Alzheimerin tautia sairastavien lääkitys käyttö ja riskit Sirpa Hartikainen, LT, Geriatrisen lääkehoidon professori Farmasian laitos, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio
Miltä suomalaisen Alzheimerin tautia sairastava väestö, sairaudet ja lääkkeiden käyttö MEDALZ tutkimuksen valossa näyttää?
MEDALZ-tutkimus (MEDication use and ALZheimer s disease Maailman suurin Alzheimer kohortti 70 719 henkilöä, joilla on Alzheimerin tauti ja kullekin 1-4 kaltaistettua verrokkia. Kohortti sisältää henkilöt, jotka ovat saaneet ensimmäisen Alzheimerin taudin lääkkeiden erityiskorvausoikeuden vuosina 2005-2011. Aineisto koostuu useista kansallisista rekistereistä.
MEDALZ kohortin väestö Alzheimerin taudin (AT) diagnoosi hetkellä - keski-ikä 80 vuotta ja 65 % naisia - sydän/verenkiertosairaus yli 50 % sepelvaltimotaudin vuoksi sairaalassa 26 % aivohalvauksen vuoksi sairaalassa 9,7 % - diabetes 13 % - astma tai keuhkoahtaumatauti 8,8 % Ennen AT diagnoosia - lonkkamurtuma oli ollut 5,4 % - sairaalahoito psykiatrisen taudin vuoksi 23,6 %
Jotta voidaan tutkia lääkkeiden käytön yhteyttä terveysriskiin tai suojaan On tiedettävä - onko henkilö ollut lääkkeen käyttäjä vai ei - Jos käyttäjä niin kuinka pitkään ja millä annoksella keskimäärin
Lääkealtistuksen määritteleminen id ATC date of purchase vnr product strength pack_size nro of packs DDD 99999 N05AX08 17.6.2002 567263 RISPERDAL 1MG 20 1 4,00 99999 N05AX08 24.6.2002 567263 RISPERDAL 1MG 20 1 4,00 99999 N05AX08 18.7.2002 567263 RISPERDAL 1MG 20 1 4,00 99999 N05AX08 5.8.2002 567263 RISPERDAL 1MG 20 1 4,00 99999 N05AX08 27.8.2002 567263 RISPERDAL 1MG 20 2 8,00 99999 N05AX08 9.10.2002 567503 RISPERDAL 1MG 60 1 12,00 99999 N05AX08 10.12.2002 567503 RISPERDAL 1MG 60 1 12,00 99999 N05AX08 7.2.2003 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 5.6.2003 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 3.10.2003 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 28.1.2004 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 23.8.2004 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 14.4.2005 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 7.12.2005 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 21.8.2006 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00 99999 N05AX08 11.4.2007 567503 RISPERDAL 1MG 60 2 24,00
MEDALZ-tutkimuksessa on kehitetty lääkkeidenkäytön mallinnusmenetelmä 8 PRE2DUP from prescriptions to drug use periods Matemaattinen mallinnusmenetelmä, joka perustuu henkilön ostojen säännöllisyyteen Perustuu liukuvan keskiarvon laskentaan ostojen välillä Valmistenumero-kohtaisilla parametreillä kontrolloidaan ostojen yhdistymistä eli annoksen normaalia vaihtelua (ylä- ja alarajat) Huomioidaan sairaalajaksot eli niiden aikana ei käytetä kotiin ostettuja, Kelan korvaamia lääkkeitä Lasketaan aineistosta pakkauksen tyypillinen kesto =yksittäisen oston kesto
