulukot 3 ja 4) raskauden kestettyä yli viikkoa Ennenaikainen lapsivedenmeno - Ennenaikaista synnytystä edeltää %:ssa lapsivedenmeno (PPROM) [MT18], [MT19]. Näistä synnyttäjistä noin puolella on kliininen tai subkliininen eli piilevä infektio [MT20], [MT21]. - Synnytys ennen raskausviikkoa käynnistyy PPROM:n yhteydessä itsestään kahden vuorokauden kuluessa vain %:lla (täysiaikaisissa raskauksissa PROM:n yhteydessä jopa 75 %:lla) [R60], [R61]. - Verinen vuoto yksisikiöisessä raskaudessa 1. trimesterissä kaksinkertaistaa PPROM riskin trimesterinssä 4 6 kertaistaa riskin toistuvana useamman trimesterin aikana 7-kertaistaa riskin [TL700]. Vaikutukset sikiöön ja vastasyntyneeseen - Ennenaikainen lapsivedenmeno voi johtaa korioamnioniittiin ja sikiön infektoitumiseen napanuorakompressioon istukan toiminnan häiriöihin istukan verenvuotoon istukan ennenaikaiseen irtautumiseen, sikiön raajojen virheasentoihin ja nivelkontraktuuriin ja vastasyntyneen keuhkohypoplasiaan [R58], [R59], [R62]. - Letaalin keuhkohypoplasian riskiä lisääviä tekijöitä ovat [R62], [J030] PPROM ennen raskausviikkoa äidin varhainen korioamnioniitti pitkään (yli kahdeksan viikkoa) kestänyt niukkavetisyys lapsivesilammikon pieni koko (alle 1 cm) - Lapsivedenmenoon raskausviikon jälkeen liittyy harvoin letaali keuhkohypoplasia, mutta tällöinkin sikiön altistuminen pitkälle niukkavetisyydelle lisää vastasyntyneen alttiutta keuhkoverenvuodoille, ilmarinnalle ja kohonneelle keuhkovaltimopaineelle [R62], [J030], [J031].

21 Käypä hoito -suositus 21 (58) Toteaminen - Lapsivedenmenon diagnoosi perustuu yleensä kliiniseen tutkimukseen. Toistuva vähäinenkin vetinen emätinvuoto voi olla merkki vedenmenosta. Kokemusperäisen tiedon perusteella yksittäiseksi jäävä pienen nestemäärän lirahtaminen ei yleensä viittaa lapsivedenmenoon. - Jos lapsivedenmeno jää epävarmaksi, se voidaan luotettavimmin varmentaa PAMG-1 tai IGFBP-1 testillä. Näistä PAMG-1 testi osoittautui herkimmäksi ja sen positiivinen ennustearvo oli paras, vaikka potilaalla olisi veristä vuotoakin [NAK701]. Em. testit soveltuvat myös perusterveydenhuoltoon. Näyte otetaan pumpulitikulla emättimen pohjukasta Veri, siemenneste, virtsa, desinfektioaineet, lääkkeet tai lähestyvä synnytys eivät vaikuta testitulokseen [TL716], [TL717], [TL718], [TL720], [TL700] Kummankaan testin käyttöä ei kuitenkaan suositella, jos emättimen verinen vuoto on runsasta [TL719] Testien käytön yhteydessä pitää aina arvioida kliininen kokonaistilanne. - Molempia testejä voidaan käyttää lapsivedenmenon osoittamiseen useiden hoitosuositusten mukaan [TL721], Uptodate; Dynamed)), joskin PAMG-1 -testiin liittyy korkeammat kustannukset - emättimen ph-testaus [R65], [TL712]. ph yli 4,5 voi olla viite lapsivedenmenosta tai infektiosta ph-testi on hyvin epätarkka, eikä sen käyttöä suositella lapsivedenmenon osoittamisessa. Hoidon ja seurannan periaatteet - Epäiltäessä ennenaikaista lapsivedenmenoa, potilas tulee lähettää päivystyksellisesti erikoissairaanhoitoon. - Glukokortikoidihoito annetaan sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi raskauden keston ollessa alle 35 +0, erityistilanteissa myöhemminkin (ks. kohta Antenataalinen glukokortikoidihoito). - Profylaktinen laajakirjoinen mikrobilääkehoito aloitetaan, sillä se viivästyttää ennenaikaista synnytystä ja vähentää korioamnioniitin ja vastasyntyneen infektion riskiä [NAK503] (A) Ei ole selvää tutkimusnäyttöä siitä, mikä antibiootti, millainen annostus ja kuinka pitkä hoito olisi edullisinta missäkin raskauden vaiheessa. # Suurimmassa osassa tutkimuksista on käytetty betalaktaamiryhmän antibioottia yksin tai yhdessä makrolidin kanssa. # Suomessa on yleisesti käytetty kefuroksiimia annoksella 1,5g x 3 iv kolmen vuorokauden ajan. # Työryhmän käsityksen mukaan kefuroksiimiin voidaan varhaisilla (esimerkiksi alle 32) raskausviikoilla kombinoida makrolidi, joka tehoaa ureaplasmaan ja mykoplasmaan, esimerkiksi atsitromysiini mg per os kerta-annoksena. - Tokolyysi ei paranna äidin tai vastasyntyneen ennustetta [MT37], [MT38]

