Katsaus Pekka Leinonen ja Kari Teramo on raskauden aikana ensimmäisen kerran todettu glukoosiaineenvaihdunnan häiriö, joka johtuu insuliinin riittämättömästä erityksestä suhteessa raskauden aikana kehittyvään insuliiniresistenssiin. Sen haitallisin seuraus on sikiön liikakasvu (makrosomia). diagnosoidaan riskiryhmiin kuuluville odottaville äideille (Suomessa parikymmentätuhatta vuosittain) tehdyn glukoosirasituskokeen perusteella, mutta koe ja sen patologiset raja-arvot vaihtelevat maailmalla. Ruokavalion ja insuliinihoidon avulla makrosomian esiintyvyyttä voidaan vähentää. Hoitotulokset ovat kuitenkin rajalliset, sillä raskausdiabetes ei ole makrosomian ainoa syy. Yleensä glukoosinsieto normaalistuu raskauden jälkeen, mutta raskausdiabetes lisää selvästi myöhemmin puhkeavan pysyvän diabeteksen vaaraa ja saattaa vaikuttaa pitkään syntyneeseen lapseen. Käsitteen raskausdiabetes merkittävänä ongelmana on seulonnan ja hoitojen hyötyjä mittaavien tieteellisesti pätevien tutkimusten niukkuus. määritellään hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöksi, joka alkaa tai todetaan ensimmäisen kerran raskauden aikana (The Expert Committee 1997, Metzger ym. 1998). Määritelmä on väljä: mukaan mahtuu raskauteen ajoittuvia tai sen aikana diagnosoitavia, myöhemminkin pysyviä diabeettisia tiloja (kehittyvä insuliininpuutosdiabetes ja aikuistyypin diabetes) sekä lievempiä glukoosinsiedon vikoja, jotka eivät täytä totunnaisia diabeteksen tunnusmerkkejä ja jotka häviävät pian raskauden jälkeen. Glukoositoleranssi on raskauden aikanakin jatkumo, eikä yleisesti kelpuutettuja raskausdiabeteksen kriteereitä edelleenkään ole. Raskausdiabeteksen määrittelyn ongelmana on ollut lisäksi glukoosinsiedosta ainutlaatuisesti riippuvien biologisten seurauksien puuttuminen (kuten retinopatia insuliininpuutosdiabeteksessa). Sama pulma on mutkistanut hoitotutkimuksiakin: mihin oikein tähdätään pyrittäessä korjaamaan odottavan äidin lieviä glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä? Kuinka hyvin tavoitteisiin voidaan ylipäätään päästä käytettävissä olevin keinoin? Suomessa pitäisi seuloa raskausdiabetesta neuvoloissa vuosittain pariltakymmeneltätuhannelta odottavalta äidiltä, viitisentuhatta kuuluisi vuosittain neuvoloissa ja äitiyspoliklinikoissa raskausdiabeteksen ruokavalio-ohjaukseen, ja muutamalle sadalle naiselle olisi aiheellista aloittaa keskus- tai yliopistosairaaloissa insuliinihoito loppuraskauden ajaksi. Kun jopa lähes joka toiselle raskausdiabeteksen sairastaneista saattaa puhjeta diabetes 10 20 vuoden kuluessa, osallistuu raskausdiabeteksen seulontaan, hoitoon ja»jälkisammutustyöhön» suuri osa terveydenhoitoamme (Teramo ja Leinonen 1996). Miten perusteltua tällainen voimavarojen käyttö on? Raskausdiabeteksen synty ja seuraukset Glukoosiaineenvaihdunnan muutokset raskausaikana. Raskauden jälkipuoliskolla pääosin istukan tuottamien hormonien (istukan laktogeeninen hormoni, kortisoli, progesteroni, estrogeenit) vaikutuksesta kehittyvä maksan ja perifeeristen kudosten (lihas, rasva) insuliiniresis- Duodecim 1999; 115: 2345 55 2345
tenssi (Boden 1996) edellyttää odottavan äidin haimalta kykyä lisätä insuliinin eritystä 2 3-kertaiseksi raskautta edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna, jotta glukoosinsieto ei oleellisesti heikkene (Buchanan ym. 1990). Silti normaalistikin aterioiden jälkeiset verenglukoosipitoisuudet suurenevat raskauden aikana ja verenglukoosin paastoarvo pienenee mm. istukan ja sikiön energiankulutuksen takia (Boden 1996). Kaikkien odottavien äitien insuliinin eritys ei kiihdy riittävästi, jolloin sekä verenglukoosin aterioidenjälkeiset että paastoarvot kasvavat tavallista suuremmiksi. Vika on paikannettu haiman beetasolujen insuliininerityskykyyn. Insuliiniherkkyys ei yleensä raskausdiabeteksessakaan poikkea normaaliraskaudesta (Buchanan ym. 1990). Sikiön liikakasvu (makrosomia) on raskausdiabeteksen tärkein komplikaatio. Raskausdiabeteksen merkittävin seuraus on sikiön makrosomia, joka altistaa synnytysvaurioille, aiheuttaa sikiön hapenpuutetta, lisää jopa sikiökuolemia ja kasvattaa keisarileikkausten tarvetta (Metzger ym. 1998, Teramo 1998). Jo lieväkin äidin glukoosiaineenvaihdunnan häiriö suurentaa makrosomian riskin ohella myös pre-eklampsian vaaraa (Sermer ym. 1995). On kuitenkin huomattava, että mm. äidin lihavuus saattaa vaikuttaa makrosomian, pre-eklampsian ja glukoosi-intoleranssin syntyyn. Kun äidin koko ja muita sekoittavia tekijöitä on otettu monimuuttuja-analyyseissä huomioon, on verenglukoosin merkitys usein vähentynyt ja jopa hävinnyt (Jarrett 1993, Langer ym. 1994, Sermer ym. 1995), ei kuitenkaan kaikissa tutkimuksissa (Adams ym. 1998). Suomalaisaineistossa esiintyi makrosomiaa 3.7 %:lla, jos glukoosirasituskokeen tulos oli normaali (Teramo ym. 1997). Makrosomian patogeneesi on monimuotoinen, mutta äidin hyperglykemia ja sen seurauksena sikiön hyperglykemia sekä kiihtynyt insuliinineritys ovat makrosomian synnyssä tärkeitä (Teramo 1998). Sikiön oma verenglukoosipitoisuus on nimittäin 0.5 1 mmol/l pienempi kuin äidin normaali arvo, ja siksi raskausdiabeteksessa äidistä siirtyy helposti huomattavia määriä glukoosia sikiöön. Jo alkiossa on insuliinireseptoreita ja insuliiniakin. Äidin hyperglykemiassa sikiön haiman beetasolujen insuliinituotanto saattaa tehostua jo 11. 15. raskausviikoilta alkaen, mutta kasvu nopeutuu tyypillisesti eniten 28. 