Lääkkeiden ostohistorian esikäsittely id ATC Nro of purchase date of purchase days_between DDD DDD_AVG 99999 N05AX08 1 17.6.2002 0 4,00 0,4068 99999 N05AX08 2 24.6.2002 7 4,00 0,2963 99999 N05AX08 3 18.7.2002 24 4,00 0,2034 99999 N05AX08 4 5.8.2002 18 4,00 0,1879 99999 N05AX08 5 27.8.2002 22 8,00 0,1875 99999 N05AX08 6 9.10.2002 43 12,00 0,1943 99999 N05AX08 7 10.12.2002 62 12,00 0,2019 99999 N05AX08 8 7.2.2003 59 24,00 0,2028 99999 N05AX08 9 5.6.2003 118 24,00 0,2014 99999 N05AX08 10 3.10.2003 120 24,00 0,1809 99999 N05AX08 11 28.1.2004 117 24,00 0,1217 99999 N05AX08 12 23.8.2004 208 24,00 0,1043 99999 N05AX08 13 14.4.2005 234 24,00 0,1001 99999 N05AX08 14 7.12.2005 237 24,00 0,0961 99999 N05AX08 15 21.8.2006 257 24,00 0,1013 99999 N05AX08 16 11.4.2007 233 24,00 0,1030
Lääkemallin lopputulema 0,14 DDDs/day * 5 (defined DDD value for risperidone) = 0,7 mg/day
PPI ja dementian riski Riski (HR) mille tahansa dementialle oli HR 1.44 (95 % LV 1.36-1.52) PPI piti ostaa vähintään yhdellä reseptillä neljännesvuodessa 18 kk jaksoissa. Lyhin jakso sai olla 18 kk, vaikka juuri ennen dementia dg:tä
Lag window = aika diagnosista taaksepäin, jota ei huomioida altisteessa Ei ollut yhteyttä myöskään kumulatiivisen annoksen tai käyttöajan kanssa. Pääseekö PPI aivokudokseen? Vähän tutkittu ja eläinmalleissa viitteitä, että ainakin muutamat PPI:t voivat läpäistä veriaivoesteen.
Entäpä opoidit, ovatko Alzheimerin taudin riskitekijä Ei löytynyt yhteyttä AT riskiin, ei pitkäaikaisessa käytössä, eikä suurilla annoksilla Taipale H ym
Onko AKEn ja memantiinin käytössä eroa alueittain? Entäpä psyykenlääkkeiden Käyttö?
Ensimmäisenä vuonna AT:n lääkkeiden erityiskorvausoikeudesta mitä tahansa dementialääkettä, asetylkolinesteraasin estäjää (AKE) tai memantiinia ostaneiden osuudet %:na Alzheimerin tautia sairastavista ERVA alueittain 95 %:n luottamusväleineen
Psyykelääkkeiden käyttö vuosi erityiskorvauksen Lääkeaineryhmä saamisesta Alzheimerin tauti, N=69080 Käyttäjiä % Verrokit N=275021 Käyttäjiä % 1 psyykelääke käytössä 53 33 OR (95 % LV) Bentsodiatsepiinit ja Z-lääkkeet 29 27 1,13 (1,11-1,15) - Bentsodiatsepiinit 17 13 - Tsopikloni, tsolpideemi 16 16 Masennuslääkkeet 28 11 3,01(2,95-3,07) Trisykliset masennuslääkkeet 0,9 1,5 SSRI 18 6 Muut uudet masennuslääkkeet 12 5 TAIPALE ET AL. 2014 EUR NEUROPSYCHOPHARMACOL
Psyykelääkkeiden käyttö vuosi erityiskorvauksen Lääkeaineryhmä saamisesta Alzheimerin tautia sairastavat, N=69080 Käyttäjiä % Verrokit N=275021 Käyttäjiä % TAIPALE ET AL. 2014 EUR NEUROPSYCHOPHARMACOL OR (95 % LV) Psykoosilääkkeet 20 4 6,20 (6,03-6,37) - ensimmäisen polven 2,5 1,4 - toisen polven 18 3 AT versus verrokki suurimmat erot 65-84 vuotiailla, joissa AT:ta sairastavilla käyttö lähes 8 kertaista (OR 7,89), pienin ero yli 85 vuotiailla, ero on viisinkertainen (OR 4,97)
Kuinka pitkään psyykenlääkkeitä käytetään Alzheimerin tautia sairastavilla? Psykoosilääkkeet - Washout aika 10-3 vuotta ennen AT diagnoosia = jos oli tuona aikana käyttäjä ei otettu mukaan analyyseihin. - Seuranta alkoi 3 vuotta ennen AT diagnoosia. - Psykoosilääkkeen ensimmäinen käyttöjakso kestää keskimäärin 219 (IQR 85-583) päivää
Psykoosilääkkeen ensimmäisen käyttöjakson kesto Alzheimerin tautia sairastavilla? käytön kesto kaikilla % Käytön kesto niillä, joilla mahdollisuus käyttää yli vuoden % Alle 6 kk 45 32 6-12 kk 16 11 12-24 kk 21 30 Yli 2 vuotta 18 27 Käyttö päättyi lääkehoidon lopetus 57 %, pitkäaikaiseen laitoshoitoon siirtyminen 19 %, kuolema 8 %, seuranta-aika päättyi 16 %
Entäpä kipulääkkeiden käyttö?