22 Käypä hoito -suositus 22 (58) Sikiökalvojen puhjetessa spontaanisti ilman kohdun supistuksia alle 37 raskausviikolla seurantalinja on vastasyntyneen ja äidin ennusteen kannalta välitöntä synnytystä suositeltavampi toimintatapa, mikäli sikiön ahdingon tai infektion merkkejä ei ilmaannu [NAK411]. - Niillä naisilla, joilla lapsivesi on mennyt voi sairaalaseuranta paljastaa kotihoitoa paremmin korioamnioniitin ja muut PPROM:n jälkeiset komplikaatiot [R66], [MT34]. Tutkimusnäyttöä tästä kuitenkin on vain vähän [MT35]. CRP:n määrittäminen ennenaikaisen sikiökalvojen puhkeamisen (PPROM) yhteydessä ei paljasta korioamnioottia tai intra-amniaalista infektiota luotettavasti, eikä yksiselitteistä raja-arvoa korioamniootin diagnosoimiseksi voida asettaa [NAK006] (C). Korioamnioniitti - Korioamnioniitti komplisoi jopa % kaikista ennenaikaisista synnytyksistä [MT22] - PPROM on korioamnioniitin merkittävin riskitekijä [MT22], mutta korioamnioniittia esiintyy myös kalvojen ollessa ehjät [R41], [J012]. - Korioamnioniitti voidaan luokitella kliiniseen, subkliiniseen tai histologiseen muotoon [MT22]. - Kliinisellä korioamnioniitilla tarkoitetaan mikrobi-invaasion aiheuttamaa lapsivesikalvojen tulehdusta, johon liittyvät äidin kuume ja ainakin kaksi seuraavista: äidin tai sikiön takykardia, leukosytoosi, kohdun aristus tai pahanhajuinen vuoto [R41], [J010], [J011], [MT23]. Kliinistä korioamnioniittia tavataan 5 10 %:ssa kaikista ennenaikaisista synnytyksistä [MT25], PPROM potilaista 26 %:lla [MT20] - Subkliinisellä korioamnioniitilla tarkoitetaan kohdunsisäistä tulehdusta (inflammaatio), joka esiintyy joko yhdessä tai ilman mikrobi-invaasiota [MT26] Se on neljä kertaa yleisempi kuin kliininen korioamnioniitti [MT28] - Histologinen korioamnioniitti voidaan todeta synnytyksen jälkeen sikiökalvojen leukosyytti-infiltraation perusteella. Voi johtua infektiosta 50 % tai inflammaatiosta 50 % [MT29] On sitä yleisempi mitä varhaisempi raskauden kesto on synnytyshetkellä [MT29] - Korioamnioniitista voi seurata synnytyksen ennenaikainen käynnistyminen [MT23] huonosti etenevä synnytys ja suurentunut riski keisarileikkaukseen [MT23], [J015] synnytyksenjälkeinen kohtutulehdus ja sepsis [R41], [MT22] istukan toiminnan heikkeneminen ja ennenaikainen irtautuminen [J024] synnytyksen jälkeinen verenvuoto [MT23] sikiön infektio ja tulehdusreaktio (FIRS) [nix01680], [J022] sikiön hapenpuute [MT23] - Korioamnioniitti vaikuttaa syntyvän lapsen terveyteen vastasyntyneisyyskaudella ja sen jälkeen (ks. tarkemmin lisätietoaineisto [nix2000]) sekä kliininen että histologinen korioamnioniitti lisää merkittävästi keskosen varhaisen bakteeri-infektion riskiä.

23 Käypä hoito -suositus 23 (58) yhteys nekrotisoivan enterokoliitin riskiin on epäselvä Yhteys ennenaikaisen vastasyntyneen RDS-taudin riskiin on epäselvä korioamnioniitti saattaa lisätä keskosen kroonisen keuhkosairauden eli bronkopulmonaalisen dysplasian riskiä sekä kliininen että histologinen korioamnioniitti lisää vakavien aivokammioverenvuotojen riskiä korioamnioniitti on yhdistetty neurologisen kehityksen häiriöiden ja CP-vamman riskiin, mutta tutkimusnäyttö on varsin ristiriitaista lukuisten sekoittavien tekijöiden ja vaihtelevien korioamnioniitin määritelmien vuoksi Korioamnioniitin diagnostiikka - Kliinisen korioamnioniitin oireita ja löydöksiä ovat kuumeen lisäksi äidin ja sikiön takykardia, kohdun aristus ja pahanhajuinen vuoto [MT22], [MT23]. Näiden merkkien osuvuus korioamnioniitin diagnostiikassa on huono (herkkyys 62 %) ja johtaa usein joko yli- tai alidiagnostiikkaan [MT24]. Vaikka Suomessa plasman CRP:n seuraaminen on yleisessä käytössä PPROM:n jälkeen arvioitaessa kliinisen korioamnioniitin ilmaantumista, sen ennustearvo on heikko eikä yksiselitteistä raja-arvoa korioamnioniitin diagnosoimiseksi voida asettaa [nak006] (C). Leukosytoosia (B-leuk yli 15 E9/l) esiintyy noin %:lla kliinistä korionamnioniittia sairastavista. Leukosyyttitutkimuksen arvoa vähentää se, että myös synnytys ja glukokortikoidien anto aiheuttavat leukosytoosia [MT22]. - Suositusta lapsivesipiston merkityksestä subkliinisen korioamnioniitin diagnostiikassa ei voida antaa, koska tutkimuksen rooli on vakiintumaton [MT22], [MT23], [MT24]. Lapsivesipiston tavoitteena on selvittää tulehduksen esiintymistä ja sen mikrobietiologiaa. Lapsiveden bakteeri-invaasio voidaan todeta lapsiveden bakteeriviljelyllä tai PCR-osoituksella [MT27], [MT22]. Lukuisia erilaisia biokemiallisia inflammaation merkkianeita on tutkittu, mutta minkään niistä ei ole toistaiseksi osoittautunut riittävän luotettavaksi kliiniseen diagnostiikkaan [MT26], [MT27], [MT29]. Korioamnioniitin hoito - On epävarmaa, pystytäänkö antibioottihoidolla häätämään mikrobeja kohdunsisäisessä infektiossa [MT29]. - Ei ole selvää tutkimusnäyttöä siitä, tuleeko raskaus päättää, mikäli äidillä epäillään subkliinistä korioamnioniittia. - Kliinisessä korioamnioniitissa Äidille aloitetaan laajakirjoinen antibioottihoito [R41], [MT23], [MT22], [J015] # Ei ole selvää tutkimusnäyttöä siitä, mikä antibiootti, millainen annostus ja kuinka pitkä hoito olisi edullisinta missäkin raskauden vaiheessa. # Suomessa yleisesti käytetään yhdistelmää kefuroksiimi 1,5 g x 3 laskimoon ja metronidatsoli 400 mg x 3 per os. Muita vaihtoehtoja ovat

24 Käypä hoito -suositus 24 (58) piperasilliini-tatsobaktaami 4g x 3 laskimoon tai kefuroksiimin ja atsitromysiinin (500 mg x 1 tai 1000 mg kerta-annos) kombinaatio. # Penisilliiniallergiselle vaihtoehto on esimerkiksi klindamysiini 900 mg x 3 laskimoon tai varsinkin vakavassa infektiossa imipeneemi-silastatiini 1 g x 4 laskimoon. Äidille annetaan syntymää edeltävä glukokortikoidihoito (ellei ole annettu jo aikaisemmin). Hoito on turvallista eikä pahenna korioamnioniittia [MT36]. Alle 32 raskausviikolla annetaan magnesiumsulfaatti sikiön neuroprotektiona. (Ks. kappale Magnesiumsulfaatti) Synnyttäjä siirretään yliopistosairaalaan, jos raskauden kesto on alle tai arvioitu syntymäpaino on g. Raskaus tulee päättää, koska äidin sepsiksen riski lisääntyy [MT22], [MT23]. # Keisarileikkaus ei paranna lapsen ennustetta verrattuna alatiesynnitykseen [MT23]. Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen ehkäisy ja hoito - Arvioidaan, onko synnytys käynnissä lapsivesi mennyt (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno) - Suljetaan pois sikiön ahdinko ja kohdunsisäinen tulehdus (ks. kappale Korioamnioniitti). Näissä tapauksissa synnyttäminen saattaa olla edullisempaa kuin raskauden jatkaminen [R41]. - Vanhempien keskustelu lastenlääkärin tai lastenosaston hoitohenkilökunnan kanssa on suositeltavaa. - Perheelle tulee tarvittaessa järjestää psykososiaalista tukea. Lepo ja osastohoito - Vuodelevon tehosta ennenaikaisen synnytyksen estämisessä on vain vähän tutkimustietoon perustuvaa näyttöä. Tämän vuoksi lepohoidon aloitusta harkittaessa on arvioitava lepohoidon mahdolliset hyödyt ja haitat [T615]. - Vuodelevon ei ole todettu vähentäneen ennenaikaisia synnytyksiä yksisikiöisissä raskauksissa oireettomilla suuren riskin potilailla [T600]. - Kaksosraskaudessa vuodelepo ei estänyt ennenaikaisia synnytyksiä, mutta lisäsi sikiöiden kasvua [T613]. - Vuodelevon on todettu lisäävän mm. tromboembolisten komplikaatioiden riskiä, osteoporoosia, psyykkistä stressiä sekä kustannuksia [T607], [T614], [T611], [T615]. - Avohoidossa seurattavat oireiset äidit voivat liikkua oireiden mukaan. - Sairaalahoidossa äidit ohjataan vuodelepoon kohdunsuun tilanteen mukaan [T611]. Vuodelepoon määrätyille äideille on tehtävä tromboemboliariskin arvio [T602], taulukko 3, minkä perusteella on päätettävä trombiprofylaksian tarve (tukisukat tai/ja LMWH) [T601], [T602], [T603], [T608], [T609], [T610]. Pienimolekulaarinen hepariini (LMWH) on turvallinen lääke raskaudenaikaisessa tromboosin estossa ja hoidossa [T616], [T617].