32. raskausviikoilta lähtien, jolloin sikiön rasvakudoksen kyky varastoida triglyseridejä kypsyy. Lipogeenisten vaikutusten ohella insuliini on sikiössä voimakkaasti anabolinen ja mitogeeninen; kehittyy vartaloltaan lihava sikiö, jonka sisäelimet ovat lisäksi suurikokoiset (Teramo 1998). Äidin glukoosiaineenvaihdunnan häiriö ei kuitenkaan ole sikiön makrosomian ainoa syy. Myös äidin lipidi- ja proteiinimetabolian muutokset ja istukan toiminta vaikuttavat siihen, ja erityisesti sikiön perimä säädellee monin tavoin sen kasvua (Buchanan ym. 1998, Teramo 1998). Kuinka suuri osuus makrosomiasta johtuu äidin raskausdiabeteksesta? Makrosomian esiintyvyys lisääntyy äidin verenglukoosipitoisuuden suuretessa jo plasman glukoosipitoisuuden viitealueella (Sermer ym. 1995). Toisaalta selvässä raskausdiabeteksessakin vain osa sikiöistä (yleensä korkeintaan joka toinen) kasvaa makrosomisiksi (Dornhorst ym. 1996, Buchanan ym. 1998). Sikiön liikakasvun ennustamiseksi kaivataan sen vuoksi kipeästi muitakin kuin äidin glukoosinsietoon perustuvia arviointikeinoja. Lupaavia tuloksia on jo saatu lapsiveden insuliinimäärityksistä (kuvaa sikiön insuliinieritystä) ja sikiön kaikututkimuksista (Buchanan ym. 1998). Jos raskausdiabetesta esiintyy 5 %:ssa raskauksista, teoreettisesti jopa joka toinen sikiön makrosomia (koko yli 90. persentiilin raja-arvon) aiheutuu äidin diabeteksesta; jos raskausdiabetes taas on harvinainen (0.5 1 %:ssa raskauksista), korkeintaan vain 5 10 % makrosomiasta selittyy äidin raskausdiabeteksen pohjalta (Soares ym. 1997). Suomessa raskausdiabeteksen esiintyvyydeksi on arvioitu noin 1 % (Hyvönen 1991). Siten meilläkin tuntuva osuus makrosomiasta johtuu muusta kuin äidin raskausdiabeteksesta, mikä on tähdellistä muistaa hoidon mahdollisuuksia pohdittaessa. ja sikiön epämuodostumat. Kehnossa tasapainossa oleva, jo raskautta edeltänyt diabetes lisää selvästi sikiön epämuodostumavaaraa (Teramo ja Leinonen 1996). Koska osa raskausdiabetestapauksista osoittautuu vain raskauden aikana diagnosoiduiksi mutta jo il- 2346 P. Leinonen ja K. Teramo
meisesti ennen raskautta puhjenneiksi insuliininpuutos- tai aikuistyypin taudeiksi, on suurissa tutkimuksissa havaittu sikiön keskushermoston, virtsateiden, selkärangan ja kylkiluiden epämuodostumien lisääntyvän raskausdiabeteksessakin (Martinez-Frias ym. 1998). Tämä kannattaa ottaa huomioon raskauden vaikeimmissa ja varhaisissa glukoosi-intoleransseissa. Raskausdiabeteksen seulonta Taulukko 1. Raskausdiabeteksen seulonnassa ja diagnostiikassa käytettyjä glukoosirasituskokeita (Metzger ym. 1998). Suun kautta annetun glukoosin määrä, g Plasman glukoosin patologiset arvot, mmol/l 0 1 h 2 h 3 h 50 >7.8 75 1 >5.3 >10.0 >8.6 75 2 >4.8 >10.0 >8.7 100 >5.3 >10.0 >8.6 >7.8 1 Tuore kansainvälinen suositus (Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus, ks. Metzger ym. 1998) 2 Suomessa käytössä olevat 97.5. persentiilin arvot (Teramo ja Leinonen 1996) Kahden suuren tutkimuksen (molemmissa noin 3 500 äitiä) mukaan lapsen syntymäpaino korreloi suoraan äidin glukoosirasituskokeen aikana mitattuihin veren glukoosipitoisuuksiin (Sacks ym. 1995, Sermer ym. 1995), ja koska minkäänlaista kynnysarvoa ei ole todettu, perustuvat raskausdiabeteksen diagnostiset kriteerit sovittuihin raja-arvoihin eivätkä biologisiin seurauksiin (esimerkiksi makrosomiaan). Ero on oleellinen muun diabeteksen diagnostiikkaan verrattuna, jossa plasman paastoarvolle ja glukoosirasituskokeen glukoosipitoisuuksille sekä glykohemoglobiinille on voitu asettaa raja-arvot, joiden yläpuolella diabeteksen mikroangiopatiakomplikaatioiden esiintyvyys alkaa jyrkästi lisääntyä (The Expert Committee 1997). Niinpä raskausdiabeteksen diagnostiikassa käytetyt glukoosirasituskokeet ja niiden tulosten tulkinta ovat maailmalla hyvin vaihtelevia (Carr 1998, Coustan ja Carpenter 1998). Kriteerien erilaisuudesta johtuu, että raskausdiabeetikoiden osuus raskaana olevista vaihtelee peräti 0.15 %:sta 12.3 %:iin. Samaakin perustetta käytettäessä esiintyvyys vaihtelee eri maissa välillä 1.9 15.3 %:n (Coustan 1991). Koska raskaus muuttaa glukoosin aineenvaihduntaa Suomessakin vuosittain noin 60 000 naisella, on raskausdiabeteksen diagnostisten kriteerien määrittämisellä ja seulonnan toteuttamisella suuri merkitys äitiyshuollon kannalta. Miten raskausdiabetesta pitäisi seuloa? Periaatteessa raskausdiabeteksen seulonnassa tulisi löytää ne raskaudet, joissa sikiön makrosomian vaara aiheutuu äidin hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöstä. Käytännössä tämä onnistuu vain glukoosirasituskokeiden avulla. Muut keinot, kuten plasman glukoosipitoisuuden paastoarvojen määritykset, aterian suhteen ajoitetut verenglukoosin mittaukset, satunnaiset verenglukoositutkimukset, glukosurian seulonta, glykoituneiden valkuaisten tutkiminen tai kotona tehdyt kapillaariveren glukoosin määritykset eivät ole osoittautuneet riittävän herkiksi eivätkä tarkoiksi (Carr 1998). Glukoosirasituskokeiden käytäntö vaihtelee eri maissa. Yhdysvalloissa raskausdiabetesta seulotaan tyypillisesti kaksivaiheisesti: äidit seulotaan 50 gramman yhden tunnin glukoosirasituskokeella ja diagnoosi varmistetaan 100 gramman glukoosiannoksella kolmen tunnin kokeessa; Euroopassa puolestaan käytetään eniten 75 gramman kahden tunnin rasitustestiä (Carr 1998, Coustan ja Carpenter 1998), kuten Suomessakin (Teramo ja Leinonen 1996) (taulukko 1). Eri diagnostisten kokeiden herkkyyksistä, tarkkuuksista, kustannushyötyanalyyseistä ja ongelmista on esitetty kirjallisuudessa monenlaisia mielipiteitä (ks. Carr 1998, Coustan ja Carpenter 1998, Metzger ym. 1998). Usein kuitenkin mm. Yhdysvalloissa käytäntö määräytyy pitkälti perinteen mukaan, vaikka esimerkiksi American Diabetes Association toteaa 75 gramman kokeen löytävän paremmin riskiraskauksia (The Expert Committee 1997). Suomalainen nykykäytäntö näyttää toimivan varsin hyvin (taulukot 1 ja 2). Kuten edellä mainittiin Teramon ym. (1997) aineistossa esiintyi makrosomiaa 3.7 %:lla, jos glukoosirasituksen tulos oli normaali. Jos yksi arvo oli poikkeava, aloitettiin ruokavaliohoito. Tuolloin makroso- 2347