Mites kipulääkkeiden käyttö Alzheimerin tautia sairastavilla ja heidän verrokeillaan? Aleksi Hamina et al Eur J Pain. 2017
Entäpä eroaako opioidien käyttö? Aleksi Hamina et al Eur J Pain. 2017
Mites pitkäaikainen (vähintään puoli vuotta) opioidien käyttö Alzheimerin tautia sairastavilla ja heidän verrokeillaan (Aleksi Hamina ym. Pain 2016) laastarit
Vanhojen 90 v + vuotiaiden lääkkeiden käyttö
Alzheimerin tautia sairastavat alle ja päälle 90v. Vanhemmat terveempiä? (Taipale ym 2016)
Psyykelääkkeiden käyttö on suurempaa Alzheimerin tautia sairastavilla jopa yli 90 vuotiaana Taipale et al. Age Ageing 2016
Lääkkeiden käyttö 90 + väestöllä Alzheimerin taudin mukaan Taipale ym. Age Ageing 2016 AT ikä 90 v N=3,319 % (N) Verrokki ikä 90 v N=3,319, %(N) Adjusted OR (95% CI) Epilepsia 4.0 4.2 0.99 (0.77-1.28) Kipulääkkeet 44.9 36.4 1.40 (1.26-1.54) Opioidit 8.8 10.9 0.77 (0.65-0.91) NSAIDit 9.5 10.9 0.86 (0.73-1.01) Parasetamoli 37.1 24.6 1.79 (1.61-1.99)
Lääkkeiden käyttö 90 + väestöllä Alzheimerin taudin mukaan Taipale ym. Age Ageing 2016 AT ikä 90 v N=3,319 % (N) Verrokki ikä 90 v N=3,319 %(N) Adjusted OR (95% CI) Diabetes 11.8 10.9 1.33 (1.02-1.73) Insuliini 3.8 3.3 1.25 (0.91-1.71) Oraaliset 9.7 9.1 1.16 (0.92-1.47) Sulfonylureat 5.6 5.6 1.02 (0.79-1.31) Sydän ja verenkierto 84.8 76.6 1.82 (1.58-2.09) Statiinit 15.3 13.2 1.20 (1.04-1.38) Astma/ COPD 7.8 8.4 0.76 (0.61-0.95) Antibiotit 35.2 27.4 1.43 (1.28-1.58) Bisfosfonaatit 10.8 8.2 1.33 (1.13-1.57) PPI:t 23.4 21.5 1.10 (0.98-1.23)
Psyykenlääkeiden käytön aloitus suhteessa Alzheimerin taudin diagnosiin Puranen A ym. 2016 Koponen M ym 2015 Saarelainen L ym. 2016
Lonkkamurtumien ilmaantuvuus 100 henkilövuotta kohden Alzheimerin tautia sairastavilla ja heidän verrokeillaan sukupuolen mukaan Naiset Miehet Tolppanen et al. BMC Geriatrics, 2016
Lonkkamurtumia/100 henkilövuotta kohden bentsojen/z-lääkkeiden käyttäjillä ja ei-käyttäjillä Alzheimerin tautia sairastavilla 100/hv lonkkamurtumia Bentsojen/z-lääkkeiden käyttäjillä 2,51 (95 % LV 2,15-2,86) Ei-käyttäjillä 1,56 (95 % LV 1,49-1,63) Verrokeilla 100 henkilövuotta kohden lonkkamurtumia Bentsojen/z-lääkkeiden käyttäjillä 1,35 (95 % LV 1,08-1,60) Ei käyttäjillä 0,64 (95 % LV 0,61-0,67) J Am Med Dir Assoc. 2017 Jan;18(1):87.e15-87.e21
Bentsojen ja Z-lääkkeiden käytön riski lonkkamurtumiin Alzheimerin tautia sairastavilla bentsojen/zlääkkeiden käyttäjillä lonkkamurtuman riski (HR) verrattuna ei-käyttäjiin 1.43 (95 % LV 1,23-1,66) Verrokeilla bentsojen/zlääkkeiden käyttäjillä lonkkamurtuman riski (HR) verrattuna ei käyttäjiin on 1,58 (95 % LV 1,31-1,91) Lonkkamurtumariski oli samaa suuruusluokkaa bentsoilla ja Z-lääkkeillä Saarelainen ym. 2017