25 Käypä hoito -suositus 25 (58) Nestehoidon ei ole osoitettu olevan lepohoitoa tehokkaampaa ennenaikaisten supistusten estossa [nix605]. Antimikrobinen hoito - Rutiininomainen profylaktinen mikrobilääkehoito ei näytä ehkäisevän ennenaikaisen synnytyksen riskiä [NAK502] (B). antibioottihoitoa ei suositella silloin, kun sikiökalvot ovat ehjät eikä infektion merkkejä ole havaittavissa vaikka ennenaikaisen synnytyksen riski arvioitaisiin suureksi. - Vaikka bakteerivaginoosi lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä ja mikrobilääkehoito on tehokas bakteerivaginoosin hoidossa raskauden aikana, ei hoito vähennä ennenaikaisen synnytyksen tai ennenaikaisen lapsivedenmenon riskiä [NAK500] (A). oireettomien raskaana olevien naisten bakteerivaginoosin seulonnan ja hoidon hyödyistä ei ole näyttöä [SR04]. - Klamydiainfektio lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä infektion hoito raskauden aikana saattaa vähentää ennenaikaisen lapsivedenmenon ja pienen syntymäpainon riskiä [NAK504] (C). oireettomien naisten klamydiainfektion seulonnan hyödyllisyydestä ei ole käytettävissä luotettavaa tutkimustietoa [SR05] - Raskaudenaikainen trikomonasinfektio lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaraa [SR06] metronidatsolihoito ei näytä vähentävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä huolimatta hyvästä hoitotehosta itse infektioon [NAK505] (C). oireettoman infektion hoito saattaa jopa lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä [NAK505] (C) joten oireettomien naisten seulontaa ei suositella. - Hoitamaton bakteriuria lisää pyelonefriitin riskiä ja saattaa lisätä myös ennenaikaisen synnytyksen vaaraa [NAK506] (C) sekä oireinen virtsatietulehdus että oireeton bakteriuria tulee hoitaa (ks. Käypä hoito -suositus Virtsatieinfektiot, kohta Bakteriuria ja VTI raskauden aikana). - Emättimen Candida-infektio näyttää lisäävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä, mutta oireettomien naisten seulonnan ja hoidon hyödyistä ei ole vakuuttavaa näyttöä [SR07], [SR08]. - Emättimen Ureaplasma urealyticum kolonisaation ajatellaan lisäävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä, mutta erytromysiinihoidon tehosta ennenaikaisen synnytyksen tai vastasyntyneen pienipainoisuuden (alle g) ehkäisyssä ei ole näyttöä [SR09]. - oireeton emättimen kolonisaatio B-ryhmän beetahemolyyttisella streptokokilla (GBS) ei näytä lisäävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä [SR10], [SR11], [SR12], [SR13] mikrobilääkehoito ei vaikuttaisi vähentävän ennenaikaisia synnytyksiä, pienipainoisuutta (alle g) tai ennenaikaista lapsivedenmenoa [SR14]. Glukokortikoidihoito Hoidon aiheet

26 Käypä hoito -suositus 26 (58) Synnytystä edeltävä eli antenataalinen glukokortikoidihoito vähentää ennenaikaisesti syntyneiden kuolleisuutta ja sairastavuutta [NAK401] (A), [NAK402] (B), [nak00169] (A), [OT1], [OT2], [OT3]. - Hoito tulee antaa kaikille raskaana oleville naisille, joilla on uhkaava ennenaikainen synnytys Tunnettuja vasta-aiheita ei ole. - Hoito voidaan antaa harkinnanvaraisesti myös viikolta alkaen, mikäli vastasyntyneen hoitolinja on aktiivinen. - Glukokortikoidihoitoa suositellaan annettavaksi myös ennenaikaisen synnytyksen uhatessa viikolla erityisesti, mikäli vastasyntyneen hengitysvaikeuden riski arvioidaan suureksi vastasyntyneen riski joutua tehohoitoon arvioidaan suureksi synnytystapa on suunniteltu keisarileikkaus [NAK402] (B). Hoidon toteutus - Suositeltava lääke on beetametasoni 12mg kahdesti 24 tunnin välein lihaksen sisäisesti [nak00367] (C). Jälkimmäisen annoksen aikaistamisesta ei näytä olevan lisähyötyä, vaikka synnytys olisi odotettavissa alle 24 tunnin kuluttua edellisestä annoksesta [OT4]. Hoidosta on hyötyä, vaikka vain ensimmäinen annos ehdittäisiin toteuttaa [OT3]. Ei ole tietoa siitä, miten pian ensimmäisen annoksen jälkeen kaikki hoidon hyödyt saavutetaan. Työryhmä suosittaa, että glukokortikoidihoito annetaan, vaikka synnytyksen arvioitaisiin tapahtuvan lähitunteina. - Ellei beetametasonia ole saatavilla, voidaan antaa deksametasonia 6 mg neljästi 12 tunnin välein lihaksen sisäisesti Deksametasonilla on beetametasonia enemmän haitallisia vaikutuksia sikiöön ja syntyvään lapseen [OT5], [OT6], [OT7]. - Glukokortikoidihoito on tehokkaimmillaan, kun se annetaan 1 7 vuorokautta ennen ennenaikaista synnytystä. - Hoidon toteuttaminen tai sen vaikutuksen odottaminen ei saa viivästyttää synnytystä, kun sen tarve on välitön. Uusintahoito - Uusintahoito on beetametasoni 12mg kahdesti 24 tunnin välein lihaksen sisäisesti aikaisintaan seitsemän vuorokautta ensimmäisen hoidon tai edellisen uusintahoidon jälkeen. - Uusintahoito annetaan, jos ennenaikainen synnytys on uhkaamassa seuraavien 1 7 vrk kuluessa Uusintahoito, tarvittaessa toistetusti, vähentää RDS-taudin esiintyvyyttä ja vastasyntyneisyyskauden vakavaa sairastavuutta alle raskausviikolla [NAK401] (A) Uusintahoidon voi tarvittaessa toistaa. - Säännöllisin välein annettavia rutiiniluonteisia uusintahoitoja ei suositella [OT8].