Taulukko 2. Raskausdiabeteksen vaaratekijöitä, joita pidetään glukoosirasituskokeen aiheina Glukosuria aamuvirtsassa Ylipainoinen synnyttäjä (painoindeksi >25 kg/m 2 ) Synnyttänyt aiemmin yli 4 500 gramman painoisen lapsen Yli 39-vuotias synnyttäjä Makrosominen sikiö Aikaisemman raskauden aikana todettu diabetes mian esiintyvyys oli 1.0 %. Kun kaksi tai kolme kertaa saatiin patologinen arvo, aloitettiin insuliinihoito 31 %:lle näistä äideistä, jolloin makrosomiaa esiintyi 16.4 %:ssa raskauksista. Mikäli insuliinihoidon aloittamisen ehdot (näistä jäljempänä) eivät täyttyneet, esiintyvyys oli 2.5 %. Niinpä vähintään kaksi patologista glukoosirasituskokeen arvoa osoittaa selvästi suurentuneen sikiön liikakasvun vaaran, kun taas normaali tulos tai vain yksi patologinen arvo viittaa odotusarvon mukaiseen riskiin. Kenelle glukoosirasituskoe raskausaikana? Tuoreimpien suositusten (The Expert Committee 1997, Metzger ym. 1998) mukaan raskausdiabeteksen seulonnan tulisi kohdistua vain riskiryhmiin. Niiden määrittäminen vaihtelee eri maissa, mutta vaaraan vaikuttavat mm. äidin etninen alkuperä, ikä, paino, diabeteksen esiintyminen suvussa ja aiempien raskauksien kulku (Metzger ym. 1998). Suomessa noin 30 % synnyttäjistä kuuluu vaararyhmään (taulukko 2) (Teramo ja Leinonen 1996); meillä diabeteksen sukuanamneesia ei ole otettu mukaan, sillä se kaksinkertaistaisi seulottavien määrän, ja nykytapakin toimii tehokkaasti. Missä raskauden vaiheessa seulotaan? Glukoosirasituskokeen ajoittamisesta 24. 28. raskausviikoille ollaan varsin yksimielisiä. Diagnostiikan tulee olla toisaalta tarpeeksi varhaista, jotta loppuraskauden kulkuun ehditään vielä vaikuttaa, mutta osuvuuden takia riittävän myöhäistä, sillä glukoosinsieto heikkenee raskauden aikana ainakin 30. raskausviikolle asti. Jos todetaan toistuvasti glukosuriaa tai äidillä on aikaisemmin ollut selvä raskausdiabetes, on glukoosirasituskoe syytä tehdä jo alkuraskaudessa piilevän diabeteksen havaitsemiseksi. Mikäli glukoosinsieto on tuolloin normaali, se tulisi arvioida uudelleen noin 28. raskausviikolla. Raskausdiabeteksen hoito Raskausdiabeteksen hoidon päämääränä tulisi olla sikiön liikakasvun estäminen siltä osin kuin se johtuu äidin glukoosiaineenvaihdunnan häiriöstä. Mahdollisesti samalla voidaan parantaa äidin suhteelliseen insuliininpuutteeseen liittyviä muita makrosomiaan kytkeytyviä aineenvaihduntahäiriöitä (lipidit, aminohapot, kasvutekijät); tästä ei kuitenkaan ole vielä kunnollista tutkimusnäyttöä. Raskausdiabeteksen nykyiset hoitokeinot (ruokavalio, liikunta, insuliini) perustuvat pitkälti tavanomaisen diabeteksen glukoosiaineenvaihdunnan korjaamisesta saatuihin kokemuksiin. Koska raskausdiabeteksen synnyssä glukoosin herättämän nopean insuliinierityksen vaje on keskeistä (Buchanan ym. 1990) ja joitakin kliinisiä viitteitä on siitä, että aterianjälkeinen hyperglykemia korreloi makrosomiaan (Jovanovic-Peterson ym. 1991, De Veciana ym. 1995), tuoreimmissa hoitosuosituksissa kiinnitetään huomiota juuri tähän. Ruokavaliota pidetään raskausdiabeteksen hoidon perustana, joskin sen merkitystä arvioivia tutkimuksia on niukasti (Jovanovic-Peterson ja Peterson 1996, Gunderson 1997, Jovanovic 1998, Metzger ym. 1998). Suositellun ruokavalion (taulukko 3) avulla pyritään vähentämään veren glukoosipitoisuuden suurenemista aterian jälkeen ja hillitsemään varsinkin ylipainoisten äitien energiansaantia. Tavoitteisiin päästään yksittäisten aterioiden erityisesti aamiaisen hiilihydraattisisältöä rajoittamalla ja jakamalla päivittäinen hiilihydraattien saanti vähintään kuudelle ruokailukerralle (Gunderson 1997, Jovanovic 1998). Raskausdiabeteksen ruokavaliohoito poikkeaa diabeetikon tavanomaisesta dieetistä kolmessa suhteessa: hiilihydraatteja on niukemmin, rasvoja vastaavasti enemmän, ja kokonaisenergiamäärä on pienempi. Energiansaannin rajoittaminen raskausaikana on herättänyt kahdenlaista huolta. Proteiinirajoitteinen ruokavalio on eläinkokeissa hidastanut sikiön kasvua ja heikentänyt emon glukoosinsietoa ja poikasilla on todettu syntymän jälkeen haiman insuliininerityksen häiriöitä; sikiöaikaisen proteiinialiravitsemuksen onkin arveltu altistavan myöhemmälle diabetekselle (Jo- 2348 P. Leinonen ja K. Teramo
Taulukko 3. Raskausdiabeteksen ruokavaliohoidon periaatteet (Gunderson 1997). Ateriarytmi Kolme pääateriaa ja vähintään kolme välipalaa, ateriaväli 2 3 tuntia Ateriasisältö (ruokavaliohoitoinen raskausdiabetes) 38 45 % hiilihydraatteja: aamiaisella 15 30 g, muilla aterioilla alle 60 g 20 25 % proteiinia (noin 1.3 g painokiloa kohti) 30 40 % rasvaa (erityisesti tyydyttymättömiä rasvoja) Energiasisältö raskautta edeltäneen ihannepainon kiloa kohti 25 30 kcal toisella raskauskolmanneksella 30 35 kcal kolmannella raskauskolmanneksella vanovic 1998). Hiilihydraattien tiukka välttäminen johtaa puolestaan erityisesti raskausaikana (accelerated starvation) (Boden 1996) ketonemiaan ja ketonuriaan. Ilmiön vaikutus sikiöön on epäselvä mutta mahdollisesti haitallinen: 1960-luvulla julkaistun tutkimuksen mukaan diabeetikkoäitien raskaudenaikainen ketonuria voitiin yhdistää lasten pienentyneeseen älykkyysosamäärään (Churchill ym. 1969). Myöhemmin Rizzo ym. (1991) julkaisivat osittain samansuuntaisia tuloksia: lasten neuropsykologinen suoriutuminen korreloi käänteisesti äidin loppuraskauden aikaiseen veren hydroksivoihapon ja vapaiden rasvahappojen pitoisuuksiin mutta ei ketonuriaan. Näiden edelleen osin