Alzheimerin tautia sairastavien psykoosilääkkeiden käyttäjien lonkkamurtuman riski (HR) käytön alusta Ikävakioitu ilmaantuvuus 100 henkilövuotta kohden (95% CI) Ei-käyttö 1.65 (1.58-1.71) Antipsykootin käyttö 2.70 (2.46-2.95) Koponen M ym. 2017 J Clin Psychiatry
Onko eroa yleisimmin käytettyjen psykoosilääkkeiden välillä lonkkamurtumariskissä? Koponen M ym. 2017 J Clin Psychiatry
Koponen M et al. J Alz Dis 2017 Antipsykoottien käyttö ja kuolleisuus AT:ta sairastavilla
January 2017
Lonkkamurtumia/100 henkilövuotta kohden masennuslääkkeiden käyttäjillä ja ei-käyttäjillä Alzheimerin tautia sairastavilla 100/hv lonkkamurtumia Masennuslääkkeiden käyttäjillä 3,01 (95 % LV 2,75-3,34) Ei-käyttäjillä 1,63 (95 % LV 1,56-1,70) Verrokeilla 100 henkilövuotta kohden lonkkamurtumia Masennuslääkkeiden käyttäjillä 2,28 (95 % LV 1,94-2,61) Ei käyttäjillä 0,69 (95 % LV 0,66-0,71) Torvinen Kiiskinen S ym 2017
Lonkkamurtuman riski masennuslääkkeiden käyttäjillä Hazard Ratio lonkkamurtumalle masennuslääkkeen käytön aikana 4 3,5 3,52 3 2,71 2,5 2 1,7 1.61 Non-use (=reference) 1,5 1 1 1 Unadjusted HR Adjusted HR 0,5 0 Persons with AD Persons without AD Torvinen Kiiskinen S ym 2017
Onko masennuslääkkeiden käytön alussa lonkkamurtuman riski suurempi? Aika käytön alusta, päiviä 1-30 31-180 Alzheimerin tautia sairastavat HR (95 % LV) 3,30 (2,48-4,38) 2,42 (2,03-2,90) Verrokit HR (95 % LV) 3,92 (2,72-5,65) 3,31 (2,59-4,22) 181-365 1,72 (1,37-2,16) 3,03 (2,23-4,11) 365-729 730-1500 1,50 (1,21-1,87) 2,27 (1,79-2,88) 2,58 (1,88-3,55) 3,36 (2,28-4,97) Torvinen -Kiiskinen S ym 2017
Entäpä pään vammat AT- sairastavilla masennuslääkkeiden käyttäjillä? Taipale H ym. 2017 Alzheimer s Reseach & Therapy Alzheimerin tautia sairastavilla riski verrattuna ei-käyttäjiin - pään vammoille HR 1.35 (95 % Cl 1.20-1.52) - traumaattisille aivovammoille 1.26 (95 % Cl 1.06-1.50) Masennuslääkkeitä käytetään muistisairaiden käytösoireiden hoitoon olettaen, että ne ovat turvallisempia kuin psykoosilääkkeet tai bentsot/zlääkkeet. Tutkimusnäyttö ei tue tällaista käytäntöä!
Miten antidepressantit voivat aiheuttaa kaatumisia ja murtumia? Hyponatremia (SSRIs) Sedatiivinen vaikutus (mirtatsapiini, trisykliset) Vuodot serotonergisyys ja yhdessä muiden vuotoriskiä lisäävien lääkkeiden kanssa Aivohalvaus riski koholla Rytmihäiriöt sitalopraami (essitalopraami) EMAn varoitukset trisykliset 22.1.2018 41
Kaikki psyykenlääkkeet lisäävät 42 lonkkamurtumien riskiä. Ei ole kaatumisvammojen suhteen turvallista psyykenlääkettä
Kiitoksia lisää tutkimustuloksia www.uef.fi/gerho