27 Käypä hoito -suositus 27 (58) Vaikutukset äidin terveyteen - Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito ei lisää äidin kuolemanriskiä eikä infektioita [nak06848] (A) heikentää ohimenevästi terveen äidin glukoositasapainoa [nak06849] (C) ja voi aiheuttaa diabetesta sairastaville äideille useita päiviä kestävän hyperglykemian [B102], [B103]. - Uusintahoidot [B104]: saattavat lisätä äidin unettomuutta yhden hoidon saaneisiin nähden eivät lisää korionamnioniitin vaaraa. Vaikutukset kohtuun, istukkaan ja sikiöön - Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito: hidastaa istukan kasvua [B105]. huonontaa tilapäisesti sikiön biofysikaalista profiilia mutta ei huononna napanuoran eikä aivojen verenvirtausta [nak06845] (C). ei lisää sikiökuoleman vaaraa [B106]. - Vaikutuksesta kohdun supistuksiin ei ole luotettavaa tutkimustietoa. Vaikutukset vastasyntyneeseen - Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito vähentää ennen raskausviikkoa syntyneiden keskosten neonataalikuolleisuutta [nak00169] (A), ks. [nix410]. Hyvin ennenaikaisena syntyneiden (raskauden kesto alle viikkoa) osalta meta-analyysistä saatavat tiedot ovat puutteelliset [B106]. - Havainnoivassa kohorttitutkimuksessa antenataalinen glukokortikoidihoito vähentää kuolleisuutta ja neurologista vammaisuutta raskausviikolla raskausviikolla syntyvillä [OT1], [B107]. raskausviikolla syntyneillä ei todettu merkitsevää eroa. - Antenataalinen glukokortikoidihoito vähentää kuoleman, aivoverenvuodon, periventrikulaarisen leukomalasian ja nekrotisoivan enterokoliitin vaaraa raskausviikolla syntyneillä [OT2]. - Hoito vähentää hengitysvaikeusoireyhtymän ilmaantuvuutta ennen raskausviikkoa syntyneillä, ks. [nix410] - Antenataalinen glukokortikoidihoito hieman ennenaikaisen synnytyksen ( raskausviikkoa) uhatessa näyttää vähentävän vastasyntyneen vakavien hengityskomplikaatioiden vaaraa, erityisesti jos suunniteltu synnytystapa on keisarileikkaus [NAK402] (B). Hoito näyttää kuitenkin lisäävän tilastollisesti merkitsevästi vastasyntyneen hypoglykemian (P-gluk alle 2,2 mmol/l) esiintyvyyttä [B108]. - Vaikutus on selvin niillä lapsilla, jotka syntyvät 1 7 vuorokauden kuluessa lääkkeen annosta [B106].

28 Käypä hoito -suositus 28 (58) Myös ennenaikaisen lapsivedenmenon (yli 24 tuntia ennen synnytystä) yhteydessä ja äidin pre-eklampsian vuoksi syntyneillä kortikosteroidi vähentää hengitysvaikeusoireyhtymän ilmaantuvuutta [B106]). - Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito vähentää myös muuta neonataalivaiheen sairastavuutta ks. [nix410] - Hoito vähentää aivoverenvuotoja [B500] ja keskosen nekrotisoivan enterokoliitin ilmaantumista. Synnytystä edeltävä glukokortikoidihoito ei kuitenkaan vähentäne keskosen kroonista keuhkosairautta 28 vuorokauden iässä eikä lisää neonataalivaiheen infektioita [B106]. Myöhäisvaikutukset - Syntymää edeltävä glukokortikoidihoito ei näytä vaikuttavan seuraaviin lapsuuden tai aikuisiän ominaisuuksiin: päänympärys, paino, pituus, verenpaine, aistivammojen ilmaantuminen, älyllinen suoriutuminen, koulutustaso [B106]. - Myöskään uusintahoidolla ei ole todettu edellä mainittuja haitallisia vaikutuksia lapseen seitsemän vuoden ikään saakka [B109], [B104]. Tokolyyttinen hoito - Tokolyysin eli kohdun supistuksia hillitsevän lääkehoidon tavoite on siirtää ennenaikaista synnytystä niin kauan, että syntymää edeltävä glukokortikoidihoito ehditään toteuttaa ja siirtää synnyttäjä sopivaan synnytyspaikkaan. - Tokolyysi annetaan kun: raskauden kesto raskausviikkoa ja kortikoidihoito on arvioitu tarpeelliseksi - Tokolyysi ennenaikaisen lapsivedenmenon yhteydessä ei paranna raskauden ennustetta [NAK300] (A). - Vasta-aiheet ovat: välitöntä synnytystä vaativaa äidin tai sikiön ahdinko kliininen korioamnioniitti (ks. kohta Korioamnioniitti). Tokolyyttiset lääkkeet - Kalsiumsalpaaja nifedipiini Työryhmä suosittaa nifedipiiniä ensisijaiseksi tokolyytiksi. Kalsiumsalpaaja nifedipiini näyttäisi olevan tehokkain ja vähiten sivuvaikutuksia vastasyntyneelle aiheuttava hoito uhkaavassa ennenaikaisessa synnytyksessä. Nifedipiini on tokolyyttinä tehokkaampi siirtämään ennenaikaista synnytystä 48 tunnilla kuin lume, oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaani, betamimeetit, Mgsulfaatti [NAK702] (A). Kalsiumsalpaaja nifedipiini saattaa vähentää vastasyntyneen sairastavuutta ja tehohoidon tarvetta verrattuna oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaaniin ja betamimeetteihin [B300]. Vasta-aihe on äidin hypotensio.