kiistanalaisten havaintojen takia ravinnon tiukka rajoittaminen ei raskausaikana ole ehkä kuitenkaan täysin turvallista. Proteiinien saantia ei yleensä tarvitse rajoittaa, ja kokonaisenergiamäärän tulisi olla lihavillakin äideillä vähintään 25 kcal ihannepainon kiloa kohti, ja painon pitäisi nousta ainakin noin 7 kg raskausaikana, jotta mahdollisesti haitallista ketoosia ei kehittyisi (Metzger ym. 1998). Energiansaannin kohtuullisen rajoittamisen (1 700 1 800 kcal/vrk, 25 kcal ihannepainon kiloa kohti) on jo muutamissa tutkimuksissa osoitettu vähentävän sikiön makrosomiaa ilman haittoja (Gunderson 1997). Aterioiden hiilihydraattimäärän supistamisen on puolestaan todettu pienentävän aterianjälkeistä verenglukoosipitoisuutta (Jovanovic 1998), vähentävän insuliinihoidon tarvetta ja pienentävän merkitsevästi makrosomian ilmaantumista (Major ym. 1998). Tehokkaan ruokavaliohoidon avulla päästään osalla raskausdiabeetikoista mahdollisesti yhtä hyviin tuloksiin kuin insuliinihoidolla (Gunderson 1997). Liikunta. Koska insuliiniresistenssin kehittyminen on keskeistä raskausdiabeteksen patogeneesissä, vaikuttaisivat insuliiniherkkyyttä tehostavat toimenpiteet, kuten säännöllinen liikunta, ainakin teoreettisesti hyvin perustelluilta. Toisaalta raskausdiabeteksen tyypillinen ajoittuminen juuri raskauden viimeiseen kolmannekseen edellyttää, että äidin liikunta on sikiön kannalta turvallista eikä altista ennenaikaiseen synnytykseen. Tutkimustulokset liikunnan haitoista loppuraskauden aikana ovat jossain määrin ristiriitaisia, mutta reipas kävely ja yläraajojen lihastyö ovat turvallista liikuntaa; soutu, hölkkä ja pyöräily sen sijaan aiheuttavat kohdun supistuksia 10 50 %:ssa harjoituskerroista (Jovanovic-Peterson ja Peterson 1996). Pienehkössä raskausdiabetestutkimuksessa havaittiin säännöllisen yläraajaergometrikuntoilun (20 minuuttia kolmesti viikossa kuuden viikon ajan) pienentävän verenglukoosin paastoarvoa ja erityisesti parantavan glukoosinsietoa (Jovanovic-Peterson ym. 1989). Niukkojen tutkimustulosten takia hyödyt ja haitat optimoivaa liikunnan rasittavuutta, kestoa, taajuutta tai laatua ei vielä kyetä määrittämään; tuorein suositus kehottaa kuitenkin vähintään 15 minuutin yhtäjaksoiseen liikuntaan ainakin kolmesti viikossa (Metzger ym. 1998). Insuliinihoito. syntyy, kun haiman insuliininerityskyky ei riitä kumoamaan loppuraskauden aikana kehittyvää insuliiniresistenssiä. Siksi insuliinihoito vaikuttaa loogiselta, mikäli ruokavalio ja liikunta eivät paranna glukoosinsietoa tarpeeksi. Insuliinihoito on äidin aineenvaihdunnan kannalta vain hyvin harvoin välttämätön (selvä diabetes), ja tavoitteena onkin ensisijaisesti sikiön hyvinvoinnin turvaaminen, erityisesti makrosomian estäminen. Niinpä insuliinihoidon aiheet ja tulokset tulisi punnita juuri sikiön ja vastasyntyneen näkökulmasta. Raskausdiabeteksen insuliinihoitoa on arvioitu kirjallisuudessa noin 60 tutkimuksessa. Ne ovat olleet kuitenkin hyvin heterogeenisia: aineistot ovat olleet suurimmassa osassa riittämät- 2349
Taulukko 4. Raskausdiabeteksen insuliinihoidon tulokset Langerin ym. (1991) tutkimuksessa. Makrosomisten (90. persentiilin syntymäpainorajan ylittävien) vastasyntyneiden osuus plasman glukoosipitoisuuden paastoarvon, hoitomuodon ja äidin painoindeksin (BMI) mukaan. P-glukoosi, Makrosomisia vastasyntyneitä, % (mmol/l) Ruokavalio Insuliini BMI < 27 kg/m 2 BMI > 27 kg/m 2 < 5.3 5.3 3.5 3 7.8 (5/94) (2/57) (3/100) (4/51) 5.3 5.8 28.6 10.3 10.3 19.8 (12/42) (10/97) (6/58) (16/81) > 5.8 14.4 10.3 16.3 (26/181) (6/58) (20/123) tömiä toteamaan edes insuliinihoidon teoreettisen hyödyn (Langer 1998). Valtaosa tutkimuksista on ollut retrospektiivisia, ja hoidon aloittamisehdot, tavoitteet ja potilaiden seuranta ovat olleet hyvin epäyhtenäisiä ja tieteellisesti epäluotettavia. Siten ei ole yllättävää, että tulokset ovat vaihdelleet suuresti. Insuliinin avulla hoidetuissa raskauksissa yli 4 000 g painavia lapsia on syntynyt 7 33 %:lle äideistä ja 10 47 % vastasyntyneistä on ylittänyt 90. persentiilin syntymäpainorajan. Raskausdiabeteksen insuliinihoidosta tehdyistä tutkimuksista neljä on tietyin rajoituksin mahdollisesti yleistettävämpiä ja kliinisessä työssä käyttökelpoisia. Langer ym. (1991) osoittivat, että insuliinihoidosta on hyötyä jo äidin plasmaglukoosin paastoarvoilla 5.3 5.8 mmol/l (taulukko 4). Ylipainoisten äitien sikiön makrosomian vaara oli kaksinkertainen kaikilla arvoilla normaalipainoisiin verrattuna, ja erityisesti lihavan äidin insuliinihoito arvon 5.3 mmol/l ylittävillä glukoosipitoisuuksilla vähensi makrosomian esiintyvyyden neljännekseen ruokavaliohoitoon verrattuna. Buchanan ym. (1994) toivat raskausdiabeteksen hoitomuodon valintaan uuden näkökulman. Jos äidin seerumin glukoosipitoisuuden paastoarvo oli alle 5.8 mmol/l (arvoilla > 5.8 mmol/l insuliinihoito aloitettiin aina), sikiön koko arvioitiin kaikututkimuksen avulla 29. 