29 Käypä hoito -suositus 29 (58) Annostus: Kyllästysannos: Nifedipiini 10 mg p.o. neljä kertaa 15 min välein (= 40 mg / 1 h) Jatkolääkitys: Nifedipiini mg p.o. 8 h välein ad 3 vrk (myös pitkävaikutteista valmistetta voi käyttää) - Oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaani Oksitosiinireseptoriantagonisti Atosiban aiheutti vähemmän sivuvaikutuksia äidille kuin kalsiumsalpaaja, mutta missään tutkimuksessa se ei ollut raskauden pitkittymisen suhteen tehokkaampi kuin kalsiumsalpaaja [NAK703] (B) Saattaa soveltua nifedipiiniä paremmin kuljetuksen aikaiseen tokolyysiin, koska atosibaani ei aiheuta äidin verenpaineen laskua [B200], [B201]. - COX-inhibiittori (indometasiini) COX-inhibiittorin käyttöä ilman erityistä syytä ei suositella mahdollisten haittavaikutusten vuoksi, vaikka lienevät yhtä tehokkaita kuin kalsiumsalpaaja nifedipiini siirtämään ennenaikaista synnytystä 48 tunnilla [NAK704]. Niiden käyttö vaatii sikiön voinnin monitorointia vakavien sikiön sivuvaikutusten vuoksi. Vakavia sikiöön ja vastasyntyneeseen kohdistuvia haittavaikutuksia ovat lapsiveden vähentyminen, valtimotiehyen sulkeutuminen, periventrikulaarinen leukomalasia, munuaisten pitkittynyt vajaatoiminta, pulmonaalihypertensio ja nekrotisoiva enterokoliitti [R47], [R48], [R49], [R50], [R51]. - Betamimeetit Beetamimeetit pystyvät viivyttämään synnytyksen käynnistymistä, mutta runsaat sivuvaikutukset johtavat usein hoidon keskeyttämiseen [B501]. Beetasympatomimeettien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy äidin keuhkopöhön vaara ja diabeetikkoäidillä glukoositasapainon huonontuminen [R46], eikä niiden käyttöä suositella. - Tokolyyttisten lääkkeitten käyttöä ei tule yhdistää. Yhdistelmähoidolla on enemmän hoidon lopettamiseen johtavia äidin sivuvaikutuksia, eikä sillä saavuteta lisätehoa yhden lääkeaineen käyttöön verrattuna [TL722]. - Tokolyyttista lääkehoitoa ei tule pitkittää tarpeettomasti, sillä kaikilta tokolyyttisilta lääkeaineilta puuttuu pitkäaikaisten vaikutusten arviointi eikä pitkitetyistä hoidoista ole näytetty olevan hyötyä ennenaikaisen synnytyksen estämisen suhteen Progesteronihoito Vaginaalisesti annosteltu progesteroni saattaa ehkäistä ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla on aikaisemmin ollut hyvin ennenaikainen synnytys tai joilla konhdunkaulan pituus alle raskausviikolla on alle 25 mm [nak001] (C). Näillä potilailla hoitona voidaan käyttää luonnollista progesteronia 200 mg päivässä emättimeen annosteltuna Näyttö progesteronihoidon hyödyistä on ristiriitaista ja Suomessa lyhyen kohdunkaulan esiintyvyys on vähäistä moniin muihin maihin verrattuna. Siksi työryhmä ei suosittele kohdunkaulan rutiininomaisen seulonnan ja seulonnan tulosten perusteella annettavan progesteronihoidon käytännön aloittamista. - Oireisilla (ennenaikaisista supistuksista kärsivillä) naisilla progesteronihoito ei lykkää synnytystä eikä paranna vastasyntyneen ennustetta [J001], [J007].

30 Käypä hoito -suositus 30 (58) Ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi on käytetty sekä lihakseen annettavaa 17- alfahydroksiprogesteronikaproaattia että vaginaalisesti annosteltavaa luonnollista progesteronia Progesteronin teho saattaa liittyä sen anti-inflammatoriseen vaikutukseen [J004] 17-alfahydroksiprogesteronikaproaatti on teholtaan heikompi kuin luonnollinen progesteroni, sen anti-inflammatorinen vaikutus on vähäisempää ja siihen voi liittyä enemmän haittavaikutuksia [J005], [J006] Jos progestiinihoitoa käytetään, nykytiedon valossa suositeltavinta on käyttää luonnollista progesteronia [J005] - Meta-analyysien mukaan näyttö progesteronihoidon hyödystä monisikiöraskauksissa on ollut ristiriitaista. Aikaisempien tutkimusten mukaan progesteroni ei ole pienentänyt ennenaikaisen synnytyksen riskiä [J001], mutta tuoreimmat meta-analyysit ovat osoittaneet vaginaalisen progesteronihoidon pienentävän merkitsevästi ennenaikaisen synnytyksen riskiä niissä monisikiöraskauksissa, joissa todetaan keskiraskaudessa < 25 mm kohdunkaula [J008], [J009]. Kohdunkaulan tukiommel ja pessaari Tukiommel - Yksisikiöisissä raskauksissa elektiivinen tukiommel ei vähennä sikiön tai vastasyntyneen kuolleisuutta tai merkittävää sairastavuutta, vaikka saattaakin vähentää ennen raskausviikkoa 35 tapahtuvia synnytyksiä naisilla, joilla on taustalla aiempi ennenaikainen synnytys tai toisen raskauskolmanneksen keskenmeno ja keskiraskaudessa 25 mm kohdunkaula [NAK104] (A). Tukiompeleen saaneilla on kuitenkin enemmän keisarileikkauksia ja äidin haittavaikutuksia. - Naisilla, joiden ainoa löydös tai riskitekijä on lyhyt kohdunkaula, on tukilangasta hyötyä ainoastaan kohdunkaulan pituuden ollessa alle 10mm [LL4]. - Yksikiöisissä raskauksissa, joissa kohdunkaulakanava on avautunut koko pituudeltaan ja lapsivesikalvot ovat näkyvillä raskausviikoilla 14 27, päivystyksellinen tukilangan laitto saattaa pidentää raskauden kestoa ja parantaa vastasyntyneen eloonjäämisen todennäköisyyttä [NAK103] (C). - Tukiompeleen asetukseen sikiökalvojen näkyessä kohdunkaulan ulkosuulla liittyy noin 4% lapsivedenmenon riski [LL5]. - Monisikiöraskauksissa ehkäisevästä tukiompeleesta ei näytä olevan hyötyä ennenaikaisen synnytyksen estossa tai vastasyntyneen ennusteen parantamisessa, ja se saattaa jopa lisätä erittäin pienen syntymäpainon sekä vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän riskiä [NAK105] (C), kuva [imk00691]. - Laparotomiassa tai laparoskopiassa asetettava abdominaalinen tukilanka saattaa erityistapauksissa (esim. aiemmassa raskaudessa epäonnistunut vaginaalinen tukilanka tai vaurioitunut/olematon kohdunkaula) olla vaihtoehto vaginaalisesti asetettavalle tukilangalle [LL6], [LL14]. - Tukiompeleen poistoa suositellaan infektioriskin vuoksi yleisesti lapsivedenmenon jälkeen, joskin tutkimusnäyttöä aiheesta on vähän [LL15], [LL16].

31 Käypä hoito -suositus 31 (58) o Tukiompeleen välitöntä poistoa tai seurantaa PPROM:n jälkeen on vertaillut vain yksi pieni satunnaistettu tutkimus, jonka mukaan seuranta ei tuonut hyötyä raskauden pitkittymisessä tai vastasyntyneen sairastavuudessa, mutta seurantaryhmässä korioamnioniittia esiintyi enemmän, tulokset eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä [LL16]. Pessaari - Pessaaria on käytetty varhaisilla raskausviikoilla tukiompeleen sijasta ehkäisemään ennenaikaista synnytystä, mutta nykytiedon valossa sen käyttö ei ilmeisesti vähennä ennenaikaisen synnytyksen riskiä yksisikiöisissä raskauksissa naisilla, joilla on ultraäänitutkimuksella todettu lyhentynyt kohdunkaulakanava raskausviikoilla [NAK100] (B) monisikiöraskauksissa naisilla, joilla on ultraäänitutkimuksella todettu lyhentynyt kohdunkaulakanava raskausviikoilla [NAK101] (B). - Pessaari on yleisesti ottaen hyvin siedetty hoitomuoto, eikä sen asetus vaadi puudutusta tai yleisanestesiaa [LL13], ja sitä on käytetty tukilangan vaihtoehtona vanhemman tutkimusnäytön perusteella [LL7, LL8]. - Haitat: Pessaarin käyttöön ei ole liitetty vakavia sivuvaikutuksia tai haittatapahtumia äidille tai vastasyntyneelle satunnaistetuissa tutkimuksissa [LL9], [LL7], [LL8], [LL10] Valkovuoto lisääntyy merkittävällä osalla pessaarin käyttäjistä ( %) [LL9], [LL8], [NAK100] (B), [NAK101] (B), mutta pessaarin käyttö ei vaikuttaisi lisäävän infektioita tai antibioottien tarvetta satunnaistettujen tutkimusten perusteella [LL9], [LL10], [LL11] - Pessaarin tarkka vaikutusmekanismi on epäselvä [LL12]; Pessaari muuttaa kohdunkaulan kulmaa emättimeen nähden lievittäen kohdunsuulle kohdistuvaa suoraa painetta. Pessaarin ajatellaan myös tukevan kohdunkaulan sisäsuuta ja siten suojaavan nousevilta infektioilta - Suurimmassa osassa tutkimuksia myös lapsivedenmeno pessaarihoidon aikana oli indikaatio pessaarin poistolle. - Kahdessa tutkimuksessa pessaaria ei poistettu automaattisesti ennenaikaisen lapsivedenmenon jälkeen, mikäli infektion merkkejä ei ollut. Korioamnioniittien esiintyvyys ei silti lisääntynyt verrokkeihin nähden [LL7, LL8]. Ennenaikaisen synnytyksen hoito - Ennenaikaiselle synnytykselle ovat luonteenomaisia täysiaikaiseen raskauteen verrattuna seuraavat seikat: Infektiota, istukkaverenvuotoa ja muita istukan ongelmia esiintyy enemmän [R75], [R80].

32 Käypä hoito -suositus 32 (58) Vastasyntynyt on alttiimpi aivoverenvuodoille [R81] ja yleiselle vuototaipumukselle [R82] sitä enemmän, mitä ennenaikaisemmasta vastasyntyneestä on kyse. Synnytykseen liittyy enemmän kardiotokografian (KTG) poikkeavuuksia [R83] ja vastasyntyneen huonokuntoisuutta [R84], mutta asidoosi ei ole yleisempää [R85]. Asfyksian vaikutukset ennenaikaiseen vastasyntyneeseen ovat vakavammat kuin täysiaikaiseen [R84], [R86]. Asidoosin vaikutukset havaitaan jo korkeampien napaveren ph-arvojen yhteydessä kuin täysiaikaisessa synnytyksessä [R87]. Ennenaikaisen synnytyksen hoitolinjat riippuvat # ennenaikaisuuden asteesta # ennenaikaiseen synnytykseen johtaneista syistä (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno, verenvuoto, Korioamnioniitti) # muista synnytyksen ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä (poikkeava tarjonta, monisikiöisyys, synnytyksen eteneminen, mahdollinen sikiön ahdinko) Episiotomian on ajateltu nopeuttavan ponnistusvaihetta ja siten suojaavan lasta loppuvaiheen asfyksialta, mutta tutkimusnäyttö asiasta puuttuu. Synnytystapa - Tutkimusaineistot ovat peräisin retrospektiivisista kohorttitutkimuksista ja saattavat aiheuttaa valikoitumisharhaa. - Tutkimuksissa on selvitetty lapsen vointia, mutta vaikutuksia äidin sairastavuuteen ei ole kattavasti selvitetty. - Tutkimusnäytön luonteen vuoksi yksilöllinen harkinta korostuu ennenaikaisia synnytyksiä hoidettaessa. Antibioottihoito synnytyksen yhteydessä - Antibiootin profylaktinen käyttö Ei ole näyttöä siitä, että rutiininomainen antibioottihoito ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä (GBS-osoitus negatiivinen) parantaisi äidin tai lapsen ennustetta [B110]. Jos GBS-osoitus on positiivinen tai GBS-status ei ole tiedossa, suositellaan synnytyksen yhteydessä antimikrobista lääkitystä (yleensä penisilliiniä) vastasyntyneen GBS-taudin ehkäisemiseksi [B111]. Jos synnyttäjällä on kuumetta (yli 38 astetta), suositellaan laajakirjoisen antibiootin aloittamista [B112]. - Synnytyksenaikaisen kliinisen korioamnioniitin yhteydessä (ks. kohta Korioamnioniitti). Pyritään selvittämään bakteerietiologia (harkinnan mukaan virtsaviljely, emättimen GBS-viljely tai PCR-tutkimus, veriviljely) ja aloitetaan antibioottihoito