33. raskausviikoilla. Mikäli sikiön vatsan ympärysmitta oli vähintään 75. persentiilin rajalla, aloitettiin satunnaistetusti insuliinihoito tai jatkettiin pelkkää ruokavaliohoitoa. Insuliinihoito vähensi makrosomian kehittymistä tässä sikiöryhmässä selvästi (13 %) ruokavaliohoitoon verrattuna (45 %). Jos vatsan ympärys kaikututkimuksessa jäi alle 75. persentiilin, oli makrosomian vaara ruokavaliohoidossakin 14 %. Langer ym. (1994) vertasivat alan suurimmassa tutkimuksessa»tavanomaista» yhdysvaltalaista raskausdiabeteksen insuliinihoitoa (n = 1 316) intensiiviseen insuliinihoitoon (n = 1 145). Molemmissa ryhmissä tavoitteet olivat samat: plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo alle 5.3 mmol/l ja kahden tunnin kuluttua aterioista alle 6.7 mmol/l. Intensiivisen hoidon ryhmässä tavoitteiden toteutumista seurattiin jopa seitsemän kertaa päivässä mitatun verenglukoosipitoisuuden avulla, ja»tavanomaisen» hoidon ryhmässäkin verenglukoosi arvioitiin neljä kertaa päivässä. Intensiivisen hoidon ryhmässä makrosomia todettiin 13 %:lla vastasyntyneistä,»tavanomaisessa» hoidossa 20 %:lla. De Veciana ym. (1995) puolestaan osoittivat, että kun insuliinihoidossa aterianjälkeiset verenglukoosipitoisuudet pyrittiin pitämään alle arvon 7.8 mmol/l, makrosomiaa esiintyi selvästi harvemmin (12 %) kuin jos hoito toteutettiin aterioita edeltävien verenglukoosipitoisuuksien (tavoite 3.3 5.9 mmol/l) perusteella (makrosomiaa 42 %). Kaikkien näiden tutkimustulosten yleistämistä rajoittaa se seikka, että valtaosa potilaista on kuulunut etnisiin ryhmiin, joissa aikuistyypin diabetes on erittäin tavallista, ja esimerkiksi De Vecianan ym. (1995) potilaista suurella osalla on verenglukoosin keskimääräisten paastoarvojen ja glykohemoglobiinin perusteella ollut jo varsinainen diabetes. Sikiön kaikututkimusten 2350 P. Leinonen ja K. Teramo
käytöstä hoitopäätösten teossa tarvitaan vielä lisätutkimuksia. Joka tapauksessa on ilmeistä, että insuliinihoidosta on sikiön kannalta hyötyä jo äidin verenglukoosiarvoilla, jotka ilman raskautta olisivat aivan normaaleita. Insuliinihoidon viisaimmasta toteuttamisesta ei ole tutkimuksia; maailmalla on käytetty eniten kahta päivittäistä insuliiniannosta, joissa on sekä lyhyt- että pitkävaikutteista insuliinia. HYKS:n naistenklinikassa insuliinihoito on aloitettu, jos kaksi paasto- tai ateriaa edeltävää kapillaariverenglukoosiarvoa ylittää pitoisuuden 5.5 mmol/l tai jos yhteen tällaiseen arvoon yhdistyy tunnin kuluttua ateriasta mitattu verenglukoosipitoisuus > 7.8 mmol/l. Siten insuliinihoidon aloittamiskriteerimme ovat olleet hieman konservatiivisemmat kuin tuoreimman kansainvälisen suosituksen (Metzger ym. 1998), jonka mukaan insuliinihoito tulisi aloittaa, jos kapillaariveren glukoosin paastoarvo ylittää 5.3 mmol/l tai jos se on tunnin kuluttua ateriasta yli 7.8 mmol/l tai kahden tunnin kuluttua yli 6.7 mmol/l. Insuliinihoitomallimme on ollut yksilöllinen ja vaihdellut yksi- tai yleisemmin kaksipistosmallista (lievä raskausdiabetes) täyteen monipistoshoitoon (glukoosirasituskokeen tulos osoittaa diabetesta). Hoidon tavoitteena on tavallisimmin ollut aterioita edeltävien verenglukoosipitoisuuksien pitäminen alle arvon 5.5 mmol/l potilaan omaseurannan perusteella. Tuolloin insuliinihoitoisten raskausdiabeetikkojen lapsista noin 15 % on ollut makrosomisia ja ruokavaliohoitoisilla määrä on ollut sama kuin normaaliväestössä (Teramo 1998), eli hoitoaiheet ovat olleet osuvat ja tulokset kohtalaisen hyvät. Hoidon teho on rajallinen. Koska sikiön liikakasvu johtuu monista, enimmäkseen tuntemattomista syistä ja koska äidin hyperglykemia aiheuttaa korkeintaan puolet tapauksista käytännössä ilmeisesti vielä vähemmän eivät äidin glukoosiaineenvaihduntaan kohdistuvat hoidot voi sitä täysin estää. Tämä saattaa osaltaan selittää sen, että muitakin diabetestyyppejä sairastavien parantuneesta raskaudenaikaisesta hoitotasapainosta huolimatta sikiön makrosomia ei ole juuri vähentynyt viimeisten 25 vuoden aikana, vaikka samanaikaisesti sikiön ja vastasyntyneen muut diabetekseen liittyvät komplikaatiot ovat selvästi vähentyneet (Teramo 1998). myöhemmän diabetesvaaran merkkinä Raskausdiabeteksen toistuminen. Eri tutkimuksissa raskausdiabetes on uusiutunut seuraavissa raskauksissa 30 50 %:lla äideistä. Vaara on suurin niissä etnisissä ryhmissä, joissa aikuistyypin diabetes on yleinen: se on suurempi myös vanhemmilla äideillä ja raskauksien välillä lihoneilla naisilla (Dornhorst ja Rossi 1998). Mikäli raskausdiabetes ei seuraavissa raskauksissa toistu, on myös myöhemmin kehittyvän diabeteksen vaara selvästi vähäisempi (Henry ja Beisher 1991). Insuliininpuutosdiabeteksen vaara raskausdiabeteksen jälkeen. Tanskassa on osoitettu raskausdiabeteksen suurentavan insuliininpuutosdiabetekseen sairastumisen vaaran 40-kertaiseksi kuuden vuoden ajaksi synnytyksen jälkeen (ks. Petersen ym. 1996). Runsaan kymmenen vuoden seurannassa insuliininpuutosdiabetes on kehittynyt 2 4 %:lle ruokavalion avulla hoidetuista ja seitsemässä vuodessa jopa 18 %:lle insuliinihoitoa saaneista äideistä (ks. Fuchtenbusch ym. 1997), mutta raskauden jälkeen remissioaika (ei insuliinihoidon tarvetta) saattaa olla tavanomaista pitempi, jopa vuosien mittainen (Buschard ym. 1990). Jo raskauden aikana insuliininpuutosdiabetes saattaa puhjeta tavallista herkemmin (Buschard ym. 1987); tuolloin glutamiinidekarboksylaasivasta-aineita on löydetty noin joka toiselta potilaalta (Petersen ym. 1996). Raskausdiabeteksessa niitä tavataan 2 10 %:lla (Petersen ym. 1996, Fuchtenbusch ym. 1997). Nämä diabetesmuodot voidaan tarvittaessa erottaa C-peptidimäärityksen avulla. Haiman beetasolujen antigeeneihin kohdistuvien vasta-aineiden esiintyminen raskausdiabeteksen yhteydessä ennustaa kuitenkin selvästi suurentunutta insuliininpuutosdiabeteksen myöhempää vaaraa (17 84 % sairastuu kahdessa vuodessa), ja niiden puuttuminen puolestaan viittaa pieneen riskiin (2 % sairastuu) (Fuchtenbusch ym. 1997). 2351