33 Käypä hoito -suositus 33 (58) Mikäli tiedossa on positiivinen GBS, suositellaan kliinisen infektion hoitoon G- penisilliini 5 milj. IU + 2,5 milj. IU 4 tunnin välein [B502]. Aloitetaan lääkitys äidin kuumeen alentamiseksi (parasetamoli 1 g joko suun kautta tai laskimoon) [B113]. Huolehditaan sikiön voinnin seurannasta ja valmistaudutaan potentiaalisesti huonokuntoisen lapsen syntymään [R41]. Ainoastaan synnytyspäivään rajoittuva antibioottihoito ehkäisee äidin myöhempiä infektiokomplikaatioita yhtä tehokkaasti kuin synnytyksen jälkeen jatkettava hoito [R7], [R41]. Magnesiumsulfaatti sikiön ja vastasyntyneen neuroprotektiona Aihe, teho ja antotapa - Työryhmä suosittaa, että magnesiumsulfaattia käytetään sikiön neuroprotektiossa alle 32 raskausviikolla: Aloitusannoksena annetaan suonensisäisesti 4 6 g 30 minuutin kuluessa ja jatketaan ylläpitohoitona annoksella 1 2 g/h 12 tunnin ajan. Hoito keskitetään yliopistosairaaloihin ja se ajoitetaan mahdollisimman lähelle lapsen syntymää. Hoito ei saa lykätä synnytystä äidin tai sikiön hätätilanteessa. - Äidille ennenaikaisen synnytyksen uhatessa annettu suonensisäinen magnesiumsulfaatti vähentää keskosen CP-vamman vaaraa 32 %:lla [NAK400A] (A), mutta ei vaikuta kuolleisuuteen. - Tämän hetkinen tutkimusnäyttö ei riitä osoittamaan magnesiumsulfaattihoidon optimaalisinta annosta, hoidon kestoa tai ehdottomia raskausviikkorajoja Aloitusannos on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä 4 6 g ja se on annettu minuutin aikana. Osassa tutkimuksista aloitusannoksen jälkeen on jatkettu ylläpitoannoksella, joka on vaihdellut välillä 1 2 g/h ja sitä on jatkettu tunnin ajan [MT1], [MT2]. Ylläpitoannos parantanee hoidon suojaavaa vaikutusta pelkkään aloitusannokseen verrattuna Hoidon kestoa vertailtaessa ei CP-vamman esiintyvyydessä saatu eroa ryhmien välillä, joille magnesiumsulfaattia annettiin alle 12 tuntia, tuntia ja yli 18 tuntia [MT3]. Eri tutkimuksissa magnesiumsulfaattia sikiön neuroprotektiivisessa tarkoituksessa on annettu alle raskausviikolla [MT4]. # Suurimmassa magnesiumsulfaatin neuroprotektiivisen tehon osoittavassa satunnaistetussa tutkimuksessa hoidon rajana oli 32 raskausviikkoa. [MT5]. # Magnesiumsulfaatin neuroprotektiivinen teho on sitä parempi mitä ennenaikaisemmasta synnytyksestä on kyse ([MT6]. NNT rvkolla on 15 NNT rvkolla on 35

34 Käypä hoito -suositus 34 (58) NNT rvkolla on 336 CP:n ilmaantuvuuden vaihtelut muuttavat NNT-arvoja, joten Suomessa NNTarvot voivat olla erilaiset kuin edellä on esitetty. Neuroprotektiona annettu magnesiumsulfaattihoito ei näytä vaikuttavan vastasyntyneen lyhytaikaiseen ennusteeseen (Apgar-pisteet, tehohoidon tarve, vaste elvytystoimenpiteisiin) [MT2], [MT9] Magnesiumsulfaattihoito ei näytä vaikuttavan kouluikään selvinneiden lasten ennusteeseen, mutta tutkimustietoa pitkäaikaisennusteesta on vähän [MT10], [MT11] Magnesiumsulfaatin anto tulisi pyrkiä ajoittamaan lähelle syntymää. # Alle 12 tuntia ennen synnytystä annettu magnesiumsulfaattihoito vähentää CP-vamman riskiä verrattuna aiemmin ennen synnytystä annettuun pidempään väliin magnesiumsulfaatin annossa ja syntymässä [MT7]. # Australian ja Kanadan hoitosuosituksissa suositellaan Mg-hoidon aloitusta viimeistään 4 tuntia ennen syntymää [MT16], [MT17] # Uusinta-annoksen hyödystä ei ole riittävää tutkimusnäyttöä [MT5]. Magnesiumsulfaattihoidosta on käynnissä useita kansainvälisiä monikeskustutkimuksia, jotka selvittävät optimaalista raskauden kestoa hoidon alkaessa, optimaalista aloitus- ja ylläpitoannosta, hoidon kestoa sekä potilaiden seurantaa. Vasta-aiheet ja hoidon haitat - Vasta-aiheita magnesiumsulfaattihoidolle ovat äidin munuaisten vajaatoiminta ja oliguria, rytmihäiriöt, myastenia tai tarve välittömään synnytykseen. - Hoidon haitat äidille Sikiön neuroprotektiona annettu magnesiumsulfaattihoito ei vaikuta lisäävän äidin vakavien sivuvaikutusten kuten kuolleisuuden, sydän- tai hengityspysähdyksen, hengityslaman, keuhkoödeeman, vaikean postpartumvuodon tai keisarileikkauksen riskiä [NAK400B] (A) [MT2], [MT3] Lievemmät sivuvaikutukset, kuten kuumat aallot (flushing), hikoilu, kanyylin seudun kipu ja pahoinvointi tai oksentelu ovat yleisiä (70 77 %) ja johtavat hoidon keskeyttämiseen jopa 12%:ssa [MT2], [MT3], [MT8]. - Sikiölle ei le todettu aiheutuvan haittoja hoidosta [NAK400C] (C). - Magnesiumsulfaatilla ei ole todettu olevan haitallisia yhteisvaikutuksia nifedipiinin, atosibanin, indometasiinin tai beetamimeettien kanssa. Seuranta hoidon aikana - Infuusion aikana suositellaan seurattavaksi äidin pulssia, verenpainetta, hengitystaajuutta, jänneheijasteita sekä sikiön sykettä. Hoito keskeytetään. mikäli äidillä todetaan hypotensio, hengitystaajuus laskee < 10/min, refleksit vaimenevat niin ettei niitä saada esiin, tajunnantaso alenee tai virtsaneritys vähenee < 50ml/h.

35 Käypä hoito -suositus 35 (58) Sikiön voinnin seuranta synnytyksen aikana - Koska ennenaikainen synnytys on asfyksian suhteen riskisynnytys [R86], [R87], suositellaan synnytyksen aikana käytettävän jatkuvaa KTG-seurantaa ja tarvittaessa synnytyksen nopeaa päättämistä. - Sikiön EKG:n ST-analyysi ei menetelmänä ole validoitu ennen raskausviikkoa tapahtuvan synnytyksen seurantaan [R90]. - Mikroverinäytteen käytöstä ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä ei ole tutkimusnäyttöä. Mikroverinäytteen ottamisesta on yleisesti pidättäydytty varhaisemmassa kuin raskausviikon synnytyksessä muun muassa sikiön vuotoherkkyyden vuoksi [R82]. Keisarileikkaus - Ennenaikaisen lapsen synnytys suunnitellaan yksilöllisesti yhteisymmärryksessä synnyttäjän kanssa. - Keisarileikkaus saattaa vähentää normaalitarjontaisen vastasyntyneen vaikeita aivoverenvuotoja ja kuolleisuutta hyvin ennenaikaisen (ennen viikkoa ) synnytyksen yhteydessä [NAK004] (C). Keisarileikkaus kuitenkin lisää äidin vakavaa morbiditeettia [B114]. - Ennenaikaisessa perätilasynnytyksessä keisarileikkaus saattaa vähentää kuolleisuutta ja vastasyntyneen sairastavuutta erityisesti ensisynnyttäjillä ja raskauden keston ollessa < 32 viikkoa [NAK002] (C). - Keisarileikkaus saattaa vähentää B-sikiön morbiditeettia ja kuolleisuutta ennenaikaisissa kaksossynnytyksissä ennen viikkoa 30 +0, jos B-sikiö on muussa kuin päätarjonnassa [NAK005] (C). - Kaksossynnytyksessä raskausviikolla A-sikiön ollessa päätarjonnassa suunniteltu alatiesynnytys näyttää vähentävän vastasyntyneiden morbiditeettia [B115]. Imukuppi - Imukupin käyttöön liittyy suurentunut riski intra- tai ekstrakraniaaliseen verenvuotoon verrattuna spontaaniin alatiesynnytykseen tai päivystykselliseen keisarileikkaukseen, mutta gestaatioiän ollessa yli 32 viikkoa imukupin käyttö ei näytä lisäävän merkittävää sairastavuutta tai kuolleisuutta. Imukupin käytön vaikutuksesta alle ja/tai alle g painoisen vastasyntyneen vointiin ei ole riittävää tutkimusnäyttöä [NAK003] (D). Kolmessa pienessä tutkimuksessa yli gramman painoisten vastasyntyneiden imukuppisynnytyksissä ei saatu näyttöä ongelmista [NAK003] (D). - Ennenaikaisista imukuppisynnytyksistä on yleisesti pidättäydytty ennenaikaisen vastasyntyneen verenvuototaipumuksen perusteella [R81], [R82]. - Jos synnytyksen toisen vaiheen aikana todetaan synnytyksen nopea päättäminen aiheelliseksi, punnitaan yksilöllisesti keisarileikkauksen ja imukuppisynnytyksen edellytykset, edut ja riskit.