Aikuistyypin diabeteksen vaara raskausdiabeteksen jälkeen. Raskausdiabeteksen patogeneesi on hyvin samankaltainen kuin aikuistyypin diabeteksen (Buchanan ym. 1990, Forsen ym. 1994, Dornhorst ja Rossi 1998). onkin myöhemmän aikuistyypin diabeteksen tunnettu vaaratekijä, joskin riski on vaihdellut laajasti (6 62 % äideistä on sairastunut) raskausdiabeteksen kriteerien, seurantaajan ja muiden seikkojen erilaisuuden vuoksi (Dornhorst ja Rossi 1998). Vaikea tai varhainen glukoosinsiedon häiriö raskauden aikana on osoitus selvästi suurentuneesta myöhemmästä aikuistyypin diabeteksen vaarasta. Äidin insuliinihoidon tarve, suuret verenglukoosiarvot rasituskokeessa ja selvästi suurentunut verenglukoosin paastoarvo antavat tästä viitteitä kliinikolle. Myös synnytyksen jälkeen jatkuva hyperglykemia ennustaa aikuistyypin diabeteksen myöhempää kehittymistä. Ikä raskausdiabeteksen diagnoosivaiheessa ei näytä vaikuttavan myöhempään aikuistyypin diabeteksen vaaraan, mutta nuorena todettu raskausdiabetes lisää insuliininpuutosdiabeteksen kehittymisen riskiä. Raskauksien lukumäärän on todettu suurentavan myöhempää diabetesriskiä hispaaneilla (Yhdysvaltojen espanjankielinen väestö) ja pima-intiaaneilla, mutta ei yleisemmin. Koska nimenomaan aikuistyypin diabetes on vahvasti perinnöllinen sairaus, ei ole yllättävää, että siihen sairastuvat erityisesti ne raskausdiabetesta poteneet, joiden lähisuvussa esiintyy diabetesta. Joissakin tutkimuksissa kaikkein altteimpia ovat olleet ne äidit, joiden suvussa on esiintynyt diabetesta varsinkin heidän oman äitinsä puolella. Aikuistyypin diabetes on etenkin länsimaiden suurimpia kansanterveydellisiä haasteita. Sen kehittymisen estämiseen tai hidastamiseen tähtäävät toimenpiteet vaikuttaisivat luultavasti tehokkaimmin silloin, kun ne suunnataan erityisesti riskiryhmiin, kuten raskausdiabetesta poteneisiin naisiin. Pysyvään diabetekseen sairastuu 20 40 % näistä naisista jo keski-iässä, jolloin diabetes on juuri naisten sydän- ja verisuonisairauksien voimakas vaaratekijä (Kaaja ja Leinonen 1997). Niinpä monen raskausdiabetesta poteneen naisen sepelvaltimotautivaara on jo vaihdevuosi-iässä suurempi kuin samanikäisen miehen. Laihduttamisen tai normaalipainossa pysymisen on osoitettu pienentävän pysyvän diabeteksen vaaraa raskausdiabeteksen jälkeen (O Sullivan 1982). Sen lisäksi raskausdiabetesta sairastaneita on hoidettu insuliiniherkisteellä, troglitatsonilla, joka on parantanut tutkittujen insuliiniherkkyyttä mutta ei glukoosinsietoa (Berkowitz ym. 1996). Muita spesifisesti raskausdiabetesta poteneisiin kohdistuneita tutkimuksia ei vielä ole tehty, mutta todennäköisesti muista diabeteksen vaararyhmistä saadut kokemukset ovat sovellettavissa ainakin pääpiirtein myös näihin naisiin. Niinpä ruokavalion, liikuntatapojen ja glukoosiaineenvaihdunnan virheiden varhainen korjaaminen sekä muiden sydänja verisuonisairauksien vaaratekijöiden arviointi ja huolellinen hoito kuuluvat tai ainakin niiden tulisi kuulua raskausdiabetespotilaan jatkoseurantaan (Dornhorst ja Rossi 1998). HYKS:n naistenklinikan raskausdiabetespotilaiden verenglukoosin paastoarvon normaalistuminen varmistetaan synnytyksen jälkeen. Insuliinia saaneiden (hoito lopetetaan synnytyspäivänä) verenglukoosiarvo tarkistetaan synnytyksen jälkitarkastuksessa, ja se kehotetaan tutkimaan kaikilta puolen vuoden kuluttua synnytyksestä sekä sen jälkeen vähintään vuosittain. Tältä osin seurantamme vastaa tuoretta kansainvälistä suositusta (Dornhorst ja Rossi 1998). Äidit saavat kirjalliset ohjeet jatkoseurannasta, diabeteksen oireista sekä ruokavalion, liikunnan ja normaalipainon hyödyistä. Vaikka seurannan toteutuminen jääkin potilaan vastuulle, avoterveydenhuollon osuus hänen motivaationsa säilyttämisessä on oleellista. Äidin raskausdiabeteksen vaikutus lapsen myöhempään glukoosiaineenvaihduntaan. Viime vuosien epidemiologiset selvitykset ovat osoittaneet, että monien kroonisten aikuisiän sairauksien siemen alkaa itää jo sikiökaudella (Eriksson 1998). Useista eläintutkimuksista ja kliinisistä epidemiologisista tutkimuksista on opittu, että diabetes synnyttää diabetesta: syynä on paitsi geneettisen alttiuden siirtyminen myös äidin diabeteksen (hyperglykemian) aiheuttama sikiön haiman beetasolujen pysyvä muuntuminen (Freinkel 1980). Pimaintiaaneihin kohdistuneessa tutkimuksessa äidin diabeteksen puhkea- 2352 P. Leinonen ja K. Teramo
misen jälkeen syntyneet lapset olivat lihavampia ja alttiimpia diabeteksen puhkeamiselle kuin ne sisarukset, jotka olivat syntyneet ennen äidin sairastumista (Pettitt ym. 1988). Lisäksi äidin raskaudenaikainen diabetes, myös raskausdiabetes, on aiheuttanut lapsille insuliiniresistenssiä ja heikentänyt heidän glukoosinsietoaan vielä teini-iässä (Silverman ym. 1995). Vielä ei kuitenkaan tiedetä tarkemmin äidin hyperglykemian lievintä astetta, joka jo vaikuttaa lapsen glukoosiaineenvaihduntaan. Raskausdiabeteksen hoidon vaikutuksista syntyneen lapsen myöhempään terveyteen ei myöskään ole tehty tutkimuksia. Onko raskausdiabeteksen seulonta ja hoito hyödyllistä? Taulukko 5. Suhtautuminen raskausdiabeteksen seulontaan käytettävissä olevien tutkimustulosten perusteella (ks. Carr 1998, Coustan ja Carpenter 1998, Metzger ym. 1998, The Expert Committee 1997). Järjestö tai työryhmä American Diabetes Association Raskausdiabeteksen käsitettä on kritisoitu kärkevästi ja asiantuntevasti. Jarrett (1993, 1997) on kiinnittänyt huomiota erityisesti kolmeen keskeiseen pulmaan: äidin glukoosi-intoleranssin ohella makrosomiaan vaikuttavia muita tekijöitä ei yleensä ole riittävästi otettu tutkimuksissa huomioon, raskausdiabeteksen hoitotuloksia ei ole arvioitu kunnollisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, ja raskausdiabeteksen kirjavan seulonnan hyötyä ei ole pitävästi osoitettu. Seulonnan ja seulomatta jättämisen tieteellisesti täydellinen vertailu ei kuitenkaan liene koskaan mahdollista, sillä jo pitävän nykytiedon perusteella tällainen huomattavan suuri tutkimus olisi eettisesti arveluttava, koska se sisältäisi sekä äidin että sikiön kannalta vaikeiden raskauskomplikaatioiden vaaran (Coustan