36 Käypä hoito -suositus 36 (58) Napanuoran viivästetty katkaiseminen - Ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä napanuoran viivästetty ( sek) katkaiseminen, vähentää aivoverenvuotojen ja nekrotisoivan enterokoliitin todennäköisyyttä ja nostaa vastastyntyneen hemoglobiinitasoa ja parantaa rautavarastoja verrattuna siihen, että napanuora katkaistaan välittömästi syntymän jälkeen [J029]. - Ks. Käypä hoito -suosituksen Vastasyntyneen elvytys, näytönastekatsaus: Ennenaikaisen vastasyntyneen myöhäinen napanuoran sulku tai napanuoran lypsäminen [nak08240]. Hoidon rajat - Hoidon aktiivisuudelle ei ole syytä asettaa ehdotonta viikkorajaa [nix3000]. Aktiivisesta hoitolinjasta pidättäytymisestä sovitaan perheen kanssa tapauskohtaisesti sikiön ennuste huomioiden. - Viikoilla syntyneiden osalta tutkimusnäyttö ennusteesta on pienien potilasmäärien vuoksi vähäistä. - Ruotsalaisessa kansallisessa rekisteritutkimuksessa [nix401] raskausviikolla syntyneillä kuolleisuus vuoden ikään mennessä 35 % alueilla, joilla perinataalinen hoitolinja oli aktiivinen ja 59% vähiten aktiivisen hoitolinjan alueella. Kuolleena syntyneet mukaan lukien kuoleman tai aisti- ja/tai neurologisen vammautumisen riski 2,5 vuoden iässä oli myös selvästi alhaisempi aktiivisen hoitolinjan alueilla (aor 0,44; 95% CI 0,25 0,77) [OT9], [OT10]. Aktiivista hoitolinjaa puoltaa myös se, että hyvin ennenaikaisesti syntyneen lapsen eloonjäämisennustetta on vaikea ennustaa luotettavasti synnytyssalissa. - Aktiiviseen hoitolinjaan sisältyy: Synnytyksen keskittäminen yliopistosairaalaan (ks. kohta Ennenaikaisten synnytysten keskittäminen). Antenataalisen glukokortikoidihoidon (ks. kohta Antenataalinen glukokortikoidihoito) H Tokolyyttinen hoito (ks. kohta Tokolyyttinen hoito) Magnesium-neuroprotektio (ks. kohta Magnesium-neuroprotektio) H Synnytyksen aikainen sikiön voinnin seuranta Keisarileikkaus (tapauskohtaisen harkinnan mukaan) Neonatologinen tiimi paikalla synnytyksessä Intubaatio välittömästi syntymän jälkeen Surfaktanttihoito kahden tunnin ikään mennessä Ottaminen hoitoon vastasyntyneiden teho-osastolle, jos vielä elossa 30 minuutin iässä Ennenaikaisten synnytysten keskittäminen - Yliopistosairaalaan tulee keskittää:

37 Käypä hoito -suositus 37 (58) Ennen raskausviikkoa tapahtuvat synnytykset [R93] (Internet-linkki pdfmuodossa Synnytykset, jos sikiön painoarvio on 1500 g - Syntymän virka-ajan ulkopuolella on todettu lisäävän merkitsevästi pikkukeskosten (syntymäpaino 1500 g ja/tai raskauden kesto < 32 viikkoa) kokonaiskuolleisuutta ensimmäisen elinvuoden aikana (mukaan luettuna kuolleena syntyneet) [R2].

38 Käypä hoito -suositus 38 (58) Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä Puheenjohtaja: Jukka Uotila, dosentti, naistentautien, synnytysten ja perinatologian erikoislääkäri; TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue Kokoava kirjoittaja: Tiina-Liisa Erkinheimo, LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, ylilääkäri, Seinäjoen keskussairaala Jäsenet: Jorma Komulainen, LT, dosentti, lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri; Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, Käypä hoito -toimittaja Liisa Laatio, LT, naistentautien, synnytysten ja perinatologian erikoisläääkäri, OYS Maija-Riitta Ordén, LT, naistentautien, synnytysten ja perinatologian erikoislääkäri; KYS naistenklinikka Samuli Rautava, dosentti, lastentautien erikoislääkäri, neonatologi; Turun yliopisto ja TYKS lasten ja nuorten klinikka Outi Tammela, dosentti, lastentautien ja neonatologian erikoislääkäri; TAYS:n lastenklinikka Tea Taskila, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, terveyskeskuslääkäri, Tornion terveyskeskus Minna Tikkanen, LKT, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, perinatologi; HYKS naistenklinikka Piia Vuorela, LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, Käypä hoito -toimittaja; Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Doctagon Oy Asiantuntijat: Heidi Alenius, LL, lääkäritoimittaja; Lääkärin tietokannat, Kustannus Oy Duodecim Marja Pöllänen, HLT, EHL, kliininen hammashoito, parodontologia; Käypä hoito -toimittaja, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

39 Käypä hoito -suositus 39 (58) 1177 Kuva [imk00691]=kaikukuva kohdunkaulan tukilangan asettamisen jälkeen Käypä hoito -suositus työryhmä Kohdunkaulan tukilangan asettamisen jälkeen kaikukuvassa näkyy 26 mm:n pituinen umpinainen osuus kohdunkaulaa (katkoviiva). Sittemmin potilaalta meni lapsivesi raskausviikolla 31 +2, ja tukilanka poistettiin seuraavana päivänä. Potilas synnytti alateitse raskausviikolla Lapsi painoi g, eikä hänellä ollut infektio-ongelmia