ja Carpenter 1998). Näyttöjen puuttuessa eri asiantuntijatahot ovatkin suhtautuneet raskausdiabeteksen seulontaan joko myönteisesti tai kantaa ottamatta (taulukko 5). Sairauden seulonnan tärkeä peruste on myös se, että on olemassa tehokas keino hoitaa löydetyt sairaustapaukset (Jarrett 1993). Vaikka raskausdiabeteksen ruokavalio- ja insuliinihoidon hyödyistä on joitakin osoituksia, tiukin tieteellisin kriteerein tehtyjen tutkimusten perusteella ei vielä ole saatu näyttöä hoitojen hyödyistä (Cochrane database, Walkinshaw 1995, 1997). Suurena pulmana makrosomian vähentämiseen pyrkivissä tutkimuksissa tulee olemaan sikiön liikakasvun monisyinen ja pitkälti vielä tuntematon patogeneesi. Raskausdiabeteksen diagnostiikka voidaan katsoa tarpeelliseksi myös siksi, että sen avulla voidaan löytää potilaita, jotka sairastuvat myöhemmin diabetekseen (Soares ym. 1997). Heidän seurantansa raskauden jälkeen voisi nopeuttaa erityisesti aikuistyypin diabeteksen diagnostiikkaa. Siinä myöhästytään nykyään noin seitsemän vuotta, jolloin diabeettiset komplikaatiot, mm. retinopatia, ovat jo ehtineet alkaa kehittyä (The Expert Committee 1997). Raskausdiabeteksen tai yleensäkin diabeteksen väestöseulonnan merkitys aikuistyypin diabeteksen hoitotulosten parantamisessa on kuitenkin vielä osoittamatta (Engelgau ym. 1995, The Expert Committee 1997). Lopuksi Kannanotto 1995: seulonta kaikille 1997: seulonta riskiryhmille American College of Obstetricians 1986: seulonta riskiryhmille and Gynecologists 1994: seulonta yleensä kaikille Fourth International Workshop- Conference on Gestational Diabetes Mellitus U.S. Preventive Services Task Force Canadian Task Force on the Periodic Health Examination 1997: seulonta riskiryhmille 1996: ei puolesta eikä vastaan 1992: ei puolesta eikä vastaan The Oxford database on Effective 1991: seulonta tarpeen Care in Pregnancy and Child- vain tutkimustarkoitukbirth sissa Raskausdiabetekseen liittyy vielä monia selvittämättömiä kysymyksiä, keskeisiäkin. Äidin hyperglykemia on selvästi raskauden ja erityisesti sikiön makrosomian vaaratekijä, mutta 2353
kaikki sikiöt eivät näytä kärsivän siitä. Neljännessä kansainvälisessä raskausdiabeteskokouksessa (ks. Metzger ym. 1998) pidettiinkin tärkeänä sikiön makrosomiavaaran monipuolisen arvioinnin kehittämistä. Raskausdiabeteksen seulonnassa ja diagnostiikassa tulisi pyrkiä yhtenäisyyteen, jotta riittävän suurten tutkimusten perusteella saataisiin luotettava käsitys äidin glukoosiaineenvaihdunnan osuudesta raskauskomplikaatioiden synnyssä. Tarpeeksi suuria, huolellisesti kontrolloituja tutkimuksia kaivataan kipeästi, jotta muodostuisi selvyys siitä, voidaanko ja missä tapauksissa ja millä keinoin todella parantaa äidin raskausdiabeteksen hoidon avulla raskauden ennustetta ja vähentää makrosomiaa. Raskausdiabeteksen myöhempi taakka äidin ja syntyneen lapsen terveyden kannalta on myös huolellisten tutkimusten arvoinen, varsinkin kun nyt tiedetään, että monet huomattavat sairaudet saavat alkunsa jo sikiöaikana (Eriksson 1998). Ei ole diagnostiikkaa eikä hoitoja ilman kustannuksia ja vaivannäköä: käsitteen raskausdiabetes paino on punnittava tässäkin vaa assa. Kirjallisuutta Adams K M, Li H, Nelson R L, Ogburn P L, Danilenko-Dixon D R. Sequelae of unrecognized gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1321 32. Berkowitz K, Peters R, Kjos S L, ym. Effect of troglitazone on insulin sensitivity and pancreatic β-cell function in women at high risk for NIDDM. Diabetes 1996; 45: 1572 9. Boden G. Fuel metabolism in pregnancy and in gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol Clin North Am 1996; 23: 1 10. Buchanan T A, Kjos S L, Montoro M N, ym. Use of fetal ultrasound to select metabolic therapy for pregnancies complicated by mild gestational diabetes. Diabetes Care 1994; 17: 275 83. Buchanan T A, Kjos S L, Schafer U, ym. Utility of fetal measurements in the management of gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B99 106. Buchanan T A, Metzger B E, Freinkel N, Bergman R N. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 1008 14. Buschard K, Buch I, Molsted-Pedersen L, Hougaard P, Kuhl C. Increased incidence of true type 1 diabetes acquired during pregnancy. BMJ 1987; 294: 275 9. Buschard K, Hougaard P, Molsted-Pedersen L, Kuhl C. Type 1 (insulindependent) diabetes mellitus diagnosed during pregnancy: a clinical and prognostic study. Diabetologia 1990; 33: 31 5. Carr S R. Screening for gestational diabetes mellitus. A perspective in 1998. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B14 8. Churchill J A, Berrendes H W, Nemore J. Neuropsychological deficits in children of diabetic mothers: a report from the Collaborative Study of Cerebral Palsy. Am J Obstet Gynecol 1969; 105: 257 68. Coustan D R. Screening and diagnosis of gestational diabetes. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1991; 5: 293 313. Coustan D R, Carpenter M W. The diagnosis of gestational diabetes. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B5 8. De Veciana M, Major C A, Morgan M A, ym. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: 1237 41. Dornhorst A, Nicholls J S D, Welch A, Ali K, Chan S P, Beard R W. Correcting for ethnicity when defining large-for-gestational-age infants in diabetic pregnancies. Diabet Med 1996; 13: 226 31. Dornhorst A, Rossi M. Risk and prevention of type 2 diabetes in women with gestational diabetes. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B43 9. Engelgau M M, Aubert R E, Thompson T J, Herman W H. Screening for NIDDM in nonpregnant adults: a review of principles, screening tests, and recommendations. Diabetes Care 1995; 18: 1606 17. Eriksson J. Äiti, lapsi ja sepelvaltimotauti. Duodecim 1998; 114: 103 5. Forsen T, Eriksson J, Suhonen L, Teramo K, Groop L. aikuistyypin diabetes johon liittyy suhteellinen insuliininpuute? Duodecim 1994; 110: 808 14. Freinkel N. Banting lecture 1980: of pregnancy and progeny. Diabetes 1980; 29: 1023 35. Fuchtenbusch M, Ferber K, Standl E, Ziegler A-G, and participating centers. Prediction of type 1 diabetes postpartum in patients with gestational diabetes mellitus by combined islet cell autoantibody screening. Diabetes 1997; 46: 1459 67. Gunderson E P. Intensive nutrition therapy for gestational diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 221 6. Henry O A, Beisher N A. Long-term implication of gestational diabetes for the mother. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1991; 5: 461 83. Hyvönen K. Gestaatiodiabeteksen esiintyvyys ja seulonta. Väitöskirja, Kuopion yliopisto, 1991. Jarrett R J. Gestational diabetes: a non-entity? BMJ 1993; 306: 37 8. Jarrett R J. Should we screen for gestational diabetes? BMJ 1997; 315: 736 7. Jovanovic L. American Diabetes Association s Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus: summary and discussion. Therapeutic interventions. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B131 7. Jovanovic-Peterson L, Durak E P, Peterson C M. Randomized trial of diet versus diet plus cardiovascular conditioning on glucose levels in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 415 9. Jovanovic-Peterson L, Peterson C M. Exercise and the nutritional management of diabetes during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1996; 23: 75 87. Jovanovic-Peterson L, Peterson C M, Reed G F, ym. Maternal postprandial glucose levels and infant birth weight: the diabetes in early pregnancy study. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 103 11. Kaaja R, Leinonen P. Naisten sepelvaltimotauti. Duodecim 1997; 113: 1447 58. Langer O. Maternal glycemic criteria for insulin therapy in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B91 8. Langer O, Berkus M, Brustman L, Anyaegbunam A, Mazze R. Rationale for insulin management in gestational diabetes mellitus. Diabetes 1991; 40 Suppl 2: 186 90. Langer O, Rodriguez D A, Xenakis E M J, McFarland M B, Berkus M D, Arredondo F. Intensified versus conventional management of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1036 47. Major C A, Henry M J, De Veciana M, Morgan M A. The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes. Obstet Gynecol 1998; 91: 600 4. Martinez-Frias M L, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, ym. Epidemiological analysis of outcomes of pregnancy in gestational diabetic mothers. Am J Med Genet 1998; 78: 140 5. Metzger B E, Coustan D R, The Organizing Committee. Summary and recommendations of the fourth international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2: B161 7. O Sullivan J B. Body weight and subsequent diabetes mellitus. JAMA 1982; 248: 949 52. Petersen J S, Dyrberg T, Damm P, ym. GAD65 autoantibodies in women with estational or insulin dependent diabetes mellitus diagnosed during pregnancy. Diabetologia 1996; 39: 1329 33. Pettitt D, Aleck K, Baird H, ym. Congenital susceptibility to NIDDM: role of intrauterine environment. Diabetes 1988; 37: 622 8. Rizzo T, Metzger B E, Burns W J, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and intelligence of offspring. N Engl J Med 1991; 325: 911 6. Sacks D A, Greenspon J S, Abu-Fadil S, Henry H M, Wolde-Tsadik G, Yao J F F. Toward universal criteria for gestational diabetes: the 75-g glucose tolerance test in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 607 14. 2354 P. Leinonen ja K. Teramo
Sermer M, Naylor D, Gare D J, ym. Impact of increasing carbohydrate intolerance on maternal-fetal outcomes in 3637 women without gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 146 56. Silverman B, Metzger B, Cho N, Loeb C. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mothers. Relationship to fetal hyperinsulinism. Diabetes Care 1995; 18: 611 7. Soares J A C, Dornhorst A, Beard R W. The case for screening for gestational diabetes. BMJ 1997; 315: 737 9. Teramo K. Sikiön makrosomia on yhä äidin diabeteksen suuri ongelma. Duodecim 1998; 114: 2253 9. Teramo K, Hiilesmaa V, Suhonen L, Kaaja R, Leinonen P. The need for insulin therapy in gestational diabetics indicates an increased risk for perinatal complications. Fourth International Workshop- Conference on Gestational Diabetes Mellitus, Chicago, Illinois, maaliskuu 1997. Abstrakti 52. Teramo K, Leinonen P. Diabetes ja raskaus. Kirjassa: Ylikorkala O, Kauppila A, toim. Naistentaudit ja synnytykset. Pieksämäki: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s. 513 22. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183 97. Walkinshaw S A. Diet and insulin vs diet alone for»gestational diabetes». Tietokoneohjelmassa: Enkin M W, Keirse M J N C, Renfre M J, Neilson J P, toim. Pregnancy and childbirth module of the Cochrane database of systematic reviews: the Cochrane Collaboration. Issue 2. Oxford: Update Software, 1995. Walkinshaw S A. Dietary regulation for»gestational diabetes». Tietokoneohjelmassa: Neilson J P, Crowther C A, Hodnett E D, Hofmeyr G J, Keirse M J N C, toim. Pregnancy and childbirth module of the Cochrane database of systematic reviews: the Cochrane Collaboration. Issue 3. Oxford: Update Software, 1997. PEKKA LEINONEN, dosentti, erikoislääkäri pekka.leinonen@huch.fi KARI TERAMO, professori, osastonylilääkäri HYKS:n naistenklinikka PL 140 00029 HYKS Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 9.3.1999 2355